Úvod
Chronická hepatitis C virus (HCV) je vážný zdravotní problém, který postihuje více než 170 milionů lidí worldwide1–3 a může způsobit jaterní cirhózu a hepatocelulární karcinom. Prevalence HCV u hemodialyzovaných pacientů je ještě větší. Údaje z Dialýzy Výsledky a Praxe Vzory Study (DOPPS) vykazují velmi široké spektrum prevalence mezi jednotlivými zeměmi studoval, což v některých zemích, například ve Španělsku dosahuje tak vysoko, jak je 8.9%.4 navíc přežití infikovaných pacientů klesá s ohledem na pacienty bez infekce.5-7
na začátku tohoto století se kombinace pegylovaného interferonu a ribavirinu stala standardem pro léčbu infekce HCV.8-10 Nicméně, nežádoucí účinky léčba interferonem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), umocněným tím, že na léčbu ribavirinem společně s jejich špatnou reakci,10 prokázaly významné omezení pro jejich široké použití. Nedávný vývoj antivirotika, která působí přímo na virové replikace (přímo působící antivirotika ), se zcela změnila prognóza infekce je dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR), přes 90% u běžné populace.11-15 zkušenosti s DAAs u hemodialyzovaných pacientů pozitivních na HCV jsou nedostatečné a souvisejí s malými sériemi pacientů. Výsledky jsou však velmi slibné a u velké většiny pacientů dosahují SVR.16-20
cílem naší studie je analyzovat aktuální prevalence HCV infekce v hemodialýzu, jednotek, dvou nemocnic a jejich přidružené stránky a zhodnotit odpověď na léčbu s různými DAA režimů.
Materiály a metody
multicentrické, retrospektivní, observační studii, ve které analyzovali jsme všechny převládající hemodialyzovaných pacientů patřící do dvou nemocnice oblastí v Madridu (Španělsko). Pacienti s protilátkami proti HCV byli identifikováni a pacienti léčení DAAs byli odděleni od těch, kteří nedostali žádnou specifickou léčbu. Detekce protilátek HCV byla provedena pomocí chemiluminiscenční mikročásticové imunoanalýzy na Autoanalyzátoru Architect i4000 sr (Abbott, Chicago, IL, USA).
Všechny ošetřené pacienty, které dříve prodělaly impuls elastography (FibroScan), s výsledky vyjádřený v kilopascalech (KPa), kdy je HCV-RNA (polymerázová řetězová reakce (PCR) a genotypu HCV byla stanovena. Na virové nálože HCV-RNA (PCR), byla stanovena pomocí kvantitativní test (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) a vyjádřena v IU/mL (kvantifikace rozsahu mezi 15 a 7×107IU/mL). Genotyp HCV byl stanoven pomocí testu HCV GT CTLS na systému Cobas 4800 (Roche).
ve všech případech bylo zpočátku zaznamenáno následující: osobní údaje, historie komorbidit, čas na náhrady funkce ledvin dialýzou nebo transplantací a laboratorní vyšetření (hemoglobin, hematokrit, trombocyty, INR, zvýšení aspartát aminotransferázy , alanin aminotransferázy , gama-glutamyl transferázy a bilirubinu). U pacientů léčených DAAs byly zaznamenány laboratorní výsledky po léčbě, zvládání anémie během sledování a nežádoucí účinky související s léčbou. Dávky epoetinu a darbepoetinu byly zaznamenány v IU / týden. Přepočítací koeficient 1:200 bylo použito k porovnání dávky epoetinu (IU) s dávkou darbepoetinu (mcg), jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku, takže dávka darbepoetinu vyjádřená v mcg byla vynásobena 200.
