diuretika jsou jednou z nejčastěji používaných farmakologických skupin v rutinní klinické praxi. Znalost jejich farmakokinetických a farmakodynamických zvláštností, které mohou být také změněny v klinických situacích, kde je indikováno jejich použití, jsou nezbytné pro dosažení jejich účinného používání. V následujících odstavcích popíšeme ty kritické body, které mohou omezit jeho klinický účinek a jejichž rozpoznání může pomoci optimalizovat jeho použití.
Nakonec budeme krátce hovořit o dalších indikacích diuretik, jako je léčba hypertenze nebo tvorba lithiázy.
farmakokinetické a Farmakodynamické vlastnosti diuretik. Farmakokinetika
Všechny diuretik, s výjimkou spironolakton, eplerenone a nový nesteroidní mineralcorticoid blocker (finerenone, v současné době probíhá hodnocení v klinických studiích), je třeba dosáhnout luminální prostor k jednání. Glomerulární filtrace má malou roli při příchodu diuretik do močového kompartmentu kvůli rozsáhlé vazbě diuretik na proteiny.
Diuretika dosáhnout luminální prostor pomocí kyselé (kličková diuretika, thiacide a acetazolamid) nebo základní (amilorid a triamteren) organické transportéry přítomné v proximálním tubulu, konkrétně v jeho S2 segmentu. Proto, v situaci, metabolické acidózy (z důvodu urémie nebo z jiných důvodů) nebo u pacientů s hyperurikémií, vstup do tubulu kličkových diuretik, thiacides a acetazolamid může být snížena o soutěž s přítomností molekuly kyseliny. Současně může být v situaci metabolické alkalózy omezen příchod triamterenu nebo amiloridu. Některé léky, jako jsou NSAID, některá antibiotika nebo antivirotika, mohou interagovat s těmito transportéry a snižovat vstup diuretik do tubulu.
Furosemid, nejvíce široce používané kličkové diuretikum, má velmi nepředvídatelné perorální biologickou dostupnost, od 10-100% za fyziologických podmínek. Tato skutečnost vysvětluje nesoulad v odpovědi získané na stejné dávkování mezi jednotlivými pacienty, stejně jako různé reakce u téhož pacienta, kdy cesta podání intravenózní nebo perorální. Další smyčkové diuretikum prodávané ve Španělsku, torasemid má perorální biologickou dostupnost 80-100%. Tato data ospravedlňuje, že některé studie byly pozorovány méně readmisí doma výtok po epizodě srdečního selhání u pacientů léčených perorálními torasemid ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni perorální furosemid . Jak je uvedeno v tabulce 1, thiacidy mají obecně poměrně předvídatelnou perorální biologickou dostupnost, což odůvodňuje absenci parenterální prezentace pro tuto farmakologickou skupinu.
poločas diuretik určuje frekvenci jejich podávání. Mezi thiacides, tam jsou dva z nich s half-life dostatečná, aby být podáván jen jednou denně: indapamid (15-25 hodin) a hlortalidona (24-55 hodin), zatímco jiní, jako je hydrochlorothiazid (2,5 hodiny) a chlorothiazide (1,5 hodiny) by měl být podáván dvakrát nebo třikrát denně. Poločas smyčkových diuretik se pohybuje od 2 hodin furosemidu do 4 hodin torasemidu. Tento poločas může být prodloužen v situacích CKD nebo poškození jater . V současné době nemáme dlouhodobě působící smyčkové diuretikum.
Farmakodynamika
vztah mezi příjezdem diuretikum na svém místě působení a jeho diuretikum-natriuretický akce je určena jeho farmakodynamiku. Křivka odpovědi na dávku diuretik je nakreslena v la (Obrázek 1). Tato křivka platí pro všechny typy diuretik.
