Bookshelf

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Sklo, a. J. Watson *

Hemoragické horečky s renálním syndromem (HFRS) je onemocnění, které nemá získala široké uznání mezi lékaři ve Spojených Státech, ale který je, ve skutečnosti, značný význam v mnoha částech světa. Tento syndrom je způsoben nově uznané rod viry rodu Hantavirus, z čeledi Bunyaviridae 1 , a tyto viry jsou předmětem zvláštního zájmu, jako jsou jasně způsobit akutní selhání ledvin, a tam je rostoucí množství důkazů, které mohou predisponovat k následnému rozvoji chronické renální onemocnění.

Lidské onemocnění v důsledku hantaviral infekce nejprve přišel k pozornosti Západní medicíny během korejského Konfliktu, když tajemný „nové“ nemoci, korejské hemoragické horečky, byl viděn mezi síly Osn. V té době přes 2000 USA. vojáci byli nakaženi a mnoho úmrtí nastalo 2 . Navzdory intenzivním vyšetřováním některých nejvýznamnějších lékařských vědců té doby nebyl původce identifikován a až v roce 1976, před více než deseti lety, byl etiologický původce konečně objeven 3 .

Dr. Ho Wang Lee a spolupracovníci pracující v korejském Soulu jako první izolovali virus, který způsobuje korejskou hemoragickou horečku. Pojmenovali ji „hantaan virus“ jako uznání řeky Hantaan, která transsektuje endemickou oblast Koreje poblíž demilitarizované zóny. Virus byl izolován z plicních tkání pruhované polní myši, Apodemusagrarius, a tento druh je nyní uznáván jako hlavní hostitel viru hlodavců 3 .

během roku nebo dvou od jeho počáteční izolace byl virus Hantaan přizpůsoben růstu v buněčné kultuře, což umožnilo vývoj sérologického testu 4 . Dostupnost viru i sérologického testu umožnila provedení experimentální infekce přirozených hostitelů hlodavců a prostřednictvím těchto studií byla objevena jedna z klíčových charakteristik hantavirů. Krátká virémie následuje experimentální očkování séronegativního Apodemusagrarius. Následně, hantaviral antigen je detekovatelná několik týdnů až měsíců v mnoha hlavních orgánů, ale co je nejdůležitější, infekční virus je vylučován ve slinách, výkaly, a zejména moči, možná, po dobu trvání hlodavec život. K tomuto vylučování viru dochází navzdory přítomnosti nepřímé imunofluorescenční protilátky (IFA) a neutralizační protilátky v séru 5 . To znamená, že infikovaný hlodavec se stává přetrvávající zdrojem infekčního viru, a máme podezření, že to je přes kapénky virus, který se vylučuje v infikovaných hlodavců moč a výkaly, že většina lidských infekcí se vyskytují. Toto trvalé vylučování infekčního viru chronicky infikovanými hlodavci se jeví jako obecná charakteristika všech hantavirů a jejich hostitelů hlodavců, a je kritickým aspektem epidemiologie této skupiny virů 6 .

akutní hantavirové infekce způsobují široké spektrum onemocnění, které obvykle zahrnuje náhlý nástup, horečku, renální dysfunkci a často hemoragické projevy 7 . Název hemoragická horečka s renálním syndromem byl navržen Světovou zdravotnickou organizací, aby pokryl všechna lidská onemocnění způsobená hantavirovými infekcemi 8 . V Asii a některých částech Evropy, kde existují nedostatečná léčebná zařízení, může úmrtnost překročit 10% a dokonce i při moderní léčbě není úmrtnost 5% nebo vyšší u některých forem HFRS neobvyklá.

velmi zajímavá sada sér byla shromážděna komisí pro hemoragickou horečku během korejského konfliktu. Tato komise byla vytvořena armádou, aby vyšetřila“ novou “ hemoragickou horečku, která byla pozorována mezi silami v Koreji. I když nakonec nebyli schopni izolovat původce, vyvinuli značné množství znalostí o klinickém onemocnění i jeho léčbě. Také systematicky shromažďovali akutní a rekonvalescentní séra od studovaných pacientů. Tato sbírka zůstává neporušená, a nedávno jsme testovali tato séra na důkaz minulé hantavirové infekce 9 .

