asociace mezi poruchy funkce štítné žlázy a neuropsychiatrické projevy již dlouho znám. Bauer a spol. (2008) přezkoumali takový vztah u pacientů s primárním onemocněním štítné žlázy a primárními poruchami nálady. Nejviditelnější interakce jsou mezi hypotyreózou a depresivními příznaky a mezi hypertyreózou a manickými / hypomanickými příznaky. Mohou však existovat výjimky z tohoto jednoduchého pravidla.
v posledních desetiletích byl zvláštní zájem věnován autoimunitnímu onemocnění štítné žlázy a cirkulujícím protilátkám štítné žlázy. Autoimunitní tyreoiditida a Gravesova choroba jsou dvě hlavní formy autoimunitního onemocnění štítné žlázy. Autoimunitní tyreoiditida může být spojena s celým spektrem funkcí (zjevné hypotyreóza, subklinická hypotyreóza, tyreotoxikóza), ale nedávno byl spojován s neuropsychiatrickými projevy i v nepřítomnosti hormonu štítné žlázy abnormality (pro přehled viz Leyhe a Müssig 2014).
úloha protilátek štítné žlázy v neuropsychiatrii byla zkoumána teprve nedávno. Ve skutečnosti rané studie uvádějící neuropsychiatrické důsledky dysfunkce štítné žlázy nebyly schopny vyšetřit stav cirkulujících protilátek štítné žlázy, jejichž role mohla být přehlížena. Jedním z důvodů je, že i když nejčastější forma tyreoiditidy byla poprvé popsána před více než stoletím Hashimotem (1912), její autoimunitní povaha byla objevena až v roce 1956 (Campbell et al . 1956) a trvalo několik desetiletí, než měly být metody detekce protilátek štítné žlázy součástí klinické praxe, zejména v psychiatrii.
Hashimotova tyreoiditida
Hashimotova tyreoiditida je chronický autoimunitní zánět štítné žlázy. Diagnóza je podezřelá na základě detekce zvýšených hladin cirkulujících antithyroidních autoprotilátek. Diagnóza tyreoiditidy je potvrzena, když biopsie aspirace jemnou jehlou, histologie z tyreoidektomie nebo pitva ukazuje lymfocytární infiltraci štítné žlázy. První, kdo popsal lymfocytární infiltraci, byl Japonský chirurg Hashimoto (1912), po kterém byla nemoc pojmenována. U pacientů s lymfocytární tyreoiditida může mít různé cirkulující autoprotilátky, včetně protilátek proti štítné peroxidázy (AbTPO), tyreoglobulinu (AbTG), a štítné žlázy stimulující hormon (TSH) receptory. Studie publikoval dokud ne pozdní 1980 uvedené štítné žlázy mikrosomální protilátky (AbM), zlomek těch, kteří se ukázalo být specifické pro AbTPO (Mariotti et al. 1987). Chronická autoimunitní tyreoiditida je hlásil, post-mortem studie u 27 % dospělých žen (s vrcholem u jedinců nad 50 let), a 7 % dospělých mužů; difúzní změny se nacházejí v 5 % žen a 1 % mužů (Vanderpump 2005). Hypoechogenní nepravidelný nebo ultrazvuk vzory v přítomnosti AbM titry ≥1:400 jsou považovány za diagnostické pro hashimotova tyreoiditida (Marcocci et al. 1991). Nicméně 20 % jedinců s ultrazvukovým vzorem naznačujícím tyreoiditidu je protilátek negativních (Marcocci et al . 1991). Kromě toho mohou být cirkulující protilátky přítomny u subjektů bez známek tyreoiditidy (přehled viz Biondi and Cooper 2008).
I když celé spektrum funkce štítné žlázy mohou být pozorovány, hashimotova tyreoiditida je nejčastější příčinou hypotyreózy v oblastech s dostatečným příjmem jódu (Vanderpump a Tunbridge 2002; Hollowell et al. 2002). Ve své akutní fázi však může způsobit přechodnou hypertyreózu vyplývající ze zánětlivého procesu a následného osvobození předem vytvořených hormonů štítné žlázy (Fatourechi et al . 1971). Samotný AbTG v nepřítomnosti AbTPO není obvykle spojen s dysfunkcí štítné žlázy (Hollowell et al . 2002).
