Behaviorální aktivační systém citlivost je spojena s mozkovou μ-opioidní receptor dostupnost

Abstrakt

výztuž-citlivost teorie navrhuje, že behaviorální aktivace a inhibice systémy (BAS a BIS, respektive), průvodce přístup a vyhýbání se chování v potenciálně odměňování a trestání situacích. Jejich základní aktivita pravděpodobně vysvětluje individuální rozdíly v behaviorálních dispozicích, když člověk narazí na signály odměny a újmy. Dosud, neurochemické báze BAS A BIS zůstaly špatně pochopeny. Zde jsme použili in vivo pozitronová emisní tomografie s µ-opioidních receptorů (MOR) specifický ligand carfentanil otestovat, zda individuální rozdíly v MOR dostupnost by být spojena s BAS nebo BIS. Skenovali jsme 49 zdravých subjektů a měřili jejich citlivost BAS a BIS pomocí stupnic BIS/BAS. BAS, ale ne BIS citlivost byla pozitivně spojena s MOR dostupnost ve frontální kůře, amygdale, ventrálním striatu, mozkovém kmeni, cingulate cortex a insula. Nejsilnější asociace byly pozorovány pro subškálu Bas „Fun Seeking“. Naše výsledky naznačují, že endogenní opioidní systém je základem BAS a že rozdíly v dostupnosti MOR by mohly vysvětlit interindividuální rozdíly v chování při hledání odměny.

Úvod

výztuž-citlivost theory (RST) navrhuje, že dva neurophysiologically oddělitelné systémy řídí lidské chování v potenciálně prospěšné a škodlivé setkání ( Šedá, 1970 ; Gray, 1987 ). Behaviorální aktivaci/přístup system (BAS) je appetitive–motivační systém, který je aktivován odměnou spotřeby a podmíněné signály odměny nebo bez trestu, což vyvolalo přístup chování. Behaviorální inhibiční systém (BIS), na druhé straně, je averzivní motivační systém aktivován signály trest, ztráta odměnu, novinka, nebo nejistoty, a to inhibuje chování, které by mohlo vést k negativním výsledkům. ( Pickering a Šedé, 1999 ) Relativní činnosti těchto systémů pravděpodobně vysvětlit, zda jednotlivci přístup potenciálně obohacující cíle, nebo zda inhibují nebo stáhnout své chování, protože tím spojených rizik ( Šedá, 1970 ). Předchozí studie ukázaly, že citlivost (tj. základní aktivita) těchto systémů obecně ovlivňuje jedince v chování tendence: Lidé s vysokým BAS citlivost dychtivě usilovat o odměnu, jsou společensky odchozí a otevřený novým zkušenostem, zatímco nízký BAS citlivost je spojena s introverzí a deprese ( Carver a White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). Na druhou stranu, vysoké BIS citlivost je spojena s úzkost a vyhýbání se chování, a jedinci s vysokou BIS citlivost často vyhnout úzkost-provokovat situace ( Carver a White, 1994 ).

RST postuluje oddělitelné, ale interagující neuroanatomické systémy, které jsou základem BAS A BIS (Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999). Mozek je dopaminergní odměnu obvodů, včetně ventrální tegmentální oblasti, ventrální striatum a jejich projekce do prefrontální kůry, bylo navrženo, aby doslova BAS ( Gray, 1987 ; Pickering a Gray, 1999 ; Depue a Collins, 1999 ). Hromadné fMRI studie podporují toto tvrzení tím, že ukazuje, že BAS citlivost—měřeno s self-reports—je pozitivně spojena s odměnou-cue-vyvolané hemodynamické odpovědi v odměnu obvody ( Bobr et al. , 2006; Hahn a kol. , 2009; Simon a kol. , 2010; Costumero a kol. , 2013 ). Nejdůležitější anatomické substrát BIS je septo-hipokampální systém, skládající se z hipokampu správné, gyrus dentatus, entorinální kůra, subicular oblasti a posterior cingulate cortex ( Šedá a McNaughton, 2000 ). Také amygdala a prefrontální a cingulární kortiky byly zapojeny do funkce BIS (Gray, 1987 ; Gray a McNaughton, 2000).

navzdory těmto pokrokům v porozumění funkčním mozkovým mechanismům spojeným s BAS A BIS jsou neurochemické mechanismy, které jim slouží, stále nejasné. Zatímco dopaminergní neurotransmise je často spojena s BAS ( Gray, 1987 ; Pickering a Gray, 1999 ), nálezy z obou zvířat, výzkum a lidské molekulární neurozobrazování studie naznačují, že endogenní opioidní systém, a zejména na μ-opioidní receptory (MORs), může být dalším důležitým neurochemické dráhy podporující BAS funkce. U zvířat opioidergický systém moduluje chování přístupu a funkce odměňování (Van Ree et al . , 2000; Papaleo et al. , 2007), které jsou základními rysy BAS. Lidské pozitronová emisní tomografie (PET) studie také naznačují, že individuální rozdíly v BAS-řízený chování jsou spojeny s MOR systému, jako MOR dostupnost je spojena s rysem impulzivity ( Love et al. , 2009 ). Dále vysoká citlivost BAS může předisponovat jedince k rozvoji závislostí (Johnson et al . , 2003) a následně i alkohol (Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) a kokainu (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005) závislosti jsou spojeny se zvýšenou dostupností MOR v odměnových obvodech. A konečně, moralita je také spojena s blízkostí mezilidských vztahů (Nummenmaa et al . , 2015), který zapadá do dříve zavedené asociace mezi BAS a prosocialitou (Carver a White, 1994; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