séra byla v průběhu let uložena ve třech kovových kmenech. Sbírka byla velmi pečlivě zabalena, a překvapivě, téměř žádná z trubek nebyla během jejich mnohaletého skladování rozbita. Sbírka obsahuje tři velikosti zachovalé sera, s každé zkumavky označené jméno pacienta a číslo, datum odběru, objem, a „DD“ číslo, které představuje den nemoci. Informace na štítcích jsou jedinými údaji o pacientech, které jsme našli, takže jsme to použili k výpočtu dnů po nástupu při prezentaci našich výsledků.

každý vzorek séra byl testován enzymovou imunoanalýzou na přítomnost hantavirového antigenu a IgM a IgG protilátek. Poslední sérum pro každého pacienta byl také testován plak-redukční neutralizační test určit, který kmen hantavirus byl zodpovědný za infekce.

Testovali jsme více než 600 sér od 245 pacientů a pouze u 15 pacientů se v průběhu jejich onemocnění nepodařilo vyvinout anti-hantavirové protilátky. Některé z těchto sér byly od pacientů, kde pouze jeden vzorek byl získán, a možná by mohl představovat pacientů, kteří zemřeli brzy v onemocnění, ale většina z negativních sér byly od pacientů, kde je více než jeden vzorek byl získán a zdá se, že představují infekce s jinými než hantaviruses. Při použití nejhorších čísel byli kliničtí lékaři komise ve své klinické diagnóze přesní nejméně 94% času.

tyto výsledky demonstrují užitečnost testu IgM capture jako metody volby pro diagnostiku akutních HFRS. To bylo dále vynuceno, když jsme byli neúspěšní v našich pokusech detekovat hantavirový antigen v časných sérech. Když jsme testovali poslední sérum vypracován z každého pacienta plak-redukční neutralizační testy, zjistili jsme, nejvyšší titry prototyp Hantaan virus, což naznačuje, že tento virus byl pravděpodobně infikování agent.

tyto výsledky potvrzují, že nemoc pozorovaná mezi americkými silami během korejského konfliktu byla skutečně způsobena infekcí virem Hantaan. Toto potvrzení klinické diagnózy a dostupnost sér odebraných během akutního onemocnění se ukáže jako velmi užitečné v některých následných studiích, které navrhneme později.

Nephropathia epidemica je méně závažná forma hemoragické horečky s renálním syndromem, která se vyskytuje ve Skandinávii, západním Sovětském svazu a velké části Evropy. Tato nemoc byla poprvé popsána v lékařské literatuře v roce 1930, 10 , 11 , a podobnosti mezi ním a Asijské formy hemoragické horečky s renální syndrom byl známý pro nějaký čas 12 . Stejně jako virus Hantaan v Asii je virus Puumala, příčina nephropathia epidemica, také spojován s hostitelem hlodavců, v tomto případě bankovní hraboš, Clethrionomysglareolus13, 14 . Klinické údaje o nephropathia epidemica jsou velmi podobné Asijské formy, s renální dysfunkce jako prominentní charakteristika, ale obecně chybí závažné hemoragické projevy a označené úmrtnosti charakteristika hantaviral infekce v Asii 15 .

těžká forma hemoragické horečky s renálním syndromem se vyskytuje v balkánské oblasti Evropy, s dokumentovanou úmrtností kolem 15% v Řecku 16 . Klinické onemocnění se více podobá viru Hantaan, jak je vidět v Asii, spíše než mírnější epidemie nefropatie ve Skandinávii a západní Evropě. Virus byl izolován od akutně nemocného řeckého pacienta, a ukázalo se, že je antigenně podobný prototypu viru Hantaan, ale dostatečně odlišný, aby umožnil specifické rozpoznávání; Navrhli jsme název Porogia virus pro tento zjevně nový hantavirus 17 . Výzkumy přirozeného hostitele tohoto viru naznačují, že myš Žlutohrdlá, Apodemusflavicollis, je nejpravděpodobnějším rezervoárem viru Porogia 18.