několik farmakodynamických charakteristik diuretik je klinicky důležitých. Existuje minimální prahová hodnota v tubulární koncentraci diuretika potřebná k dosažení odpovědi a maximální prahová hodnota, za kterou nelze dosáhnout většího účinku. Účinná dávka by měla být mezi minimální a maximální prahovou hodnotou. Ve fyziologických situacích, dávce 40 mg (2 ampule) furosemid je účinný diuretikum-natriuretický dávky, a dosahuje vylučování 200-250 mmol/l sodného (20% filtrovaného sodíku) a 3-4 litrů vody po dobu tří až čtyř hodin. Teoreticky, snížení glomerulární filtrát, a proto snížení množství vody a filtrovaného sodíku, může omezit maximální odezva. Nicméně, kompenzační mechanismy existující v situaci snížené glomerulární filtrace, jako zvýšení tekutiny z proximálního tubulu a zvýšená exprese transportérů a to jak v henleovy kličky a v distálním tubulu, zachovat, s určitým omezením, diuretikum reakcí dokonce i u pacientů s těžkou pokles FG. V této situaci lze dosáhnout přijatelné diuretické odpovědi za předpokladu, že diuretikum dosáhne tubulu v dostatečné koncentraci. Tedy, některé studie ukázaly, že u pacientů s FG2, maximální natriuretický odpověď (20% filtrovaného Na) může být dosaženo s intravenózní furosemid dávce 160-200 mg nebo perorální torasemid dávce 80-100 mg.Některé souběžné situace, jako je přítomnost nefrotického syndromu nebo srdečního selhání, mohou tuto odpověď omezit.
diuretická tolerance
účinnost diuretik klesá s postupnými dávkami, tento jev se nazývá tolerance. Dvě formy diuretikum tolerance byly popsány: krátkodobé tolerance, který se odkazuje na renální funkční kompenzační reakce během několika hodin po podání první dávky sympatického a renin-angiotenzin-zprostředkované diuretikum, a dlouhodobé tolerance, která se týká morfologické kompenzační reakce, zprostředkované hypertrofie distálních segmentech nefronu. V obou případech během hodin po zmizení diuretický účinek, antinatriuretic účinek se objeví intenzivnější, tím větší je indukované hypovolémii a větší příjem sodíku a vody, což nakonec dosáhnout tubulu, kde jsou „overabsorbed“. Tento efekt může zcela neutralizovat natriuretický účinek dosaženo diuretikum, a zrušit negativní bilanci, když opakované dávky diuretik nejsou podávány.
bylo popsáno několik strategií ke snížení fenoménu tolerance k diuretikům, včetně
1. Omezení soli a tekutin ve stravě, aby se zabránilo retenci post-diuretické soli.
2. Podávejte několik denních dávek furosemidu, čímž se sníží interval mezi dávkami.
3. Přidejte jiný druh diuretika, zejména pokud mají dlouhý poločas (např. Chlorthalidon) omezující účinek dlouhodobé tolerance mezi podáním dávky.
4. Vyvarujte se náhlého zastavení diuretika.
5. Zabránit nebo zvrátit metabolickou alkalózu vyvolanou diuretiky.
Diuretikum odpor
Diuretické rezistence definuje situace, ve které pacient s solném přetížení nereaguje na diuretické léčbě. V tabulce 2 byly uvedeny některé klinické situace, které omezují renální odpověď na diuretika a vyvolávají rezistenci k nim. Některé z těchto okolností není opravdu znamenat pravda, rezistence na diuretika: nedostatek přilnavosti na vodu a sůl, omezení, špatné dodržování diuretické léčby, nebo dokonce nesprávná diagnóza přetížení hlasitosti stejně jako v případě lymfedému nebo edém do dihydropyridinového drogy. Dalšími jsou, jako je současné podávání NSAID, nedosažení nejnižší účinné dávky u CKD nebo použití perorálně místo intravenózního furosemidu, zejména u pacientů s výrazným edémem břišní stěny nebo špatnou individuální biologickou dostupností. Jejich rozpoznání a korekce mohou přeměnit situaci refraktornosti na situaci reakce.
konečně existují další velmi pokročilé klinické situace, kdy optimalizace diuretické léčby nevede ke zlepšení situace a předpokládá skutečnou rezistenci na diuretika. Mezi ně patří pokročilé CKD stav, tolerance k diuretika nebo významnému poklesu efektivního cirkulujícího objemu v situacích, jako je například srdeční selhání, portální hypertenze nebo nefrotický syndrom. Tyto situace budou podrobněji řešeny v následujících odstavcích této kapitoly.