léčebné režimy byly založeny na doporučeních Americké Asociace pro Studium Jaterních Nemocí (AASLD), kdy pacient byl odkazoval se na Hepatologie klinika. Sběr dat byl zahájen v únoru 2015. Léčebný režim pro pacienty s genotypem 4 zahrnuta kombinace paritaprevir (150mg)/ritonavir (100 mg) a ombitasvir (25 mg) v jedné denní dávce (COMBO 2D), spolu s ribavirinem (200 mg/den); u pacientů s genotypem 1b, COMBO 2D v kombinaci s dasabuvir (250 mg) dvakrát denně (COMBO 3D); u pacientů s genotypem 1a byli léčeni COMBO 3D režim v kombinaci s ribavirinem; jeden pacient byl ošetřen s sofosbuvir (400 mg) a ledipasvir (90 mg) režim (Harvoni®); další s kombinací sofosbuvir (400 mg) a simeprevir (150mg); a další s kombinací simepreviru a daklatasviru (60 mg). Celkem 15 případů dostalo ribavirin v dávce 200 mg / den. Léčba byla udržována po dobu 12 nebo 24 týdnů pro všechny režimy podle doporučení oddělení hepatologie na základě pokynů AASLD. Pacient byl považován za SVR, když HCV-RNA (PCR) byla negativní 24 týdnů po ukončení léčby.
důvody pro rozhodnutí o neléčení byly: krátká délka života, věk nad 80 let, nedetekovatelná HCV-RNA (PCR), genotyp 3 a klinická stabilita bez změn laboratorních testů nebo abnormalit na Fibroscanu.
Statistická analýza
kvantitativní proměnné jsou vyjádřeny jako střední a směrodatná odchylka a porovnány pomocí T-testu studenta. Kvalitativní proměnné jsou vyjádřeny v procentech a porovnány pomocí testu chí-kvadrát. Rozdíly byly považovány za významné, když p
0,05. SPSS verze 17 (Chicago, IL, USA) byla použita pro všechny výpočty.Výsledky
HCV protilátky byly analyzovány u 465 hemodialyzovaných pacientů ze dvou nemocničních oblastí a 54 (11,6%) bylo zjištěno jako pozitivní. Z nich bylo 29 (53,7%) léčeno různými režimy DAA. Tabulka 1 ukazuje charakteristiky léčených a neléčených pacientů. Pouze rozdíl ve věku byl významný mezi skupinami. V neošetřené skupině pacientů, důvody pro non-léčba zahrnuta vysoká komorbidita s krátký střední délky života v 5 případech, věk nad 80 let, ve 4 případech, klinické stability s žádné změny v laboratorních testech nebo abnormality na FibroScan v 5 případech, s genotypem 3 ve 2 případech, a vzhledem k nedetekovatelné virové zátěže u 9 pacientů (6 spontánně a 3 vzhledem k předchozí léčbě interferonem a ribavirinem).
virová zátěž pacientů před léčbou DAA byla 1 283 288±2 165 432 IU / ml. Po léčbě, bez ohledu na předepsaný režim, měli všichni pacienti negativní virovou zátěž a SVR po 24 týdnech. Tabulka 2 ukazuje změny laboratorních hodnot před a po léčbě, kde lze pozorovat významné snížení hladin GGT samotných.
Tabulka 3 ukazuje nežádoucí účinky související s léčbou. Astenie a svalové křeče/bolest byly nejčastější. Mezi jednotlivými režimy nebyly žádné rozdíly. Sérové hladiny hemoglobinu výrazně nezměnil (Tabulka 2), ale je třeba vzít v úvahu, že dávky byly erytropoézu stimulující přípravky (ESA) byly zvýšené, i když změny nedosáhly statistické významnosti (4894±4689 vs. 7789±6721IU/týden). Transfúze červených krvinek nebo přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků nebylo v žádném případě nutné.
nežádoucí účinky související s léčbou.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g/dL, navzdory tomu, že se zvýšila průměrná dávka Esa (5300±6864IU/týden), zatímco v těch, kteří dosud nebyli léčeni ribavirinem, ESA dávka byla zvýšena o menší částku (1750±3412IU/týden), s mírným zvýšením hladiny hemoglobinu (0.16±1,3 g/dL).