stručně shrnout s ohledem na dosud diskutované hantaviry jsou rozpoznány tři odlišné hantaviry, které jsou regionálně spojeny s hemoragickou horečkou s renálním syndromem. Hantaan virus se vyskytuje v Asii a je zodpovědný za středně těžkou až těžkou formou hemoragické horečky s renální syndrom místně zvané korejské hemoragické horečky nebo epidemie hemoragické horečky. Virus Puumala se vyskytuje ve Skandinávii, západním Sovětském svazu a velké části Evropy a způsobuje méně závažnou formu HFRS zvanou nephropathia epidemica. Virus Porogia a možná i některé další úzce příbuzné kmeny se nacházejí v balkánské oblasti a způsobují těžkou formu HFRS.

Seoul virus je další zřetelný Hantavirus, který je spojován s domácími potkany. Příběh Seoulského viru začíná počátkem 80. let a opět Ho Wang Lee a jeho korejští kolegové hráli významnou roli při jeho objevu 19 . S pomocí sérologického testu vyvinut pro Hantaan virus, zjistili, hemoragické horečky s renální syndrom u pacientů, kteří bydleli v městských centrech Korea, daleko od uznávané endemické oblasti korejské hemoragické horečky. Pacienti byli obyvatelé města, lidé bez historie cestování mimo město. Když byly učiněny pokusy shromáždit malé hlodavce kolem domů pacientů, nebyl nalezen žádný Apodemus; byly však přítomny domácí krysy (Rattusrattus, R. norvegicus) a byly detekovány jak antigen, tak protilátka proti viru Hantaan. Následná studie s konkrétnějšími technikami však zjistila, že virus u domácích potkanů byl zřetelným činidlem, úzce souvisejícím s prototypovým virem Hantaan. Byl pojmenován Soul virus, po korejském městě, kde byl poprvé izolován.

brzy poté jsme zahájili globální serosurvey domácích potkanů, abychom určili distribuci tohoto nově rozpoznaného viru 20 . Potkani pozitivní na protilátky byli nalezeni v mnoha částech světa, což naznačuje, že samotný virus nebyl nový, ale spíše se naše schopnost detekovat změnila.

poté jsme zaměřili naše úsilí lokálně na vyšetřování udržování tohoto viru u domácích potkanů. Soustředili jsme se na městské čtvrti Baltimore, Maryland, v oblastech, kde je spousta odpadků a odpadků, a krysy jsou běžné. Studovali jsme hantaviruses v krysí populace v těchto čtvrtích již několik let, a zjistili jsme, Soul-jako viry, zvláště časté u potkanů v tomto prostředí 21 .

izolovali jsme kmeny viru podobného Soulu od potkanů zachycených tam a sledovali jsme míru prevalence hantavirových protilátek v těchto populacích 22 . Jsme zkoumali % séropozitivních různými bodymass seskupení, což je dobrý odhad na věk, a zjistili, že asi třetina zvířat v nejnižší hmotnostní skupině, nebo nejmladší věkové skupiny, měla protilátky na hantaviruses 22 . Máme podezření, že se jednalo o mateřskou protilátku, která byla ztracena během několika příštích týdnů, a odráží se v poklesu míry prevalence přibližně u 200-g hmotnostní skupiny. Jak krysy ve věku, prevalence vzrostla, až prakticky všechny byly pozitivní v nejtěžší hmotnostní skupiny, reprezentující nejstarší část populace.

S takovým množstvím infikovaných potkanů soužití s bydlištěm lidské populace, a uznání v Asii, že Soul virus je schopen způsobit zjevné lidské nemoci, dále jsme se pokusili dokumentovat lidské infekce mezi Baltimore obyvatel.

nejprve jsme odebrali vzorky 2470 osob navštěvujících kliniku pohlavních chorob umístěnou v sousedství, kde bylo nalezeno mnoho infikovaných krys ( Tabulka 1 ). Populace zde byla mladá, V polovině 20. let, převážně černí muži, nižšího socioekonomického postavení 23 . Šest osob z tohoto vzorku jasně byl napaden místní rat-mít kmen hantavirus, dávat prevalenci protilátek frekvence 2,4 promile.