omezené důkazy spojují MORs také s BIS. Za prvé, anxiolytické účinky opiátů (Colasanti et al. , 2011) naznačují, že aktivace opioidergních obvodů může zmírnit základní aktivitu BIS. Za druhé, lidé, kteří se obvykle vyhýbají škodlivým situacím, mají zvýšenou dostupnost morfinu ve frontální kůře (Tuominen et al . , 2012 ). Takové chování je běžné i v high-BIS jedinců ( Carver a White, 1994 ), což naznačuje, že BIS může být spojeno s tonikem MOR upregulace.

Celkem, předchozí studie ukazují, že BAS ovlivňuje disk pro odměnu a společenskost—z nichž oba jsou spojeny s MORs—při omezené důkazy také naznačují spojení mezi BIS a MORs. Přesná souvislost mezi MORs a BAS (a potenciálně BIS) však zůstává nepolapitelná. Aby prošetřila, zda výchozí MOR dostupnost je spojena s BAS a BIS citlivost, použili jsme in vivo PET s vysoce selektivní agonista MOR ligand carfentanil spolu s behaviorální BAS a BIS váhy ( Carver a White, 1994 ). Na základě jejich vzájemného zapojení do odměňování jsme konkrétně předpokládali, že BAS bude pozitivně spojen s mozkovou morfologií v mozkových odměnových obvodech.

Materiály a metody

Účastníci

protokol studie byl schválen etickou komisi nemocnice čtvrti Jihozápadní Finsko, a studie byla provedena v souladu s Helsinskou Deklarací. A priori analýza výkonu založená na velikosti účinku v předchozí studii PET o asociacích mezi proměnnými osobnostních rysů a dostupností MOR (Tuominen et al . , 2012) navrhl, že velikost vzorku přesahující N = 45 by měla výkon vyšší než 0,90 pro detekci statisticky významných účinků při r = 0,44. V důsledku toho jsme studovali celkem 50 zdravých dospělých (20 žen, průměr ± SD Věk 32 ± 6 let, rozmezí 19-58). Jeden subjekt byl ze vzorku odstraněn, protože z jejich vyšetření MRI bylo odhaleno dříve nediagnostikované neurologické onemocnění. Kritéria pro vyloučení byly nedostatek souladu, kouření, konzumace alkoholu přesahující osm týdenních dávkách, zneužívání návykových látek, určuje rozhovor a krevní testy, historie nebo současné psychiatrické nebo neurologické onemocnění, aktuální léky, které ovlivňují centrální nervový systém, stejně jako standardní PET a MRI kritéria pro vyloučení. Subjekty podepsaly etickou komisi schválenou, formuláře informovaného souhlasu a byly jim kompenzovány Časové a cestovní náklady. Tyto údaje byly původně shromážděny v klinických studiích SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) a projekt PLEASUREPET. Části údajů o PET nesouvisejících s touto studií byly publikovány dříve (Karlsson et al . , 2015a, b; Nummenmaa et al. , 2015; Tuominen a kol. , 2015 ).

dotazníky

účastníci dokončili stupnice BIS/BAS ( Carver a White, 1994), které měří individuální rozdíly v citlivosti BIS a BAS, odrážející afektivní reakce na hrozící odměnu a trest. Dotazník se skládá z 20 Likertova stupnice otázek a byl psychometrically validovány, aby výnos stabilní a spolehlivé výsledky ( Carver a White, 1994 ) napříč různými kulturami ( Leone et al. , 2001 ). Dotazník se skládá z jedné stupnice BIS a tří podskupin BAS: řídit, reagovat na odměnu, a hledání zábavy. Všechny podstupnic dotazník má dobrou vnitřní konzistenci reliabilities (…0.66 0.76) ( Carver a White, 1994 ). Jako BIS a BAS celkové výsledky nebyly korelovány ( r = -0.05), obě byly použity jako proměnné v plné hlasitosti regresní analýzy (viz níže). Protože systém MOR je spojen s procesy souvisejícími s náladou i úzkostí (Colasanti et al . , 2011; Lutz a Kieffer, 2013) účastníci také dokončili Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) a State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al. , 1983) dotazníky, které vylučují, že výsledky mohou vysvětlit úzkostné nebo depresivní příznaky.

pet zobrazování a analýza

Data byla získána pomocí PET/CT skenerů Philips Ingenuity PET-MR a GE Healthcare Discovery TM 690 V Turku PET Center. Produkce radiotraceru byla popsána již dříve (Karlsson et al. , 2015a). Po bolusu intravenózní radioligandové injekce (cílená dávka 250 MBq; průměr 251 MBq, SD = 11 MBq) byla radioaktivita v mozku měřena PET kamerou po dobu 51 minut (se zvyšující se délkou snímku: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) s in-plane rozlišení 3,75 mm. Byly předměty, ležící v poloze naznak během celého studia. Údaje byly opraveny pro mrtvá doba, rozpadu a měří photon-útlumu a dynamické PET skeny byly rekonstruovány s prodejcem-za předpokladu, standardní MRAC a metody MRP ( Alenius a Ruotsalainen, 1997 ).