použití kombinované terapie se postupně blokovat více než jednom místě v nefronu, a tak způsobit synergické interakce mezi diuretika, může být strategie, aby zvážila, když diuretikum odpověď není, jak se očekávalo. Kombinace thiazidu tedy může významně potencovat diuretický účinek furosemidu. Kombinace spironolaktonu nemá tak výrazný diuretický účinek, i když může působit proti hypokalemickému účinku furosemidu.
acetazolamid je jediným inhibitorem karboanhydrázy s diuretickým účinkem. Ačkoli působí v proximálním segmentu, kde je absorbována většina Na, jeho čistý diuretický účinek je minimální kvůli vícenásobné distální kompenzaci. Nicméně, acetazolamid může opravit metabolická alkalóza vytvořené smyčky diuretikum, a to při podávání spolu s smyčky diuretikum a spironolakton/thiazidová postupně jeho diuretický účinek může být velmi intenzivní.
je důležité zdůraznit, že oba thiacide diuretika, proximální diuretika a mineralcorticoid inhibitory jsou výhradně ústní, a potřebují nějaký čas k dosažení tubulu, na rozdíl od kličkových diuretik, že pokud je podáván parenterálně dorazí rychle. Proto, aby bylo dosaženo skutečné součinnosti, perorální diuretika by měl být podáván několik hodin před, tak, že když smyčka diuretika dorazí, jsou aktivní.
Strategie diuretikum ve spojených edematózní
mechanismus účinku diuretik v klinických situacích objemu přetížení, jako je například srdeční selhání, selhání ledvin, nefrotický syndrom nebo portální hypertenze, neodpovídá jeho mechanismus účinku u zdravých. Vědomí, že je nezbytné nabídnout optimální léčbu v každé situaci.
srdeční selhání
odpověď na diuretika je snížena v situaci srdečního selhání. Více faktory byly identifikovány jako odůvodňují špatnou odpovědí na terapii diuretiky u pacientů se srdečním selháním, jako je střevní edém, který snižuje vstřebávání perorální diuretika, hypotenze, snížení průtoku krve ledvinami, a adaptivní změny v nefronu, které snižují renální kapacity pro natriuréza a diuréza.
Na Obrázku 2, je patrné, že křivka závislosti odezvy na dávce diuretik u pacientů se srdečním selháním s ohledem na jejich účinky za fyziologických podmínek, přesune diskrétně na pravé straně, ale především jejich maximální odezva klesá. Proto je první strategií u těchto pacientů zvýšit frekvenci podávání diuretik. Zvýšení dávky při každém podání má omezený účinek, pokud není spojena porucha funkce ledvin. Parenterální versus enterální podání může být užitečné u pacientů s nízkou biologickou dostupností nebo střevním edémem .
vynikající farmakodynamický profil torasemida a jeho možné další vasorelaxing efekt pravděpodobně vysvětluje pokles úmrtnosti, frekvence / doba trvání hospitalizace související se srdeční selhání, nebo funkční třídy ve srovnání s furosemid, jak bylo pozorováno v některých studiích .
Jak bylo uvedeno výše, synergie kličkových diuretik, zejména s thiacide diuretika bylo prokázáno, že být účinné při přetrvávající edematózní státy, a to zejména v případech srdečního selhání s nedostatečnou odpovědí na konvenční terapii diuretiky .
V situacích, zahrnující významné snížení srdečního výdeje, používání inotropika nebo vazodilatátory, může přispět ke zlepšení kardiologické situaci a síla negativní bilanci s diuretiky.
Chronické onemocnění ledvin (CKD)
Pacienti s renální insuficiencí těžit z kličkových diuretik, jako oni udrží jejich užitečnost, s omezeními, a to až do rychlosti glomerulární filtrace (GFR) menší než 5 ml/min / 1.73m2, zatímco distální diuretika teoreticky ztratit jejich účinnost s GFR 2. Thiacidová diuretika si však zachovávají své synergické účinky, a to i při nízké GFR.
u CKD dochází ke snížení počtu nefronů, i když přežívající nefrony si udržují schopnost reagovat na diuretika. Výzvou je, že diuretikum dosáhne tubulárního světla v dostatečné koncentraci, aby vyvolalo jeho účinek (obrázek 3). Ve stádiu CKD 5, maximální natriuréza se vyskytuje v dávce 160-200 mg IV furosemid nebo ekvivalentní dávky torasemid, a žádné další reakce se dosahuje větší dávky, i když tato dávka se může opakovat několikrát za den, pokud je to nutné.
