Comtan

bezpečnostní OPATŘENÍ

Hypotenze, Ortostatická Hypotenze A Synkopa

Dopaminergní terapii u pacientů s Parkinsonovou nemocí hasbeen spojena s ortostatickou hypotenzí. Entakapon zvyšuje levodopabiodostupnost, a proto lze očekávat, že zvýší výskytortostatické hypotenze. V kontrolovaných studiích bylo hlášeno přibližně 1,2% pacientů s entakaponem v dávce 200 mg a 0,8% pacientů s placebem alespoň jedenepizoda synkopy. Zprávy o synkopě byly obecně častější u pacientův obou léčebných skupinách, kteří měli epizodu dokumentované hypotenze.

halucinace a psychotické chování

dopaminergní terapie u pacientů s Parkinsonovou choroboubyla spojena s halucinacemi. V klinických studiích, hallucinationsled k vysazení léku a předčasné odstoupení od smlouvy v 0,8% a 0% patientstreated s Comtan 200 mg a placebo. Halucinace vedly khospitalizace U 1,0% a 0,3% pacientů v 200 mg Comtanu a placebogroups. Agitovanost se vyskytla u 1% pacientů léčených přípravkem COMTANand 0% léčených placebem.

postmarketingové zprávy naznačují, že pacienti mohou pociťovat nové nebo zhoršující se duševní stav a změny v chování, které mohou býtzávažné, včetně psychotického chování během léčby Comtanem nebo po zahájení nebo zvýšení dávky Comtanu. Jiné léky předepsané ke zlepšenípříznaky Parkinsonovy nemoci mohou mít podobné účinky na myšlení achování. Abnormální myšlení a chování mohou způsobit paranoidní myšlenky, bludy, halucinace, zmatenost, dezorientaci,agresivní chování, agitovanost a delirium. Psychotické chování bylo také pozorováno běhemklinický vývoj Comtanu.

Pacienti s významnou psychotická porucha shouldordinarily neměli být léčeni s Comtan, protože riziko zhoršení psychózy. Navíc některé léky používané k léčbě psychózy mohouvyhoršují příznaky Parkinsonovy choroby a mohou snížitúčinnost přípravku Comtan.

Kontroly impulzivity A Nutkavé Chování,

po Uvedení přípravku na trh naznačují, že u pacientů léčených withanti-Parkinson léky, může zažít intenzivní nutkání k hazardu, increasedsexual nutkání, silné nutkání utrácet peníze nekontrolovatelně, a další intenseurges. Pacienti mohou být schopni ovládat nutkání, přičemž jeden nebo víc léků, které se používají pro léčbu Parkinsonovy choroby a zvýšit centrální dopaminergní tonus, včetně Comtan užívaný spolu s levodopaand karbidopy. V některých případech, i když ne všechny, tyto potřeby byly hlášeny mít zastavil, když dávky anti-Parkinson léky byla snížena ordiscontinued. Protože pacienti nemusí rozpoznat toto chování jako abnormální je důležité pro předepisující lékaře, aby se konkrétně zeptejte se pacientů nebo jejich caregiversabout vývoj nových nebo zvýšené hraní žádá, sexuální touhy,nekontrolované výdaje nebo jiné potřeby a zároveň být léčeni entakaponem.Lékaři by měli zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Comtan, pokud pacient během užívání přípravku Comtan takové nutkání vyvine.

Průjem A Kolitida

V klinických studiích, průjem vyvinut v 60 603(10%) a 16 400 (4%) pacientů léčených přípravkem Comtan 200 mg a placebo. U pacientů léčených přípravkem Comtan byl průjem obecně mírný až mírný (8,6%), ale u 1,3% byl považován za závažný. Průjem byl vysazen u 10 ze 603 (1,7%) pacientů, 7 (1,2%) s mírným amírný průjem a 3 (0,5%) s těžkým průjmem. Průjem obecněvystupuje po přerušení léčby přípravkem Comtan. Dva pacienti s průjmem bylihospitalizováno. Průjem se obvykle vyskytuje během 4 týdnů až 12 týdnů potéentakapon je zahájen, ale může se objevit již v prvním týdnu a pozdějijako mnoho měsíců po zahájení léčby. Průjem může být spojense ztrátou hmotnosti, dehydratací a hypokalémií.

