Epivir

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Lamivudin je antiretrovirální agent .

Farmakokinetika

Farmakokinetika U Dospělých

farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly beenstudied u asymptomatických HIV-1 infikovaných dospělých jedinců po podání ofsingle intravenózní (IV) podání dávky v rozmezí od 0,25 do 8 mg na kg, stejně assingle a více (dvakrát denně) perorální dávky v rozmezí od 0,25 do 10 mgper kg.

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly také studovány jako jednorázové a opakované perorální dávky v rozmezí od 5 mg do 600 mg denně podávané subjektům infikovaným HBV.

V ustáleném stavu farmakokinetické vlastnosti EPIVIR300 mg tableta jednou denně po dobu 7 dnů ve srovnání s EPIVIR 150 mg tablettwice denně po dobu 7 dnů byla hodnocena ve zkřížené studii u 60 healthysubjects. EPIVIR 300 mg jednou denně vedla v lamivudin expozic, které weresimilar na EPIVIR 150 mg dvakrát denně s ohledem na plazmatické AUC24,ss; Cmax, ss však byla o 66% vyšší a minimální hodnota byla o 53% nižší ve srovnání s režimem 150 mg dvakrát denně. Intracelulární lamivudin-trifosfát expozice inperipheral krevní mononukleární buňky byly také podobné s ohledem na AUC24,ss andCmax24,ss; nicméně, minimální hodnoty byly nižší ve srovnání s 150-mgtwice-denní režim. Variabilita mezi subjekty byla větší u intracelulárních koncentrací lamivudintrifosfátu oproti koncentracím lamivudinu v plazmě.

farmakokinetiku lamivudinu byla hodnocena v 12adult HIV-1 infikovaných předmětů, podávaný s lamivudinem 150 mg dvakrát denně incombination s jinými antiretrovirotiky. Geometrický průměr (95% CI) forAUC(0-12) 5.53 (4.58, 6.67) mcg.h na mL a pro Cmax byla 1,40 (1,17; 1,69)mcg na ml.

Absorpce A Biologická dostupnost

Absolutní biologická dostupnost u 12 dospělých jedinců bylo 86% ±16% (průměr ± SD) 150 mg tablet a 87% ± 13% pro perorální roztok.Po perorálním podání 2 mg na kg dvakrát denně 9 dospělým s HIV-1 byla maximální sérová koncentrace lamivudinu (Cmax) 1,5 ± 0,5 mcg na mL (průměr ±SD). Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) a Cmax se zvýšila v poměru k perorální dávce v rozmezí od 0,25 do 10 mg na kg.

kumulativní poměr lamivudinu u HIV-1-pozitivních a symptomatických dospělých s normální funkcí ledvin byl 1,50 po 15 dnech podávání 2 mg na kg dvakrát denně.

účinky jídla na perorální absorpci

EPIVIR tablety a perorální roztok lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Hodnocený 25 mg léková forma lamivudinu wasadministered ústně do 12 asymptomatických HIV-1 infikovaných předmětů na 2 příležitostech,jednou nalačno a jednou s potravinami (1,099 kcal, 75 g tuku, 34 gramsprotein, 72 g sacharidů). Absorpce lamivudinu byla pomalejší ve stavu po jídle (Tmax: 3,2 ± 1,3 hodiny) ve srovnání se stavem nalačno( Tmax: 0,9 ± 0,3 hodiny); Cmax ve stavu po jídle byla o 40% ± 23% (průměr ± SD) nižší než ve stavu po jídle. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v systémové expozici (AUC∞) ve stavu po jídle a nalačno.

Distribuce

zdánlivý distribuční objem po IVadministration lamivudinu do 20 jedinců byl 1,3 ± 0,4 L / kg, což naznačuje, lamivudin distribuuje do extravaskulárního prostoru. Distribuční objembyl nezávislý na dávce a nekoreloval s tělesnou hmotností.

vazba lamivudinu na proteiny lidské plazmy je menší než 36%. Studie In vitro ukázaly, že v rozmezí koncentrací 0.1 až 100 mcg na mL se množství lamivudinu spojené s erytrocyty pohybovalo od 53% do 57% a bylo nezávislé na koncentraci.

