Annals of the American Thoracic Society

Intrapulmonární arteriovenózní anastomózy bylo známo, že existují v lidské plíce pro více než 60 let (1-3). Jsou funkční ve fetálních plicích (4). Role intrapulmonálních arteriovenózních kanálů po narození ve fyziologii a patofyziologii však zůstává kontroverzní (5, 6). V tomto čísle AnnalsATS, Galambos a spolupracovníci (pp. 474-481) přítomny histologické důkazy o bohaté intrapulmonární arteriovenózní anastomózy v plicích kojenců, kteří zemřeli z žáruvzdorné hypoxémií respirační selhání po narození ve 26. až 32. týdnu těhotenství (7). Toto důležité pozorování naznačuje, že plicní arteriovenózní programy přetrvávají i po předčasného porodu, což přispívá především k arteriální hypoxémie spojená s bronchopulmonální dysplazie (BPD). Přetrvávají tyto stejné cévní kanály po celý dospělý život a stávají se funkčně důležitými i za jiných okolností?

průtok Krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy byla prokázána u přibližně 30% zdravého dospělého člověka v klidu, jako detekovány pomocí transtorakální fyziologickým roztokem kontrastní echokardiografie (TTSCE) (8, 9). Studie využívající TTSCE zjištěn průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy během cvičení téměř ve všech zdravých lidí test na data (Obrázek 1A). Toto pozorování je podpořeno další práce pomocí intravenózní injekce technecium 99m (99mTc)-označené macroaggregates albuminu v lidech, kteří vykonávají (10) a pomocí intravenózní injekce stabilní izotopy značené mikročástice ve výkonu psů (11). TTSCE trvale detekuje zvýšení průtoku krve když intrapulmonární arteriovenózní anastomózy, když zdravého člověka v klidu dýchat plynové směsi obsahující nízké koncentrace kyslíku (12-14) (Obrázek 1B). Toto zjištění je podpořeno studiemi používajícími intravenózní injekci fluorescenčních a skleněných mikrosfér u probuzených potkanů (15) a anestetizovaných ventilovaných psů (16). Novější práce pomocí intravenózně podávané katecholaminy navrhl, že farmakologicky indukované zvýšení srdečního výdeje a/nebo plicní arteriální tlak také způsobuje průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy jako detekovány TTSCE (17, 18) (Obrázek 1C). Tato pozorování jsou podporována prací s použitím 99mTc-labled mikrosfér u psů (19). Tak, tam je značná důkazy podporující existenci průtoku krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy u zdravých lidí, což naznačuje, že tyto lodě účasti v normální fyziologické reakce na cvičení a inhalace z nedostatku kyslíku v plynné směsi.

Obrázek 1. Čtyři komory, apikální výhledem na srdce, levého srdce fyziologický kontrast přítomen (A) při cvičení na 300 Wattů v předmětu (#221) dýchání vzduchu v místnosti, (B) v předmětu (#007) v klidu při dýchání FiO2 = 0.10 za 30 minut, (C) v předmětu (#007) na odpočinek během intravenózní epinefrin (320 ng/kg/min) dýchání vzduchu v místnosti a s levého srdce kontrastní chybí, (D) během cvičení na 250 Wattů do předmětu (#221) dýchání 100% O2, a (E) předmět (#007) na odpočinek během intravenózní epinefrin (320 ng/kg/min) dýchání 100% O2.

Méně dobře definované, je, do jaké míry průtoku krve přes tyto cévní kanály přispívá k funkčně následné zprava doleva posun kyslíku u lidí (20). Seminární práce Stickland a kolegové (21) prokázala korelaci mezi krevní průtok intrapulmonární arteriovenózní anastomózy během cvičení a dobře známé rozšíření alveolar-arteriální kyslíku rozdíl, který se vyskytuje obvykle s cvičením (22). Tato skupina následně prokázala zvýšení shunt frakce (Q/Q, T) během infúze katecholaminů v klidu (18), což naznačuje dále, že průtok krve prostřednictvím těchto cest se ve skutečnosti mají negativní dopad na plicní výměna plynů účinnost. Nicméně, je třeba poznamenat, že za těchto podmínek farmakologicky zvýšený srdeční výdej, že zvýšení ventilace-perfuze heterogenita může mít také došlo a přispěl k arteriální hypoxémie.