jak již bylo několikrát opakováno, maximální diuretická odpověď je 20% filtrovaného Na, tedy u pacienta s GFR 15 ml / min / 1.73m2, maximální dávka dosáhne vylučování 75 mEq. Pokud odpověď nestačí, lze naplánovat dávky každých 4-6 hodin tak, aby byla požadována konečná rovnováha.
nesmíme zapomínat, že v pokročilém CKD v důsledku retence hydrogenace dochází k metabolické acidóze, která omezuje intratubulární příchod smyčkových diuretik. Korekce této acidózy by měla být zvážena, aby se optimalizovala odpověď na diuretika.
nefrotický syndrom
renální tubulární sekrece diuretik není u nefrotického syndromu omezena. Ačkoli kvůli jejich vysoké vazbě na bílkoviny, diuretika, která konečně dosáhnou tubulu, se váží na masivně filtrované proteiny v situaci nefrotického syndromu, což snižuje množství diuretik, volných a proto aktivních. Některé studie však naznačují, že vazba na proteiny významně neovlivňuje odpověď na furosemid .
zvýšení podané dávky může zvýšit množství diuretika, které dosáhne tubulu, saturovat proteiny, které jsou eliminovány, a tím zvýšit množství volného diuretika. Proto by to měla být základní strategie pro zlepšení diuretické odpovědi u pacientů s nefrotickým syndromem. Při zvyšování frekvence dávky a souběžného užívání jiných diuretik by mělo být také zváženo.
absorpce Na u pacientů s nefrotickým syndromem se zvyšuje v proximálních segmentech přítomností stimulovaného angiotensinu a v distálních segmentech aldosteronem. Proto kombinace jiných diuretik pomáhá rozšířit účinek smyčkových diuretik.
Portální hypertenze
i když sekundární hyperaldosteronismus je přítomen ve všech klinických situacích popsaných výše, tento kompenzační mechanismus je intenzivnější v portální hypertenze zprostředkované renální arteriální vazokonstrikce. Proto jsou diuretickou rodinou volby u těchto pacientů antialdosterones, které by měly být udržovány i při přidání jiných diuretik.
Své močopudné schopnosti obecně je velmi diskrétní a pro dosažení dostatečné diuretické odpovědi je obvykle nutné spojit smyčky diuretikum od začátku. Portální hypertenze je také nepříznivou situací pro výkon smyčkových diuretik: stejně jako v srdečního selhání u pacientů s cirhózou jejich maximální reakce je velmi omezená (maximálně natriuréza 25-30 mmol Na, ve srovnání s 200-250 mmol za fyziologických podmínek), a stejně jako v srdeční selhání, zvýšení frekvence kličkových diuretik je jediná možná alternativa. V případě rezistence lze samozřejmě přidat další diuretika.
v počátečních stádiích je doporučená denní ztráta hmotnosti u těchto pacientů až 0,5 kg a 1 kg, aby se zabránilo pre – renální insuficienci . V pokročilejších pacientů, s vysokým objemem ascites a výrazné bolesti břicha, rezistentní na diuretickou léčbou, definované jako využití spironolaktonu v dávce 400 mg / den a furosemid 160 mg / den, mohou mít prospěch z léčebných paracentéza, v nichž 2-3 L ascitické tekutiny mohou být extrahovány denně (se správnou výměnu s albumin) bez výrazně snižuje intravaskulární objem plazmy .
Spironolakton má krátký poločas, ale jeho biologický poločas je velmi dlouhý (2-4 dny) jeho metabolity. Je důležité zvážit tuto charakteristiku, aby bylo možné stanovit její ideální dávkování (denně nebo každých 48 hodin), ale také k léčbě možných závažných nežádoucích účinků, jako je hyperkalemie.
Ukončení léčby beta-blokátory, antagonisté angiotenzinu, nebo inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu může zvýšit krevní tlak, prokrvení tkání, renální funkce a diuretika reakce u pacientů s portální hypertenzí.