diskuse
naše studie ukazuje, že léčba hemodialyzovaných pacientů pozitivních na HCV s různými režimy DAA je bezpečná a účinná: SVR byla získána ve všech případech s malými nežádoucími účinky. Velmi málo studií byly publikovány do dnešního dne léčbu hemodialyzovaných pacientů, a drtivá většina odpovídají série se malý pacient čísla; naše výsledky jsou v souladu s uvedenou sérii.17-21 nedávné studie ukazují, že odpověď hemodialyzovaných pacientů na DAAs je lepší než odpověď získaná u pacientů bez renálního onemocnění.22 naše výsledky potvrzují potřebu léčit všechny hemodialyzované pacienty touto infekcí za předpokladu, že neexistují žádné kontraindikace. Toto doporučení je zvláště důležité u pacientů na transplantaci ledviny, čekací listina, od HCV infekce je doprovázena zvýšeným rizikem odmítnutí, proteinurie, infekce a rozvoj cukrovky, HCV-spojené glomerulopatie a po transplantaci jater komplikace.23,24
V našem seriálu, prevalence HCV infekce byl 11,6%, poněkud vyšší, než uvádí se v DOPPS V. studovat do Španělska v roce 2015, což bylo o 8,9%4; to může být, že nozokomiální přenos je klesající v důsledku izolace opatření a snížení počtu transfuzí.25
AASLD a Infekčních Chorob Society of America (IDSA),26 v jejich pokyny ze dne 24/02/2016, doporučujeme denní léčba s elbasvir (50 mg) a grazoprevir (100mg) po dobu 12 týdnů u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin nebo na dialýze s genotypy 1a, 1b nebo 4, na základě zjištění z nedávno zveřejněné C-SURFER studie.16 žádný z těchto léků však ve Španělsku ještě není schválen. Z léků jsou k dispozici ve Španělsku, pro naši populaci hemodialyzovaných pacientů, u pacientů s genotypem 1b, zacházení s paritaprevir (150mg)/ritonavir (100 mg) a ombitasvir (25 mg) směs se doporučuje v jedné denní dávce, společně s dasabuvir (250 mg) dvakrát denně po dobu 12 týdnů; v případech, infekce genotypem 1a, což je více odolný proti Stánkem než genotyp 1b, upravit dávky ribavirinu by měl být přidán (200 mg/3 krát za týden nebo dokonce denně). Léčba by měla být přerušena, pokud hladiny hemoglobinu navzdory použití esa klesnou o více než 2 g/dL.19 u pacientů infikovaných genotypy 2, 3, 5 nebo 6 se doporučuje pegylovaný interferon a upravené dávky ribavirinu (200 mg/den).26
neexistuje shoda ohledně nejlepšího režimu DAA pro léčbu infekce HCV u hemodialyzovaných pacientů. Bylo popsáno mnoho kombinací, které se zdají souviset s antivirotiky schválenými v různých zúčastněných zemích. Důkazy naznačují, že simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir a daclatasvir jsou v bezpečí pacientů na dialýze.22 V našem případě nejčastěji používaným režimem byla kombinace paritaprevir/ritonavir, ombitasvir a dasabuvir, i když ostatní režimy s různými kombinacemi Stánkem, včetně sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir a daclatasvir, byly použity v menší míře. V každém případě byl SVR normou ve všech případech, bez ohledu na přijatou kombinaci DAA.
Sofosbuvir je první pan-genotypové DAA, ale nedoporučuje se v pokročilou CKD (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace méně než 30 ml/min), vzhledem k riziku zhoršení funkce ledvin.17,20,27 tento nežádoucí účinek je irelevantní u hemodialyzovaných pacientů, protože pacienti jsou ve většině případů anuričtí. Nicméně zkušenosti s tímto lékem jsou v těchto případech nedostatečné a jeho bezpečnost čeká na potvrzení. Dva z našich pacientů bylo léčeno s sofosbuvir v kombinaci s ledipasvir nebo simeprevir, prezentace výsledků odpovídá více běžně používané režimy, stejně jako dobrá tolerance. Tato zjištění potvrzují výsledky hlášené jinými autory v krátkých sériích pacientů, 18, 28, 29, ale jsou zapotřebí větší studie, aby bylo možné vyvodit závěry. Další DAA kombinací, které čekají na začlenění do léčebného arzenálu, jako grazoprevir/elbasvir a daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, by mohlo otevřít nové možnosti pro tyto typy pacientů.16
mezi různými genotypy HCV jsou podtypy 1a a 1b nejčastější v obecné populaci a v naší dialyzační populaci, následované genotypy 3, 2 a 4. Odpověď na léčbu s různými použitými režimy DAA byla SVR téměř ve 100% případů, a to jak u pacientů s cirhózou, tak bez cirhózy. Naproti tomu u genotypů 2, 3, 5 a 6 zůstává doporučením tradiční léčba interferonem a ribavirinem v upravených dávkách.26 Nicméně, vzhledem k nízké toleranci k interferonu u dialyzovaných pacientů, což je ještě horší, když v kombinaci s ribavirinem,10,30,31 o několik případů v našem seriálu s těmito genotypy stále zůstávají neléčené, čeká na schválení nové Stánkem.