Diskuse v této oblasti vyplývá ze skutečnosti, že závěry z práce zdůrazněno výše, jsou v rozporu s dlouhodobým závěry na základě práce Wagner a kolegové pomocí více inertní plyn eliminace technika (MIGET). Ti autoři důsledně zpráva, že příspěvek intrapulmonární arteriovenózní zkrat k výměně plynů účinnosti a rozšíření alveolar-arteriální gradient kyslíku (A-aDo2) při cvičení u zdravých lidských subjektech je minimální (23), bod se doložit pomocí 100% O2 technika pro detekci zkratu (24). Při interpretaci závěrů z těchto technik závislých na výměně plynu by však měla být zvážena další experimentální pozorování. Prokázali jsme, že průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy při cvičení u zdravých lidí je předejít nebo je výrazně snížena při vdechnutí vzduchu je nahrazena 100% O2 (12, 25) (Obr. 1D a 1E). Toto zjištění není výsledkem změny vnějšího parciálního tlakového prostředí bublin (12) a naše pozorování jsou podporována prací s intravenózní injekcí mikrosfér u anestetizovaných psů větraných 100% O2 (16).

Spolu, tyto údaje naznačují, že průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy nemusí být detekován, když předměty jsou dýchání 100% O2, protože dýchání 100% O2 ve skutečnosti může bránit toku krve prostřednictvím těchto cest u dospělých, podobné hyperoxie-indukované uzavření ductus arteriosus u novorozence. Navíc, vzhledem k tomu zhruba 40% prevalence foramen ovale (PFO) v obecné populaci (8, 9, 26), a naše nedávná zjištění, že zdravé lidské subjekty s PFO mají širší A-aDo2 než u subjektů bez PFO (27), je zajímavé, že studie pomocí MIGET nehlásí přítomnost malé, ale významné nitrosrdečním zkratem v alespoň některé z jejich předmětů.

Jeden důvod pro diskusi může být, že interpretace studie pomocí výměny plynů závislé metody, například MIGET a 100% O2 technik může být komplikována noncapillary nebo precapillary výměna plynů (28, 29), a proto nemusí odhalit malé, ale významné anatomické bočníky, jak může dojít přes foramen ovale. Podobně, i když pomocí průtok krve techniky založené jako intravenózní injekce mikrokuličky, macroaggregated albumin, nebo fyziologický roztok kontrast bublin umožňuje detekci pravo-levá průtok krve prostřednictvím velkého průměru intrapulmonární arteriovenózní anastomózy a intrakardiální cesty, tyto techniky neposkytují informace o plicní výměny plynů. Další komplikující to je fakt, inhalace 100% kyslíku nelze použít na samostatný příspěvek průtoku krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy z příspěvku difúzní omezení a ventilace-perfuze neodpovídající k arteriální hypoxémie, protože dýchání 100% O2 brání průtoku experimentální stopovací látky přes intrapulmonární arteriovenózní anastomózy. Tedy, pečlivě navrženy experimenty, které mohou eliminovat účinky na plicní výměna plynů difúze omezení a ventilace-perfuze nesoulad, aniž by současně mění průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy jsou potřebné k pomoci vyřešit tento spor.

O původu a umístění intrapulmonární arteriovenózní programy detekovány bloodborne tracer techniky v postnatální lidské plíce zůstávají neznámé. Pomocí tří-dimenzionální anatomické rekonstrukce techniky rozšířené o imunohistochemie, Galambos a spolupracovníky přímo vizualizovat rozšířené, krev-naplněné nádoby přemostění mezi plicní tepny a žilní kanály v plicích kojenců, kteří zemřeli na BPD po předčasného porodu. Tyto abnormální cévní kanály byly četné a byly široce distribuovány v bronchovaskulárních svazcích. Galambos a kolegy předložil hypotézu, že pravo-levé posunovací krve přes intrapulmonární arteriovenózní anastomózy přispívá především pro těžké, refrakterní hypoxémie zkušený těchto novorozenců. Práce Lovering a spolupracovníky oznámil, že průtok krve intrapulmonární arteriovenózní anastomózy dochází během cvičení u dospělých, kteří přežili BPD (30, 31) v podobné míře jako u dospělých narodil full-termín, což naznačuje, že zrání těchto plavidel může být nevhodně regulované u kojenců, kteří podlehnou BPD, protože je známo, že abnormální plicní cévní vývoj je spojen s BPD.