Výskyt cirkulujících antityreoidální protilátky u pacientů s poruchami nálady
Několik studií zkoumal výskyt cirkulujících antityreoidální protilátky v psychiatrické populace (hlavní výsledky jsou shrnuty v Tabulce 1). Gold a kol. (1982) byli první, kdo předpokládal, že takzvaná autoimunitní tyreoiditida bez příznaků nemusí být bez příznaků. Jejich hypotéza byla založena na zjištění, že většina (60 %) pacientů přijatých do psychiatrické léčebny k léčbě deprese (nebo nedostatek energie) a dysfunkce štítné žlázy měl cirkulující AbM (titr ≥1:10). Je však třeba říci, že u pacientů byla diagnostikována subklinická, mírná nebo zjevná hypotyreóza, ale nebyl zmíněn žádný jiný důkaz tyreoiditidy. Navíc celková prevalence AbM u jejich pacientů byla 9/100, což může být podobné prevalenci hlášené pro obecnou populaci, zejména pokud jsou tyto nízké titry (≥1: 10) považovány za pozitivní.
i Přes použití často termín autoimunitní tyreoiditida, následné studie zaměřené na přítomnost cirkulujících protilátek. V některých studiích byla poskytnuta ultrazvuková podpora (Custro et al . 1994), ale žádná studie neposkytla cytologické nebo histologické důkazy o tyreoiditidě.
Prevalenční studie publikované v posledních dvou desetiletích obecně zahrnuty běžné kontroly a zkoumali přítomnost více konkrétní AbTPO (Tabulka 1). Někteří autoři použili koncentraci protilátek (nebo jejich log-transformované titry) spíše jako spojitou proměnnou než pozitivní / negativní dichotomii (Hornig et al. 1999).
velká nizozemská studie Oomen et al. (1996) zkoumal testy funkce štítné žlázy, včetně AbTPO, v séru shromažďovány 2-3 týdny po hospitalizaci z 3756 psychiatrických pacientů v 1987-1990. Prevalence pozitivního AbTPO souvisela s věkem a pohlavím. Míra v celkovém psychiatrickém vzorku byla 331/3316 (10 %). V podskupině starších než 55 let, prevalence je nalezena u pacientů s jakékoliv psychiatrické hospitalizace (131/968 = 13.5 %) byly podobné těm, které se nacházejí u zdravých jedinců žijících ve stejné oblasti, a uzavřeno podle věku (258/1877 = 13.7 %). Pokud jde o bipolární poruchu, nizozemská studie se zabývala některými specifickými problémy, jako je expozice lithiu a rychlé cyklování (hlavní údaje jsou shrnuty v tabulce 2). Zejména mezi 50 pozitivními případy AbTPO, afektivními poruchami a nikoli jinými psychiatrickými diagnózami (demence, schizofrenie atd.) byly nadměrně zastoupeny (44 %) ve srovnání s podskupinou 83 s normálními parametry štítné žlázy (25%). Nejvýznamnější souvislost byla mezi pozitivitou protilátek a podskupinou s rychlou cyklistickou bipolární poruchou. Rapid cycling byl diagnostikován u 8/45 (18 %) pacientů pozitivních na protilátky a u žádného ze 76 pacientů s normálními parametry štítné žlázy. Disproporce byla zachována i po kontrole předchozí léčby, o níž je známo, že ovlivňuje funkci štítné žlázy, včetně lithia. Výsledky kontrastoval s těmi z dřívější malé studie, které neprokázaly rozdíly v prevalenci cirkulující protilátky štítné žlázy mezi 11 žen s rychlá jízda na kole a 11 s non-rapid cyklistika bipolární porucha (Bartalena et al. 1990).
Ambulantních pacientů s bipolární poruchou od Stanley Foundation Bipolární Sítě, multicentrické longitudinální výzkum léčby program provádí ve Spojených Státech a Nizozemsku (Kupka et al. 2002), byly hodnoceny prevalence AbTPO a selhání štítné žlázy. Studie zahrnovala 226 ambulantních pacientů s bipolární poruchou, 252 kontrolních subjektů z běžné populace a 3190 psychiatrických pacientů s jakoukoli diagnózou. Přípravek AbTPO byl častější (28 %) u bipolárních pacientů než u populačních a psychiatrických kontrol (3-18%). Přítomnost cirkulujících protilátek u pacientů s bipolární poruchou byla spojena s štítné žlázy, selhání, ale ne s věkem, pohlaví (28.9 % žen, 27,7% mužů), aktuální stav nálady (euthymia, deprese, mánie/hypománie, nebo smíšených státu), a rychlá jízda na kole v minulém roce.
v malé průzkumné studii 30 pacientů s velkou depresí, Fountoulakis et al. (2004) hlásil významně vyšší podíl AbM u depresivních pacientů s atypickými rysy (podle DSM-IV) (N = 10) ve srovnání se zdravými kontrolami.