Metabolismu

Metabolismu lamivudinu je vedlejší cestu vylučování.U lidí, jediným známým metabolitem lamivudin je trans-sulfoxidemetabolite (přibližně 5% perorální dávky po 12 hodinách). Sérová koncentrace tohoto metabolitu nebyla stanovena. Lamivudin nenívýrazně metabolizován enzymy cytochromu P450.

eliminace

většina lamivudinu je eliminována v nezměněné formě inurinem aktivní organickou kationtovou sekrecí. 9 zdravým jedincům dána jednotnou 300 mg perorální dávka přípravku lamivudin, renální clearance byla 199.7 ± 56.9 trvalé on mL (průměr ± SD). Ve 20 HIV-1 infikovaných jedinců vzhledem jednorázovém i. v. podání, renalclearance byl 280.4 ± 75.2 mL / min (průměr ± SD), což představuje 71% ± 16% (průměr± SD) celkové clearance lamivudinu.

ve většině studií s jednorázovou dávkou u subjektů infikovaných HIV-1,subjektů infikovaných HBV nebo zdravých subjektů s odběrem séra po dobu 24 hodin po podání se pozorovaný průměrný poločas eliminace (t½) pohyboval od 5 do 7 hodin. U subjektů infikovaných HIV-1 byla celková clearance 398,5 ± 69,1 mL za min (průměr ± SD). Perorální clearance a eliminační poločas byly nezávislé na dávce a tělesné hmotnosti v rozmezí perorálních dávek 0,25 až 10 mg na kg.

Specifické Populace

Pacientů S poruchou funkce Ledvin

farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly beendetermined v malé skupině HIV-1 infikovaných dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin(Tabulka 7).

Tabulka 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

na Základě hodnocení v jinak zdravých jedinců withimpaired funkce ledvin, hemodialýza zvýšila clearance lamivudinu z amean 64 až 88 mL / min; nicméně, doba hemodialýzy (4 hodiny) byla nedostatečná významně změnit na mysli expozice lamivudinu po upřeno podání dávky. Kontinuální ambulantní peritoneální dialýza aautomatizovaná peritoneální dialýza mají zanedbatelný vliv na clearance lamivudinu.Proto se po úpravě dávky kreatininu doporučuje, aby po rutinní hemodialýze nebo peritoneální dialýze nebyly provedeny žádné další úpravy dávky.

účinky poruchy funkce ledvin na lamivudinefarmakokinetiku u dětských pacientů nejsou známy.

pacienti s poruchou funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti lamivudinu byly stanoveny u dospělých s poruchou funkce jater. Farmakokinetické parametrynebyly změněny snížením funkce jater. Bezpečnost a účinnostlamivudin nebyla stanovena v přítomnosti dekompenzované jaterní nemoci.

těhotné ženy

farmakokinetika lamivudinu byla studována u 36 těhotných žen během 2 klinických studií prováděných v Jižní Africe. Lamivudinefarmakokinetika u těhotných žen byla podobná jako u těhotných a u žen po porodu. Koncentrace lamivudinu byly obecněpodobné ve vzorcích séra u matek, novorozenců a pupečníků.