bylo zjištěno, že krevní cévy v vyvíjejících se plicích nejsou jen přihlížející, kteří se pasivně tvoří vedle vyvíjejících se dýchacích cest. Naopak plicní vaskulární vývoj aktivně přispívá k regulaci normálního alveolárního růstu. To je ilustrováno farmakologickou a genetickou manipulací genů kódujících různé angiogenní růstové faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo oxid dusnatý (NO). Například inhibice VEGF během alveolární fáze hlodavce vývoj plic vede k velké a zjednodušené sklípků spolu s snížil počet plicních kapilár připomínající histologické změny vidět u kojenců umírá na BPD (přezkoumána v Odkazu 32). Naopak aktivace VEGF může obnovit normální alveolární a plicní vaskulární růst u novorozených potkanů vystavených chronicky hyperoxii (33, 34). Cévní vývoj plic je tedy hluboce narušen u dětí narozených extrémně předčasně. Tyto děti se rodí v pozdním kanalikulárním stádiu, právě když se dýchací cesty a krevní cévy stanou vedle sebe. Alveolární struktury se dosud nevytvořily. Antenatální (zánět, omezení růstu) a postnatální (ventilace, okysličení, infekce a suboptimální výživa) změny dále narušují normální vývoj plic. V důsledku toho, „nové“ BPD (oproti původně popsána chronická plicní onemocnění tím, že Northway a spolupracovníky ) se vyznačuje tím, poruchou alveolární růstu a prořídnutí nebo abnormální distribuce plicních kapilár (36). Je tedy možné, že regrese intrapulmonární arteriovenózní anastomózy, nazývané „intrapulmonární arteriovenózní anastomotická plavidla“ nebo „IAAV“ Galambos a kolegové, nedochází u dětí narozených velmi předčasné. Intrapulmonární arteriovenózní anastomotická plavidla mohou být dále zachována v důsledku přetrvávající respirační tísně a vysokou plicní vaskulární rezistence, sloužící jako pop-off ventily pro snížení plicní hypertenze, jak bylo naznačeno, dochází ze stejných důvodů u zdravých lidí během cvičení (20, 21).

Galambos a spolupracovníci naznačují, že anastomózy jsou žilního původu. Reaktivita plicních žil ve vyvíjejících se plicích byla dobře popsána (37, 38). Přetrvávání těchto zkratů tedy může vysvětlit přítomnost hypoxemických epizod u extrémně předčasně narozených dětí. Epizody hypoxémie připisované apnoe nedonošených dětí, dokonce i u pacientů bez BPD, mohou být ve skutečnosti výsledkem přetrvávajícího IAAV.

Zajímavé je, hyperoxického krysy a chronicky větrané ovce—a to jak experimentální modely používané k napodobení BPD—zkušenosti zaobleny hypoxické plicní vazokonstrikce. To bylo způsobeno snížením exprese / aktivity draslíkových k (v) kanálů citlivých na kyslík, o nichž je známo, že regulují plicní vaskulární tón (39). Je možné, že perzistence IAAV může také přispět k abnormální regulaci plicního vaskulárního tónu. Několik malých a velkých zvířecích modelů BPD nabízejí příležitost prozkoumat anatomii a patofyziologii in vivo těchto IAAV v novorozeneckém období identifikovat terapeutické cíle.

Důkazy z klinických a také experimentální studie u ovce podporuje představu, že plicní oběh je schopen přestavby na více regresivní stát, který se podobá fetální fáze, kde většina plicní průtok je odsunut minulosti, rozvoj kapilár v průběhu prenatální plic růstu. McMullan a kolegové (4) prokázala pomocí echokardiografie, že arteriovenózní posun byl přítomen v plodu a novorozence jehňata, ale ne ve starších (4+ wk) jehňata a ovce, k závěru, že posun byl pravděpodobně normální stav plic raného vývoje, který vymizí s zrání.