Leyhe et al. (2009) zjistili, že podíl klinicky závažné stupeň depresivní epizoda byla významně vyšší u pacientů s autoprotilátek štítné žlázy (63.2 %) ve srovnání s pacienty s negativními protilátkami (28.6 %).
Degner et al. (2015) našel cirkulující AbTPO u 17/52 (32,7 %) ambulantních pacientů s uni – nebo bipolární depresí. Poměr šancí pro autoimunitní zánět štítné žlázy (což bylo potvrzeno hypoechogenní vzor v ultrasonografie) byl desetkrát vyšší, když ve srovnání s 19 ambulantních pacientů se schizofrenií.
přítomnost autoprotilátek štítné žlázy byla také spojena se špatnou odpovědí na antidepresivní terapii (Browne et al. 1990; Eller et al. 2010).
související studie
v pilotní studii Rubino et al. (2004) testoval hypotézu vztahu mezi bipolární poruchou a autoimunitní tyreoiditidou hodnocením tří skupin žen pomocí sériového testu barevných slov (Smith and Klein 1953). Ten spočívá v analýze doby čtení během opakované konfrontace s úkolem Stroop, tj., rušení mezi čtením jmen a pojmenováním barev nesourodých barevných slov. Diskontinuální styl adaptace na konfliktní situace byl výraznější ve skupině promine bipolární pacientů v porovnání se skupinou s autoimunitní tyreoiditidy, a výraznější u druhé než u non-klinické kontroly. Diagnóza autoimunitní tyreoiditidy byla definována klinicky bez zmínky o konkrétních postupech s výjimkou přítomnosti AbTPO.
Geracioti et al. (2003) popsali pacienta s klasickým hraniční porucha osobnosti, jejichž kolísavé nálady a psychotické příznaky byly přímo spojeny s AbTG titry stanovena po dobu 275 dní.
Komunitní studie
Několik studií, které zkoumaly vztahy mezi cirkulující protilátky štítné žlázy a poruch nálady na úrovni společenství. V tomto případě jsou data považována hlavně za depresi. Pop a kol. (1998) studovalo 583 perimenopauzálních žen náhodně vybraných z komunitní kohorty v Nizozemsku. Deprese (definovaná jako skóre 12 nebo vyšší v Edinburské stupnici deprese) byla zjištěna ve 134 případech (23 %) a AbTPO v 58 případech (10%). Vícenásobná logistická regresní analýza podpořila souvislost mezi pozitivním AbTPO a depresí (poměr šancí 3,0; 95% interval spolehlivosti 1,3–6,8).
Kuijpens et al. (2001) studovalo prospektivně 310 nevybraných žen během těhotenství a až 36 týdnů po porodu. Přítomnost AbTPO byla nezávisle spojena s depresí ve 12. týdnu těhotenství a ve 4 a 12 týdnů po porodu (kurz poměry mezi 2,4 a 3,8). Po vyloučení žen, které byly stlačeny ve 12. týdnu těhotenství nebo měl deprese v dřívějších život, přítomnost AbTPO během časného těhotenství je stále spojeno s poporodní deprese (odds ratio 2.9).
stejná skupina hlásila prospektivní sledování 1017 těhotných žen z běžné populace (Pop et al . 2006). Přítomnost tyreoidálních protilátek byla spojena s depresí během časného těhotenství (12 a 24 týdnů), ale nikoliv na konci pololetí, kdy je maximální downregulace imunitní systém.