Ribavirin byl používán u některých našich pacientů s úpravou dávky. Obecně byl dobře snášen, i když pokles hladin hemoglobinu byl výraznější než u pacientů, kteří nebyli léčeni tímto lékem, jak je popsáno v jiných sériích.32 V zásadě, zdá se rozumné, aby tento zástupce musí být v kombinaci s ostatními Stánkem v závažnějších případech, lidé s HIV coinfection, genotyp 1a a v případech cirhózy.26 navíc vzhledem k častému sklonu k anémii se zdá být rozumné zvýšit dávku ESA jako preventivní opatření před poklesem hladin hemoglobinu jako způsob,jak se vyhnout možným transfuzím a nutnosti přerušit léčbu.
všichni léčení pacienti vykazovali SVR na konci 24 týdnů. Zatímco jeden by mohl myslet, že tohle bude zachována po dlouhou dobu, bylo by vhodné určit virové zatížení každé 3-4 měsíce začít s, a poté každý rok až více zkušeností s dlouho-termín výsledků je k dispozici.
Vzhledem k riziku nozokomiální přenos HCV v hemodialýzu, jednotek,34 mnoho HCV-pozitivních pacientů jsou dialyzovat v samostatných jednotek nebo s posuny nebo monitor izolace. Výsledky získané s DAAs naznačují, že tato opatření je třeba znovu zvážit. To se zdá rozumné navrhnout, na základě našich zkušeností, že pacienti s anti-HCV protilátky a SVR, by měli být i nadále dialyzovat v obecné jednotky podél pacientů, kteří jsou anti-HCV protilátek-negativní, vzhledem k tomu, že rizika odchodu je s jinými neléčených pacientů a pacientů s jinými genotypy mohou být větší a komplikuje jejich prognózu. Vzhledem k tomu, že je léčeno stále více pacientů pozitivních na HCV, mohou mít izolační místnosti pro pacienty s HCV tendenci zmizet. V každém případě by měl být konečným cílem vývoj účinné vakcíny proti HCV.35-37
jedním z hlavních omezení léčby DAA jsou náklady. Údaje ze španělského Ministerstva Financí a Veřejné Správy ukazují, že čistý roční příštích období výdaje související s těmito typy nemocniční ošetření pro rok 2015 zvýšil o 25,8% ve Španělsku.38 Nicméně nákladů a přínosů v dlouhodobém horizontu musí být hodnocena s přihlédnutím přijímací řízení, ascitické decompensations, doplňkové léčby a potenciální vliv na rozvoj cirhózy a úmrtnosti. Navíc, pravděpodobně během této doby jsme zažili vrchol etapy s hromadným léčbu pacientů, které se očekává, že bude následovat koryto, vzhledem k poklesu počtu pacientů. Náklady by tak logicky měly klesat.
Naše studie představuje určitá omezení, jako je malý počet zařazených pacientů, krátký follow-up a nedostatek jednotnosti v léčebných režimů, ale to má silné, že první série hemodialyzovaných pacientů léčených Stánkem ve Španělsku, a což nám umožňuje konstatovat, že výsledky získané v rámci follow-up čas je vynikající.
stručně řečeno, můžeme konstatovat, že využívání nových Stánkem v léčbě HCV v séru u hemodialyzovaných pacientů poskytuje velkou účinnost, minimální vedlejší účinky, a představuje významný pokrok v léčbě těchto pacientů.
střet zájmů
autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů ohledně obsahu tohoto rukopisu.