Chirurgické výstavbu cavopulmonary anastomózy je standardní prostředek pro zvětšení plicní průtok krve (zvýšení plicní na systémový krevní průtok poměr ) jako mezistupeň k chirurgické zmírnění dětí s vrozenou srdeční onemocnění, jako je trikuspidální atrézie. Jak původně představili Glenn A Patiño, byl zkonstruován jednostranný superior vena cava k pravému zkratu plicní tepny (40). U dětí, které dostávaly tento“ klasický “ Glenn shunt, se však vyvinul intrapulmonální arteriovenózní posun. Na arteriovenózní posunovací obecně lze eliminovat použitím obousměrné Glenn zkrat (nyní se používá výhradně), v nichž oba horní a dolní duté cavas jsou anastomosed do plicní tepny. Jaterní) průtok krve zabraňuje tvorbě arteriovenózních malformací, což podporuje koncept, že záhadný“ jaterní “ faktor nějak reguluje plicní arteriovenózní posun.

plicní arteriovenózní posun může být experimentálně indukován u ovcí přerušením přímého toku krve z jater do plic. Experimentální důkazy podporující roli domnělého jaterní faktorem bylo hlásil, McMullan a spolupracovníci (41), kteří prokázali, že klasické Glenn anastomózy (tj. SVC na RPA připojení) vyvolané arteriovenózní posun v plicích, zatímco kontralaterální plíce dostávají výhradně IVC (a koronární venózní) krve tok byl bez posunování. Hlásili také anatomické důkazy pro arteriovenózní posunovací cévy v postižených plicích.

Dohromady práce těchto detektivů je v souladu s konceptem, že precapillary plicní vaskulatury bude předělat do stavu arteriovenózní posun v podmínkách, kdy běžné přímý průtok krve z jater do plic je přerušen. Poznámky, klinické důkazy naznačují, že onemocnění jater vyvolává intrapulmonární arteriovenózní posunovací, součást hepatopulmonální syndrom. Důležité je, že ne všechny „získané“ arteriovenózní posunovací cévy mají jaterní vliv: dědičná hemoragická telangiektázie a cerebrální arteriovenózní malformace nemají jasně rozpoznanou jaterní vazbu.

Vzhledem k výsledkům studie Galambos a kolegy v tomto vydání AnnalsATS a ty, kteří diskutovali v tomto článku, je lákavé spekulovat, že indukované anatomické plicní arteriovenózní zkraty mohou mít sjednocující odkaz na jaterní funkce, která si zaslouží další zkoumání. Kyslík je ve skutečnosti docela toxická chemická látka, proti které tělo vyvinulo propracované obranné systémy(tj. Játra jsou hlavním místem produkce a doplňování antioxidantů (např. V BPD je expozice suprafyziologickým hladinám kyslíku prodloužena a vyvíjí se posun. V klasické Glenn anastomózy, přímé dodávky redukovaného glutathionu do plic je přerušen, vyvolávající posun, zatímco obousměrné Glenn v současné době praktikuje pravděpodobné, poskytuje adekvátní, ne-li normální hladinu GSH a antioxidanty plic a možná proto, arteriovenózní posunovací není hlášena. Co bychom mohli zjistit, kdybychom porovnali celkový antioxidační potenciál krve od pacientů s těžkou BPD, kteří zemřeli, oproti kontrolním subjektům?

V souhrnu jsme zde tvrdili, že intrapulmonální arteriovenózní anastomózy existují ve zralých i fetálních plicích a mohou přispívat k neúčinnosti výměny plynů za fyziologických i patofyziologických podmínek. Zaměřili jsme se příspěvek tyto cévní kanály k arteriální hypoxémie, ale je třeba také poznamenat, že velký-průměr intrapulmonární arteriovenózní anastomózy vysvětlit některé kryptogenní stokes (42). Nicméně regulace a přesné úlohy těchto plavidel musí být i nadále pevně stanoveny, což poskytuje prostor zralý pro vyšetřování.