• tabulka 1
• tabulka 2
• tabulka 3
• tabulka 4
• Poznámky pod čarou

tabulka 1

PREVALENCE protilátek proti HANTAVIRŮM mezi vybranými populacemi Baltimoru v Marylandu.

dále Jsme zkoumali 1,250 pacientů vidět na Johns Hopkins Nemocnice, kteří měli proteinurii větší než 250 mg/24 hod ( Tabulka 1 ). Tato populace byla také čerpána z míst ve městě Baltimore, kde jsou infikované krysy běžné. Osoby zařazené do této skupiny byly obvykle starší, v polovině 40. let, převážně černé ženy, a znovu z nižších socioekonomických čtvrtí. Našli jsme 15 osob protilátky pozitivní v této skupině, pro míru prevalence pětkrát vyšší, na 12 na tisíc.

žádný ze séropozitivních pacientů neměl známky akutních HFRS, ale všichni měli nějakou formu chronického onemocnění 24 . Když jsme se snažili, aby odpovídaly každé séropozitivní podle věku a pohlaví na pět séronegativní kontrol ze stejné populace, jsme zjistili, že séropozitivních osob, které byly významně více pravděpodobné, že trpí hypertenzí, chronickým onemocněním ledvin, nebo mají v anamnéze cévní mozkové příhody, i když sazby diabetu významně nelišily ( Tabulka 2 ). Nefrolog z nemocnice Johns Hopkins pak přezkoumal grafy primární diagnózy, která je základem jejich renálního onemocnění, bez znalosti jejich sérologického stavu. Diagnóza byla založena na hlášené historii, vyšetření, laboratorní testy a radiografie, a biopsie, pokud jsou k dispozici. Hypertenzní onemocnění ledvin bylo nejčastější diagnózou mezi séropozitivy. Tyto výsledky se významně lišily od výsledků odpovídajících kontrol, kde diabetes mellitus byl nejčastější příčinou onemocnění ledvin; další faktory, jako je zneužívání drog, polycystické onemocnění a glomerulonefritida, byly sekundární (Tabulka 3). Pozorované rozdíly nebylo možné vysvětlit pouze na základě rasy.

tabulka 2

srovnání Hantavirus-séropozitivních a Hanta VIRUS-séronegativních osob pro prevalenci chronických onemocnění v BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.

tabulka 3

specifické příčiny chronického onemocnění ledvin v BALTIMORE, MARYLAND, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88.

nakonec se sérologický průzkum zaměřil na 402 pacientů užívajících jednotky chronické renální dialýzy v Baltimoru ( Tabulka 1 ). Jednotlivé identifikátory a osobní historie nebyly pro tato séra k dispozici, ale věkové rozdělení populace a sex poměr byl podobný jako u populace nemocnice Johns Hopkins. Potvrzená míra séroprevalence v této skupině byla 20/1 000, což je nejvyšší ze všech skupin zařazených do vzorku.

Zatímco tyto sérologické výsledky jsou čerpány z odlišných segmentů Baltimore obyvatelstva, které sdílejí několik společných charakteristik, a naznačují, že kmeny Soul-jako virus nalezen ve Spojených Státech mohou predisponovat jedince k pozdější vývoj chronického onemocnění ledvin, alespoň u nižších sociálně-ekonomických segmentů městské populace.