postmarketingové zkušenosti ukázaly, že průjem může být příznakem mikroskopické kolitidy vyvolané léky, především lymfocytární kolitidy. Vtato případech průjem má obvykle byly mírné až těžké, vodnaté, a-krvavý, občas spojené s dehydratací, bolest břicha, ztráta hmotnosti,a hypokalémii. Ve většině případů, průjem a kolitida jiné-relatedsymptoms řešit, nebo výrazně lepší když Comtan léčba byla ukončena.U některých pacientů s biopsií potvrdilo, kolitida, průjem měl vyřešit orsignificantly zlepšila po vysazení přípravku Comtan ale opakovaly afterretreatment s Comtan.

Pokud je podezření na prodloužený průjmkomtan, léčivo by mělo být přerušeno a vhodná lékařská terapiezvážil. Pokud příčina prodlouženého průjmu zůstává nejasná nebo pokračujepo zastavení entakaponu je třeba zvážit další diagnostické vyšetření včetně kolonoskopie a biopsií.

dyskineze

Comtan může potencovat dopaminergní vedlejší účinky levodopy a může způsobit nebo zhoršit již existující dyskinezi. Ačkoli snížení dávky levodopy může tento nežádoucí účinek zmírnit, mnoho pacientů v kontrolovaných studiích pokračovalo v časté dyskinezi navzdory snížení dávky levodopy. Incidence dyskineze byla 25% pro léčbu přípravkem Comtan a 15% pro placebo. Incidence stažení ze studie u dyskineze byla 1,5% u 200 mg Comtanu a 0,8% u placeba.

další příhody hlášené při dopaminergní terapii

níže uvedené příhody jsou příhody spojené s užíváním léků, které zvyšují dopaminergní aktivitu.

rabdomyolýza

po schválení přípravku Comtan byly hlášeny případy těžké rabdomyolýzy. Ačkoli se reakce obvykle vyskytujízatímco pacienti byli léčeni přípravkem Comtan, komplikovaná povaha těchto případůje obtížné určit, jakou roli, pokud existuje, hrál Comtan v jejich patogenezi. Těžká prodloužená motorická aktivita včetně dyskineze může mít za následek rabdomyolýzu. Známky a příznaky patří horečka, změny ofconsciousness, myalgie, zvýšené hodnoty kreatinfosfokinázy (CK) a myoglobinu (viz OPATŘENÍ, Jiné Události Hlášeny S DopaminergicTherapy).

Hyperpyrexie a Zmatek

Případech příznakem komplex připomínající neuroleptický maligní syndrom (NMS), vyznačující se tím, zvýšené teploty, svalovou rigiditou, změnou vědomí a zvýšením CPK byly hlášeny inassociation s rychlým snížení dávky nebo vysazení jiných dopaminergicdrugs. Ve většině těchto případů, příznaky začaly po náhlém přerušení léčby entakaponem nebo snížení jeho dávky, nebo po zahájení léčby entakaponem. Komplikovaná povaha těchto případů to děláobtížné určit, jakou roli, pokud existuje, mohl Comtan hrát v jejichpatogeneze. Po náhlém vysazení nebo snížení dávky entakaponu během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy.

předepisující lékaři by měli být při přerušení léčby pentakaponem opatrní. Pokud je to považováno za nezbytné, mělo by dojít k odstoupenípomalu. Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu s Comtan,doporučení zahrnují monitorování pacienta pozorně a nastavení otherdopaminergic ošetření podle potřeby. Tento syndrom by měl být zvážen v diferenciální diagnostice u každého pacienta, u kterého se vyvine vysoká horečka nebo závažnápigigidita. Zužující se Comtan nebyl systematicky hodnocen.