Carta et al. (2004), v menší komunitní studie, zjistil, AbTPO v 13 42 (31 %) pacientů s poruchou nálady, v 15 z 41 (37 %), úzkostné poruchy, a v 19 139 (14 %) bez psychiatrické poruchy. Pomocí vícerozměrné logistické regrese, sdružení byly významné mezi protilátky štítné žlázy a úzkostné poruchy (odds ratio 4.2; 95 % interval spolehlivosti 1.9–38.8), nebo poruchy nálady (odds ratio 2.9; 95 % interval spolehlivosti 1.4–6.6).
naopak, velké populační studie pomocí self-report symptom stupnice pro deprese a úzkosti nalezeny žádné asociace s antityreoidální protilátky (Engum, et al. 2005). Prevalence deprese u osob s pozitivní AbTPO (115/995 = 11.6 %) se neliší od prevalence nalézt v obecné populaci (385/29,180 = 13.2 %).
úloha přípravku AbTPO (nezávisle na zjevné dysfunkci štítné žlázy) byla také zkoumána u poporodní deprese v klinickém i komunitním prostředí. Některé studie podporovaly sdružení (Pop et al. 1993; Harris et al. 1992; Lazar a kol. 1996), zatímco jiní to nemohli prokázat (Stewart et al. 1988; Kent et al. 1999).
rodinné a dvojče studie
Hillegers et al. (2007) studoval děti bipolárních rodičů a zjistil cirkulující AbTPO u 9 z 57 (16 %) dcer. Posledně uvedená prevalence byla vyšší než prevalence zjištěná u odpovídajících kontrol (4/103 = 4%). Jako přítomnost protilátek nebyla spojena s poruchy nálady (nebo jakékoliv psychopatologie) u potomků, autoři naznačují, že potomstvo bipolární předměty jsou více náchylné k rozvoji protilátky štítné žlázy nezávisle na zranitelnosti k rozvoji psychiatrických poruch.
Vonk et al. (2007) studoval 22 monozygotických a 29 dizygotických bipolárních dvojčat a 35 zdravých shodných kontrolních dvojčat. Cirkulující AbTPO byly nalezeny v 27 % bipolární index dvojčata, 29 % monozygotických bipolární cotwins, 27 % monozygotických non-bipolární cotwins, 25 % dvouvaječná bipolární cotwins, 17 % dvouvaječná non-bipolární cotwins, a v 16 % kontrolních dvojčata. Závěr byl, že protilátky štítné žlázy souvisejí nejen s bipolární poruchou, ale také s genetickou zranitelností k rozvoji poruchy. Autoři navrhli autoimunitní tyreoiditidu jako možný endofenotyp pro bipolární poruchu.
autoimunitu Štítné žlázy a léčení lithiem
Lithium je již dlouho známo, že interagují s funkcí štítné žlázy (recenze viz Lazarus 1998; Bocchetta a Loviselli 2006). Kromě toho, lithium ovlivňuje mnoho aspektů buněčné a humorální imunity in vitro a in vivo, ale je sporné, zda lithium per se může indukovat autoimunitu štítné žlázy. V prospektivní studii Lazarus et al. (1986) pozorovaly významné výkyvy titru protilátek, a to jak nahoru, tak dolů u 10/12 pacientů s AbM a u 9/11 s AbTG léčených lithiem v průměru 16,2 měsíců. Kolísání titru protilátek je v souladu s imunomodulačním účinkem lithia, jak bylo prokázáno ve studiích na zvířatech (přehled viz Lazarus 1998).
jiné prospektivní studie, i když uváděly kolísání titrů protilátek, nezjistily rozdíly mezi prevalencí před a po lithiu (Myers et al . 1985; Calabrese et al. 1985).
Prevalence cirkulujících protilátek štítné žlázy u pacientů léčených lithiem se v jednotlivých studiích liší. Je však důležité znovu zdůraznit účinky věku a pohlaví. Počáteční a konečná míra prevalence AbM / AbTPO a / nebo AbTG z naší sardinské kohorty lithia sledovala 15 let (Bocchetta et al . 2001, 2007a) (ženy, 21-28 %; muži, 4-10%) byly v rozmezí pozorovaném v podobných věkových a pohlavních podskupinách obecné populace. Ve skutečnosti, Sardinii průzkumu uvedlo, že celková prevalence AbTPO z 174/789 (22.0 %) u žen a 30/444 (6.7 %) u mužů (Loviselli et al. 1999).
roční incidence u pacientů po několika letech léčby lithiem (1,4-1,8 %) (Bocchetta et al. 2007a) neměl moc lišit od rozmezí incidence hlášené u obecné populace, s maximem hodnot přibližně 2% ročně u žen ve věku nad 45 let (Vanderpump et al. 1995; Tunbridge a kol. 1981).