možnost dlouhodobé renální dysfunkce po hantavirové infekci nebyla dobře studována. Jedna z prvních studií byla provedena Rubinim a jeho kolegy, včetně pracovníků lékařské následné agentury 25 . Zkoumali korejské válečné veterány, kteří utrpěli hantavirové infekce, a skupinu odpovídajících kontrol v roce 1956, asi 3 až 5 let poté, co by byla většina případů infikována. Tato studie byla pozoruhodná v tom, že zjistili významné zvýšení míry přijetí do genitourinární nemocnice mezi případy HFRS, rychlostí, která se zvyšovala se závažností jejich původního onemocnění. Mezi další nálezy patřila hyposthenurie, přetrvávající mírná albuminurie a náznak počínající hypertenze u některých zkoumaných. Tyto časné náznaky chronické renální dysfunkce jsou v souladu s hypotézou, že podmínky pacientů by se mohly časem vyvíjet na podmínky podobné těm, které byly pozorovány u obyvatel Baltimoru.

je zajímavé, že soubory z této studie stále existují v následné agentuře. Je zřejmé, že je zoufale zapotřebí další pohled na tuto populaci a nyní se vyvíjí studie spolupráce s následnou agenturou a USAMRIIDEM.

Jsme také povzbudil naši kolegové v Balkánském regionu Evropy, aby přezkoumaly své sérologicky potvrzena HFRS pacientů pro důkazy chronické renální insuficience, a jejich výsledky jsou uvedeny v Tabulce 4, 26 , 27 , 28 , 29 . Asi 10% těch, kteří přežili akutní onemocnění, zůstalo s důkazem chronické renální insuficience. Tyto údaje jsou založeny na hodnocení funkce ledvin provedených kdykoli mezi propuštěním z nemocnice do přibližně 5 let po nástupu. Pět let představuje asi nejdelší dobu, po kterou byla HFRS v této oblasti přesně diagnostikována, takže jsme neznali infikované pacienty pro delší sledování. Nicméně, existuje nápadná podobnost ve výsledcích z několika různých lékařských center, což naznačuje, že chronické renální insuficience není neobvyklé, že následování mezi pacienty nemocný dost být hospitalizován během akutní nemoci. Jsme nadále zkoumat tyto pacienty v průběhu času, a snažíme se zjistit, zda existuje korelace mezi séropozitivity a chronické onemocnění ledvin, vysoký krevní tlak nebo mezi dlouhodobé obyvatele oblasti, jak je vidět v Baltimore.

tabulka 4

chronická renální nedostatečnost jako důsledek HFRS u sérologicky potvrzených pacientů diagnostikovaných v Jugoslávii a Řecku.

abychom to shrnuli, poslední desetiletí přineslo řadu nových poznatků týkajících se hemoragické horečky s renálním syndromem. Nyní víme, že několik různých virů je schopno způsobit klinicky podobné nemoci, které se souhrnně nazývají hemoragická horečka s renálním syndromem. Tyto viry jsou v přírodě udržovány chronicky infikovanými hlodavci a jsou distribuovány mnohem častěji než kdysi. Jsme schopni diagnostikovat akutní HFRS rychle a přesně, a máme předběžné důkazy, které naznačují, že minulá hantavirová infekce může být spojena s následným rozvojem chronického onemocnění ledvin.

poskytnutí důkazu o tomto sdružení představuje výjimečnou výzvu a zdroje následné agentury, ministerstva obrany a správy veteránů jsou zvláště vhodné pro definitivní odpověď na tuto otázku. Hantaviral infekce mohou být získány buď v zahraničí, včetně jako součást vojenské služby, nebo přímo zde ve Spojených Státech, od místní nakažené krysy; ale bez ohledu na zdroj infekce, tam je stále více důkazů, že někteří pacienti budou postupovat na chronické onemocnění ledvin a možná konečné fázi selhání ledvin. Odhaduje se, že Spojené Státy utratí více než 30 miliard dolarů ročně na zdravotní péči pro ledviny a urologické nemoci, a asi 3 miliardy dolarů, je Medicare platby za dialýzu a transplantace pro lidi s onemocněním ledvin v konečném stadiu. Pokud ani malá část této zátěže je vzhledem k hantaviral infekce, řekněme, 2%, které jsme našli v našich Baltimore dialyzačních jednotek, pak my, jako národ, jsou výdaje o 60 milionů dolarů ročně na toto onemocnění. Je zřejmé, že si nemůžeme dovolit, aby tato otázka zůstala nevyřešena.