Pediatričtí pacienti

farmakokinetika lamivudinu byla studována po jednorázové nebo opakované dávce přípravku EPIVIR u 210 pediatrických subjektů.Pediatričtí pacienti užívající perorální roztok lamivudinu (dávkovaný přibližně 8 mg na kg denně) dosáhli přibližně o 25% nižších plazmatických koncentrací lamivudinu ve srovnání s dospělými infikovanými HIV-1. Pediatrické subjekty dostávajícílamivudin perorální tablety dosáhly plazmatických koncentrací srovnatelných s nebomírně vyšší než u dospělých. Absolutní biologická dostupnostobě tablety přípravku EPIVIR a perorální roztok jsou u dětí nižší než dospělí. Terapeutická biologická dostupnost přípravku EPIVIR perorální roztok je přibližně o 40% nižší než tablety obsahující lamivudin u pediatrických pacientů, a to i přes žádný rozdíl v dospělosti. Nižší expozice lamivudinu u pediatrických pacientů užívajících přípravek EPIVIR oralsolution je pravděpodobné, že vzhledem k interakci mezi lamivudinem a concomitantsolutions obsahující sorbitol (jako ZIAGEN). Modelování pharmacokineticdata naznačuje zvyšující se dávka přípravku EPIVIR perorální roztok 5 mg na kgtaken perorálně dvakrát denně nebo 10 mg / kg perorálně jednou denně (až do maximální dávky 300 mg denně), je potřeba dosáhnout dostatečné koncentrace oflamivudine . Nejsou k dispozici žádné klinické údajev pediatrických pacientech infikovaných HIV-1 podávaných současně s léky obsahujícími sorbitol v této dávce.

farmakokinetika lamivudinu podávaného jednou denně dětským subjektům infikovaným HIV-1 ve věku 3 měsíců až 12 let byla hodnocena ve 3 studiích (Penta-15 , Penta 13 a Arrow PK). Všechny 3 studie byly 2-periodické, zkřížené, otevřené farmakokinetické studie s podáváním abakaviru a lamivudinu jednou denně. Tyto 3 trialsdemonstrated, že podávání jednou denně poskytuje podobné AUC0-24 až dvakrát dailydosing lamivudinu ve stejné celkové denní dávky při porovnání dosingregimens ve stejném složení (tj., buď perorální roztok nebo thetablet formulace). Průměrná Cmax byla přibližně o 80% až 90% vyšší při podávání lamivudinu jednou denně ve srovnání s dávkováním dvakrát denně.

tabulka 8: Farmakokinetické Parametry (Geometrický průměr) po opakovaném Podávání Lamivudinu ve 3 Pediatrických Studiích

Věk	Hodnocení (Počet Subjektů)
	ŠIPKA PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)
	3-12 let		2-12 let		3-36 měsíců
Složení	Tablet		Solutionb a Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11.4, 14.9)	12.0 (10.7, 13.4)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.4)
n = 16 pro PENTA-15 Cmax. B roztok byldávkování v dávce 8 mg na kg denně. C pět subjektů v PENTA-13 dostávalo tablety lamivudinu.

Rozdělení lamivudinu do mozkomíšního moku (CSF)byla hodnocena v 38 dětských pacientů po opakovaném perorálním podání withlamivudine. Vzorky CSF byly odebrány mezi 2 a 4 hodinami po dávce. Na thedose 8 mg na kg za den, CSF koncentrace lamivudinu v 8 předmětů rangedfrom 5.6% na 30,9% (průměr ± SD 14,2% ± 7.9%) koncentrace v asimultaneous vzorek séra, s CSF koncentrace lamivudinu v rozmezí od 0,04 do 0,3 mg / ml.

omezené, nekontrolované farmakokinetické a bezpečnostní údaje jsou k dispozici od podání lamivudinu (a zidovudinu) 36 kojencům ve věku do 1 týdne ve 2 studiích v Jižní Africe. V těchto studiích, lamivudin clearancewas podstatně snížena v 1-týden-staré novorozenců vzhledem k dětských pacientů(ve věku nad 3 měsíce) studovali dříve. Tam je dostatek informací, zjistit časový průběh změny v clearance mezi immediateneonatal období a věku-se pohybuje nad 3 měsíce starý .

Geriatričtí pacienti

farmakokinetika lamivudinu po podání přípravku EPIVIR subjektům starším 65 let nebyla studována .

muži a ženy

ve farmakokinetice lamivudinu nejsou žádné významné nebo klinicky významné rozdíly mezi pohlavími.

rasové skupiny

ve farmakokinetice lamivudinu nejsou žádné významné nebo klinicky významné rasové rozdíly.