jak bylo uvedeno výše, byly zjištěny cirkulující protilátky štítné žlázy spojené s afektivními poruchami bez ohledu na léčbu (Oomen et al . 1996).
ve své prospektivní studii Lazarus et al. (1986) zjistili, že 16/37 (43 %) maniodepresivní pacienti měli před léčbou lithiem buď AbM nebo AbTg nebo obojí.
podle Kupky a kol. (2002), prevalence cirkulujících protilátek štítné žlázy nebyla spojena s předchozí expozicí lithiu. Opravdu, AbTPO byly nalezeny pozitivní v 12/35 (34.3 %) pacientů, kteří nikdy nedostali lithium, prevalence ještě vyšší než v celkovém vzorku bipolárních ambulantních pacientů (64/226 = 28 %).
v průřezové studii z berlínské oblasti baethge et al. (2005) nezjistila zvýšenou prevalenci cirkulujících protilátek štítné žlázy mezi skupinou 100 dospělých pacientů s poruchami nálady podstupujících léčbu lithiem (AbTPO 7/100 = 7 %; AbTG 8/100 = 8 %) a 100 věk a pohlaví-uzavřeno kontroly bez historie psychiatrické poruchy (AbTPO 11/100 = 11 %; AbTG 15/100 = 15 %). V prospektivním účtu studie kohorty Sardinského lithia jsme hlásili výskyt cirkulujících protilátek štítné žlázy u mladých subjektů obou pohlaví během několika let expozice lithiu (Bocchetta et al . 1992). Přítomnost mírných ultrazvukových abnormalit štítné žlázy před lithiem předpovídala výskyt cirkulujících protilátek (Loviselli et al . 1997). Všechny protilátky-pozitivní lithium pacientů (12 žen, jeden muž), kteří podstoupili ultrazvukové skenování zobrazí hypoechogenní vzor a 11/13 (85 %) také představila non-homogenní echopattern; nicméně, to také většina z negativní na protilátky lithium pacientů (31/32 = 97 % žen; 11/16 = 69 % mužů) představila ultrazvuku abnormality (Bocchetta et al. 1996).
Van Melick et al. (2010) zjistili, AbTPO a/nebo AbTG v 12/45 (27 %) lithium pacientů ve věku 65 let a starší, které se neliší od prevalence našel ve stejné věkové skupině v populaci.
Kraszewska et al. (2015) studoval 66 pacientů (průměrný věk 62 let) s bipolární poruchou léčených lithiem pro 10-44 let a zjistil, AbTPO ve 30 případech (45 %) a AbTG v 43 případech (65 %).
Hashimotova encefalopatie
první popis neuropsychiatrického onemocnění spojeného s autoimunitní dysfunkcí štítné žlázy byl Brain et al. (1966). Popsali případě, že 40-rok-starý coachbuilder se známými protilátek proti štítné žlázy-pozitivní hashimotova nemoc, která se následně vyvinuté fokální neurologické deficity a kóma úspěšně léčeni steroidy a tyroxin náhradní.
Následně, zapojení CNS u pacientů s zánět štítné žlázy byly hlášeny opakovaně, což v návrhu termín „hashimotova encefalopatie“ Shaw et al. (1991).
Někteří autoři poznamenali, že neexistují žádné důkazy o patogenní roli protilátek, které jsou pravděpodobně markery nějaké jiné autoimunitní onemocnění postihující mozek (Chong et al. 2003; Fatourechi 2005). Byl navržen termín „encefalopatie reagující na steroidy spojená s autoimunitní tyreoiditidou“ (Sreat) (Castillo et al. 2006). Klinické prezentace a průběh se liší (pro přehled viz Marshall and Doyle 2006). Nástup může být akutní nebo subakutní. Prezentace může zahrnovat změnu úrovně vědomí, záchvaty, třes, myoklonus, ataxii nebo mnohočetné epizody podobné mrtvici.
byly také hlášeny psychiatrické příznaky, včetně deprese a psychózy (Rolland and Chevrollier 2001; Laske et al. 2005; Mahmud et al. 2003). Pro nedávný přehled kognitivních a afektivních dysfunkcí u autoimunitní tyreoiditidy viz Leyhe a Müssig (2014).
průběh encefalopatie může být relapsující/remitující nebo progresivní, dokonce se může vyvinout v demenci. Mohou být přítomny patologické EEG a nespecifické zobrazovací abnormality. Nálezy MRI mozku se mohou náhle a drasticky změnit. Například, reverzibilní MRI léze v mozkové bílé hmoty, pravděpodobně odráží edém mozku, byly hlášeny v jednom případě, kde antityreoidální protilátky byly také detekovány v mozkomíšním moku (Wakai et al. 2004).