Chcete-li opravit pohyb hlavy, dynamické obrázky PET byly nejprve zarovnány mezi jednotlivými snímky. Anatomické MR obrazy s vysokým rozlišením (rozlišení 1 mm 3) byly získány pomocí skenerů Philips Ingenuity PET-MR nebo Philips Gyroscan Intera pomocí sekvencí vážených T1. Jednotlivé snímky MR byly koregistrovány k součtovým obrazům vypočítaným z zarovnaných rámečků. Týlní kůra byla definována ručně na Mr obrazy s PMOD 3.4 software (PMOD Technologies Ltd., Zürich, Švýcarsko) a používá se jako referenční region. Vazba na Receptor byla vyjádřena jako BPND, což je poměr specifické k nevyměnitelné vazbě v mozku pomocí týlní kůry jako referenční oblasti. BPND byl vypočítán pro každý voxel pomocí zjednodušeného referenčního tkáňového modelu s referenčními křivkami časové aktivity tkáně jako vstupními daty (Gunn et al . , 1997 ). Předmět-moudrý parametrické BPND obrazy byly normalizovány do MNI prostoru pomocí T1-váženého MR obrazů, a vyhlazeny Gaussovým jádrem 8 mm plná šířka v polovině maxima.

účinky BAS a BIS skóre na MOR dostupnost byla hodnocena v SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) pomocí lineární regresní model s PET kamera jako kovariací. Statistická prahová hodnota byla stanovena na p < 0.05, FDR-korigováno na úrovni clusteru. Také jsme provedli doplňující se oblasti zájmu (ROI) analýza pro deset a priori anatomická ROIs podílí odměnu a zpracování emocí (anterior cingulate cortex, kůra, amygdala, dorzolaterální prefrontální kortex, hipokampus, insula, nucleus accumbens, orbitofrontal kůry, pallidum, putamen a thalamu). FreeSurfer 5.3 ( http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) byl použit k segmentu e MNI šablona mozku, a FreeSurfer-vytvořené segmenty byly poté kombinovány pro vytvoření ROI masky. Následně byly masky použity k extrakci voxelů v každé ROI v normalizovaných obrazech BPND. Průměrná návratnost investic BPND byla vypočtena a poté předpovězena pomocí skóre BAS a BIS pomocí lineární regrese a postupné lineární regresní analýzy.

Výsledky

Full-objem analýza odhalila pozitivní asociace mezi BAS citlivost a carfentanil BPND ve velkém clusteru prodloužení na obou polokoulích od frontálního laloku na parieto-okcipitální sulcus ( Obrázek 1 ). Významné asociace byly také pozorovány v insula, thalamus, amygdala, mozkový kmen a temporální kůry. Další analýza odhalila, že efekt bas subcale Fun Seeking byl hlavně hnací silou, se statisticky významnými asociacemi v převážně překrývajících se regionech s asociacemi pozorovanými při analýze celkového skóre BAS. Ostatní subškály A BIS statisticky významně nekorelovaly s dostupností MOR v celoobjemové analýze. Výsledky zůstaly v podstatě beze změny, když předmětem věk, celkový intrakraniální objem (odvozené z DARTEL-segmentované T1 obrazy), NEREZ nebo BDI skóre byly zahrnuty jako obtíž proměnné.

protože morbidní obezita je spojena se sníženým BMI (Karlsson et al . , 2015a, b )Testovali jsme také, zda by BMI předpovídal morbidity v současném vzorku neobézních subjektů (průměrný BMI = 22,9). Tato analýza však neodhalila žádné významné shluky. Podobně zahrnutí BMI jako kovariátu k hlavní analýze nezměnilo výsledky.

Tabulka 1 ukazuje asociace úrovně ROI mezi stupnicemi BIS/BAS a dostupností MOR. carfentanil BPND byla významně koreluje s BAS celkový rozsah v přední cingulate cortex, amygdala, insula a orbitofrontální kortex ( Obrázek 2 ), a s BAS subscale Zábavy, kteří Hledají v amygdale (Pearson korelace r = 0.29, P = 0.04) a nucleus accumbens ( r = 0.29, P = 0.04). Nebyly nalezeny žádné významné negativní korelace mezi skóre BPND A bis. Postupné regresní analýzy odhalily, že BPND v amygdale se ukázal jako jediný prediktor pro skóre BAS (β = 4.36; R2 = 0.09; P < 0.05).