Fibrotické Komplikace

Případech, retroperitoneální fibróza, plicní infiltráty, pleurální výpotek a pleurální ztluštění byly hlášeny v některých patientstreated s námelovými odvozen dopaminergní agens. Tyto komplikace mohou vyřešitkdyž je léčivo přerušeno, ale ne vždy dochází k úplnému vyřešení.I když se předpokládá, že tyto nežádoucí účinky souvisejí s ergolinestrukturou těchto sloučenin, není známo,zda je mohou způsobit jiná léčiva odvozená od neergot (např. entakapon), která zvyšují dopaminergní aktivitu. Je třeba poznamenat, že očekávaný výskyt fibrotické komplikace je tak lowthat i když entakapon způsobit tyto komplikace podobným tempem jako thoseattributable na jiné dopaminergní terapie, je nepravděpodobné, že by byly zjištěny v kohortě o velikosti vystaveny entakapon. Během klinického vývoje entakaponu byly hlášeny čtyři případy plicní fibrózy; tři z těchto pacientů byli také léčeni pergolidem a jeden bromokriptinem. Doba trvání léčby entakaponem se pohybovala od 7 měsícůdo 17 měsíců.

Melanomu

Epidemiologické studie prokázaly, že pacienti withParkinson chorobou mají vyšší riziko (2-přibližně 6-krát vyšší) rozvojových melanomu než u běžné populace. Zda zvýšené riziko bylo způsobeno Parkinsonovou chorobou nebo jinými faktory, jako jsou léky užívané k léčbě Parkinsonovy nemoci, není jasné.

z výše uvedených důvodů, pacientů a poskytovatelů areadvised sledovat pro melanomy často a pravidelně, když usingComtan pro každou indikaci. V ideálním případě by měly být pravidelné kožní vyšetřeníprováděny vhodně kvalifikovanými osobami(např.

Renální Toxicity

V 1-roční studie toxicity, entakapon (plazma exposure20 časy, které u člověka při maximální doporučené denní dávce 1600 mg) způsobila zvýšení incidence nefrotoxicity u samců potkanů že wascharacterized tím, regenerační kanálků, ztluštění bazální membrány,infiltrace mononukleárních buněk, a tubulární protein odlitků. Tyto účinkynebyly spojeny se změnami parametrů klinické chemie a neexistuje žádná zavedená metoda pro sledování možného výskytu těchto účinkůléze u lidí. Ačkoli by tato toxicita mohla představovat druhově specifickýúčinek, dosud neexistuje důkaz, že tomu tak je.

porucha funkce jater

pacienti s poruchou funkce jater by měli být léčeni opatrností. AUC a Cmax entakaponu se přibližně zdvojnásobily u pacientů s dokumentovaným onemocněním jater ve srovnání s kontrolami (viz Klinická farmakologie, farmakokinetika entakaponu a dávkování a podání).

laboratorní testy

Comtan je chelátor železa. Dopad entakaponu nazásoby železa v těle nejsou známy; v klinických studiích však byla zaznamenána tendence ke snižování koncentrací sérového železa. V kontrolovaném clinicalstudy sérového feritinu v krvi (jako marker nedostatku železa a subklinické anémie), nebyla změněna s onbrez breezhaler ve srovnání s placebem po jednom roce léčby, a tam byl žádný rozdíl v sazbách anémie nebo pokles hemoglobinu v krvi.

zvláštní populace

pacienti s poruchou funkce jater by měli být léčeni opatrností (viz indikace, dávkování a podání).