Pokud je nám známo, bylo dosud hlášeno dvanáct případů, kdy byla prominentní psychiatrická prezentace spojena s autoimunitní tyreoiditidou (Tabulka 3). Většina případů byla charakterizována abnormální funkcí štítné žlázy (sedm hypotyreózy; dvě hypertyreózy), ale diagnóza tyreoiditidy byla podporována ultrasonografií pouze v polovině případů. V jednom případě (Schmidt et al. 1990), samotná náhrada hormonů štítné žlázy vyřešila poruchu nálady. Ve dvou poporodních psychózách (Bokhari et al . 1998; Stowell and Barnhill 2005), antipsychotika byla nezbytná v kombinaci s léčbou štítné žlázy. Například v případě hypertyreózy (Bokhari et al . 1998) pacient, který měl prezentovány s bludy, halucinace, smíšené nálady, příznaky, neklid, a přechodné dezorientace, reagoval na loxapine a amoxapine, po dosažení biochemické euthyroidism s propylthiouracil. V jiných případech byly také podávány kortikosteroidy. Například Mahmud et al. (2003) popsali případ 14-rok-stará dívka, která prezentovány s 5-ti letou historii halucinace a deprese, zvýšené AbTPO, MRI bílé hmoty změny ovlivňuje čelní lalok, mozkové hypoperfuze zobrazeny s jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT). Pacient má významné klinické zlepšení a ukázal usnesení o neurologický po methylprednisolon léčby. 74letá žena s depresí rezistentní na antidepresiva, kterou uvádí Laske et al. (2005), který měl také abnormality EEG, byl úspěšně léčen prednisolonem jako doplněk k léčbě venlafaxinem. 46-letý muž hlášeny Liu et al. (2011), kteří prezentovány s akutní depresivní epizody, mírné difuzní kortikální dysfunkce na EEG, a hypotyreózy s přítomností protilátky štítné žlázy v obou sérum a CSF, bylo úspěšně léčeno náhrada hormonů štítné žlázy a methylprednisolon.
manické epizody tvrdil, že představují první případ bipolární poruchy vzhledem k hashimotova encefalopatie (Müssig et al. 2005), byla spojena s hypertyreózou a patologickým EEG. Pacient reagoval na psychiatrickou léčbu, karbimazol a krátkodobou léčbu vysokými dávkami prednisolonu.
V následujících případech mánie hlášeny v souvislosti s autoimunitní tyreoiditidy, největší pozornost byla věnována hypothyroid stav pacienta spíše než autoimunity.
V případě akutní mánie vysráží hypotyreóza sekundární poporodní tyreoiditida (Stowell a Barnhill 2005) reagoval na levothyroxin a risperidon. Starší Číňanka s psychotickou mánií s pozdním nástupem vyvolanou autoimunitní hypotyreózou (Tor et al . 2007) byl úspěšně léčen levotyroxinem a nízkou dávkou haloperidolu. Lin et al. (2011) hlásil na Tchaj-wanu případ Hashimotovy encefalopatie s manickými příznaky, které reagovaly na levotyroxin, prednisolon kromě olanzapinu a valproátu. Pacient podstoupil částečnou tyreoidektomii o 22 let dříve pro hypertyreózní strumu, ale histologické nálezy nebyly hlášeny. Jiná skupina na Tchaj-wanu hlásila akutní mánii u 41leté ženy bez psychiatrického onemocnění v anamnéze. Mánie a hypotyreóza (vyplývající z hashimotova tyreoiditida jak potvrdil difuzně heterogenní a hypoechogenní vzor v ultrasonografie a lymfoidní buněčné infiltrace v jemné jehly aspirační cytologie), poukázány postupně, během 3 týdnů po léčbě s levothyroxinu, valproátu a kvetiapinu (Lin et al. 2013).