Používá v jiných indicationshYpercalcaemia / litiázy
Smyčka a osmotická diuretika zvyšují vylučování Ca2+, zatímco thiacides a distální diuretika snížit. Hyperkalcémie aktivuje vápník-senzitivní receptor (SCR) v příštítných tělísek, který inhibuje reabsorpci vody a NaCl ve vzestupné henleovy kličky a mění poruchou koncentrace. Deplece v následném extracelulárním objemu omezuje vylučování Ca2 + snížením glomerulární filtrace a zvyšuje reabsorpci vody a Ca2+ na proximální úrovni. Proto by počáteční léčba hyperkalcémie měla vždy zahrnovat expanzi objemu fyziologickým roztokem a bisfosfonáty v závislosti na příčině. Kličková diuretika mohou zabránit nebo léčit přetížení hlasitosti, ale existuje jen málo důkazů na podporu jejich nevybíravé použití v léčbě hyperkalcémie .
Thiacidy snižují riziko vzniku lithiázy u pacientů s hyperkalciurií nebo hyperoxalurií snížením vylučování Ca2+ a oxalátu . Pokles kalciurie může být zesílen amiloridem a dietou s nízkým obsahem soli.
Diabetes Insipidus
Thiacidy mohou snížit objem diuretik až o 50% u pacientů s centrálním nebo nefrogenním diabetem insipidus . Tento paradoxní efekt souvisí s poklesem glomerulární filtrace, zvýšení vody reabsorpce v proximálním a distálním nefronu a zvýšení medulární osmolarity, která vede k reabsorpci vody v distální úrovni. Malá placebem kontrolovaná zkřížená klinická studie prokázala, že amilorid zabraňuje polyurii indukované lithiem . Tento efekt je přičítán amilorid-mediální blokáda vstupu lithium podle ENaC do hlavní buňky, kde může infraregulate aquaporin 2 kanály přes glykogen syntázy kinázy 3.
HT
diuretika jsou užitečná při léčbě HT u pacientů s chronickým selháním ledvin i bez něj. Obecně se thiacidová diuretika doporučují u pacientů se stupněm 1-3 CKD a kličkovými diuretiky ve stádiích 4-5.
Renální tubulární acidóza
Furosemid zvyšuje distální NaCl dopravy a stimuluje sekreci aldosteronu a zvyšuje fosfátů, a tím podporovat kyseliny odstranění . Kromě toho existuje přímý účinek furosemidu a thiacidů na distální okyselení zvýšením podjednotky B1 H + – ATPázy . Proto může být furosemid použit v tubulární renální acidóze typu IV ke zvýšení vylučování ledvinových kyselin .
osteoporóza
kostní buňky obsahují Ko-transportér Na+ – Cl-který, když je inhibován thiacidem, zvyšuje absorpci vápníku v kostech. Thiacides inhibují osteokalcin, osteoblastů-specifické bílkoviny, které zpoždění tvorbu kostí, a přímo stimuluje produkci osteoblastické diferenciace značky; osteopontin a runx2 .
Thiacidy inhibují resorpci kostí a zvyšují mineralizaci kostí nezávisle na parathormonu . Proto thiacidy podporují mineralizaci kostí jak snížením vylučování vápníku ledvinami, tak přímými účinky na kosti. V několika klinických studiích, thiacides byla spojena s nárůstem kostní denzity a snížení zlomenin kyčle u starších osob,
Gitelman syndrom
kromě perorální suplementace draslíku, kalium šetřící diuretika mohou být použity v Gitelman Syndrom. V klinické studii bylo prokázáno, že spironolakton (200-300 mg/den) je v korekci hypokalémie lepší než amilorid (30 mg/den) a eplerenon (150 mg/den).
nežádoucí účinky diuretikhyrolektrolytické změny
seznam nežádoucích účinků diuretik je rozsáhlý. Většina z nich souvisí s jejich diuretickým účinkem, i když existují i jiné specifické léky, jako jsou idiosynkratické reakce.