karcinogeneze

dvouleté studie karcinogenity entakaponu byly provedeny na myších a potkanech. Potkani byli léčeni jednou denně perorální sondou s dávkami 20, 90 nebo 400 mg/kg. Zvýšený výskyt renaltubulárních adenomů a karcinomů byl zjištěn u samců potkanů léčených nejvyšší dávkou entakaponu. Plazmatické expozice (AUC) spojené s touto dávkou byly přibližně 20krát vyšší než odhadovaná plazmatická expozice lidípřijímající maximální doporučenou denní dávku entakaponu (1 600 mg).Myši byly léčeny jednou denně perorální sondou dávkami 20, 100 nebo 600 mg/kg entakaponu (0,05, 0,3 a 2násobek MRDD pro člověka na základě mg / m2).Z důvodu vysokého výskytu předčasné úmrtnosti myší, které dostávaly nejvyšší dávky entakaponu, myš studie není adekvátní posouzení ofcarcinogenicity. Ačkoli u zvířat nebyly pozorovány žádné nádory související s léčbou, které dostávaly nižší dávky, kancerogenní potenciál entakaponu nebyl plně vyhodnocen. Kancerogenní potenciál entakaponu podávaného v kombinaci s levodopou a karbidopou nebyl hodnocen.

mutageneze

entakapon byl mutagenní a klastogenní v testu tk myších lymfomů in vitro v přítomnosti a nepřítomnosti metabolické aktivace a byl klastogenní v kultivovaných lidských lymfocytech v přítomnosti metabolicaktivace. Entakapon, buď samotný, nebo v kombinaci s levodopou akarbidopou, nebyl klastogenní v mikronukleárním testu na myších in vivo ani v mutagenním testu na bakteriální reverzní mutaci (amesův test).

poruchy Plodnosti

Entakapon ne poškodit reprodukční schopnost nebo generalreproductive výkon u potkanů léčených s až 700 mg/kg/den (plazma AUCs28 vyšší, než u člověka při MRDD 1600 mg). U samic potkanů léčených entakaponem v dávce 700 mg/kg/den bylo patrné opožděné páření, ale žádné zhoršení fertility.

Těhotenství

Těhotenství Kategorie C

V embryofetální vývojové studie, entakapon wasadministered na březích zvířat během organogeneze v dávkách až do1,000 mg/kg/den u potkanů a 300 mg/kg/den u králíků. Zvýšená incidence fetálních variací byla patrná u vrhů potkanů léčených nejvyšší dávkou, při absenci zjevných známek toxicity pro matku. Mateřské plasmadrug expozice (AUC), spojené s této dávce byl přibližně 34 krát theestimated plazmatické expozice u člověka při maximální doporučené dailydose (MRDD) 1600 mg. Zvýšená frekvence potratů, pozdě a totalresorptions, a snížení fetální hmotnosti byl pozorován ve vrzích ofrabbits léčeni dávkách toxických pro matku 100 mg/kg/den (plazmatické hodnoty Auc 0.4krát u lidí, kteří dostávají MRDD) nebo vyšší. V těchto studiích nebyla prokázána teratogenita.

Nicméně, když byl podáván entakapon se žena ratsprior k páření a během časného těhotenství, zvýšený výskyt fetální eyeanomalies (macrophthalmia, mikroftalmie, anoftalmie) byl pozorován v thelitters samic léčených dávkou 160 mg/kg/den (plazmatické hodnoty Auc 7 krát učitelů lidé obdržení MRDD) nebo větší, v nepřítomnosti mateřské toxicity.Podávání až 700 mg/kg/den (plazmatické AUC 28krát vyšší než u lidípřijímající MRDD) samicím potkanů během druhé části březosti a během laktace neprokázalo žádné známky vývojové poruchy u potomstva.

entakapon je vždy podáván současně s levodopoua karbidopou, o které je známo, že způsobuje viscerální a kosterní malformace u králíků. Teratogenní potenciál entakaponu v kombinaci s levodopou a karbidopou nebyl u zvířat hodnocen.

nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických studií týkajících se použití Comtanu u těhotných žen. Proto by měl být přípravek Comtan používán běhemtěhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.

kojící ženy

ve studiích na zvířatech byl entakapon vylučován do mateřského mléka.

není známo, zda je entakapon vylučován lidským mlékem. Protože mnoho léků se vylučuje do mateřského mléka, je třeba opatrnostipři podávání entakaponu kojící ženě.

pediatrické použití

bezpečnost a účinnost u dětských pacientů nebyla stanovena.