Hydroelektrolytické změny jsou nejčastějšími vedlejšími účinky, které souvisejí spíše s trváním účinku než s jeho intenzitou. Například thiacidová diuretika, jako je chlorthalidon, i když méně účinná než kličková diuretika, produkují intenzivnější hypokalémii a hypomagnezémii kvůli jejich delšímu poločasu. Nejčastější hydroelektrolytické změny spojené s užíváním diuretik jsou: hyponatremie, hypo/hyperkalémie, hyperurikémie, hyper/hypokalcémie
Hyponatremie
je to vzácné nežádoucí účinky s významnou potenciální přidružené komplikace, zejména u pacientů s chronickým renálním onemocněním, u nichž tento nežádoucí účinek se vyskytuje častěji. Její výskyt je častější při použití thiacide diuretika než u kličkových diuretik a obvykle se objeví v prvních týdnech po použití diuretikum, přestože se někdy zdá, o několik let později.
omezení vody a eliminace diuretika je obvykle dostačující k jeho nápravě. Pokud je použití diuretika nezbytné, může použití jiné rodiny diuretik zabránit jeho opakování.
Hypo / Hyperkalémie
Hypokalémie je vyvolané smyčky a thiacide diuretika, klasicky nazývá draslík-ztrácí diuretika, a hyperkalémie u distální diuretika, klasicky nazývá draslík-šetřící diuretika (spironolakton, eplerenone, amilorid a triamteren).
základním mechanismem, který vyvolává hypokalémii po použití diuretik, je zvýšení distálního toku, které se ještě více zvyšuje v situaci vysokého příjmu sodíku. Proto účinná léčba diuretiky indukované hypokalémie, kromě stažení/snížení dávky diuretik, přidání doplňků draslíku nebo dokonce použití kalium šetřících diuretik, by měla zahrnovat omezení Na.
V případě, že draslík-šetřící diuretika, mechanismus, který vytváří hyperkalémie je vlastní mechanismus jeho účinku, Amilorid a triamteren blokovat kanály epitelových Na ( + ), a proto vyhnout se odstranění vodíkových iontů/draslík, spironolakton a eplerenone soutěžit s mineralokortikoidní receptor. Tato komplikace je pravděpodobnější v situacích s chronickým onemocněním ledvin, zejména u starších nebo diabetických pacientů, u pacientů užívajících současně ACEI, ARA2 nebo NSAID, nebo v situacích predisponujících k hyperkalemii, jako je acidóza, podávání trimethoprim-sulfamethoxazolu nebo heparinu.
hyperurikémie
jakékoli diuretikum může obecně vyvolat hyperurikémii v důsledku zvýšené proximální tubulární reabsorpce vyvolané sníženým účinným cirkulujícím objemem. Tento účinek může být zvýšen v případě smyčkových nebo thiacidových diuretik, protože soutěží o stejné transportéry organických aniontů.
Hyper / hypokalcemie
již dříve bylo zmíněno, že thiacidová diuretika snižují vylučování vápníku močí a kličková diuretika jej zvyšují. Protože tyto mechanismy, furosemid může napomáhat rozvoji sekundární hyperparatyreózy u pacientů s CKD, zejména v případě pokročilé, a naopak, thiacide léčba může způsobit hyperkalcémie u pacientů s asymptomatickou primární hyperparatyreózy až do tohoto bodu.
idiosynkratické reakce
léze citlivosti kůže byly hlášeny u všech diuretik, i když častěji u thiacidových diuretik. Tento účinek pravděpodobně souvisí s křížovou citlivostí, kterou mají všichni se sulfonamidy. Dalšími závažnými vedlejšími účinky jsou nekrotická pankreatitida nebo akutní tubulointersticiální nefritida.
byly hlášeny případy ototoxicity u kličkových diuretik, zejména při rychlém podávání, dosahujících velmi vysokých vrcholových koncentrací. V metaanalýze použití furosemidu u pacientů s AKI byl poměr šancí pro rozvoj hluchoty vyšší než 3, když dávka furosemidu překročila 1-3 g / den . Ve většině případů je ototoxicita reverzibilní, i když byly hlášeny případy, které nejsou.
Stručně řečeno, diuretika jsou široce užívanými léky v každodenní klinické praxi. Nicméně jejich Farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti nejsou zdaleka ideální, zejména při použití v podmínkách extracelulárního přetížení objemu. Při čekání na objevení nových molekul nám pouze znalost jejich omezení a strategií nezbytných k jejich překonání pomůže dosáhnout diuretické odpovědi, kterou pacient potřebuje.