Studie lékové Interakce

Efekt Lamivudinu Na Farmakokinetiku Jiných látek

na Základě in vitro výsledků studie, lamivudin attherapeutic expozice léku se neočekává, že by ovlivňoval farmakokinetiku drog, které jsou substráty těchto transportérů: organické aniontransporter polypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3), breast cancer resistance protein(BCRP) a P-glykoprotein (P-gp), multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE)1,MATE2-K, transportéru organických kationtů 1 (OCT)1, OCT2, nebo OCT3.

účinek jiných látek na farmakokinetiku lamivudinu

lamivudin je substrátem Mate1, MATE2-K a OCT2 invitro. Bylo prokázáno, že Trimethoprim (inhibitor těchto transportérů) zvyšuje plazmatické koncentrace lamivudinu. Tato interakce se nepovažujeklinicky významná, protože není nutná úprava dávky lamivudinu.

Lamivudin je substrátem P-gp a BCRP; nicméně,vzhledem k jeho absolutní biologická dostupnost (87%), je nepravděpodobné, že thesetransporters hrát významnou roli v absorpci lamivudin.Proto je nepravděpodobné, že by současné podávání léků, které jsou inhibitory těchto efluxtransportérů, ovlivnilo likvidaci a eliminaci lamivudinu.

Interferon Alfa

ve studii s 19 zdravými muži nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakcemezi lamivudinem a interferonem alfa .

Ribavirin

údaje In vitro ukazují, že ribavirin snižuje fosforylaci lamivudinu, stavudinu a zidovudinu. Žádné farmakokinetické (např. plazmatické koncentrace nebo intracelulární trifosforylované aktivní metabolitkoncentrace) nebo farmakodynamické (např. ztráta HIV-1/HCV virologicsuppression) interakce nebyly pozorovány při ribavirinem a lamivudinem (n = 18),stavudin (n = 10), nebo zidovudin (n = 6) byl současně podáván jako součást amulti-léky na HIV-1/HCV-infikovaných osob .

Sorbitol (pomocná látka)

roztoky lamivudinu a sorbitolu byly podávány současně 16 zdravým dospělým subjektům v otevřené, randomizované sekvenční,4-periodické, zkřížené studii. Každý subjekt dostal jednu 300mg dávku lamivudinu oralsolution samostatně nebo současně s jednou dávkou 3,2 gramů, 10,2 gramů nebo 13,4 gramů sorbitolu v roztoku. Souběžné podávání lamivudinu withsorbitol za následek na dávce závislé snížení o 20%, 39%, a 44% AUC(0-24),14%, 32%, a 36% AUC(∞), a 28%, 52% a 55% v Cmax; oflamivudine, resp.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

Lamivudin a TMP/SMX byly podávány současně, aby 14HIV-1-pozitivních jedinců v jediném-centrum, otevřené, randomizované, crossovertrial. Každý předmět léčeni jedné dávky 300 mg přípravku lamivudineand TMP 160 mg/SMX 800 mg jednou denně po dobu 5 dnů se současným administrationof 300 mg lamivudinu s pátou dávku v crossover designu.Souběžné podávání TMP/SMX s lamivudinem vedlo ke zvýšení o 43% ±23% (průměr ± SD) v lamivudin AUC∞, pokles o 29% ± 13% v lamivudineoral odbavení, a snížení o 30% ± 36% v renální clearance lamivudinu. Farmakokinetické vlastnosti TMP a SMX nebyly změněny současným podáváním s lamivudinem. Neexistují žádné informace o účinku vyšších dávek TMP/SMX, jako jsou dávky používané při léčbě PCP, na lamivudinefarmakokinetiku.

Zidovudin

Žádné klinicky významné změny v lamivudin orzidovudine farmakokinetika byla pozorována u 12 asymptomatických HIV-1-infectedadult subjektů podána jednorázová dávka zidovudinu (200 mg) v kombinaci withmultiple dávek lamivudinu (300 mg každých 12 hodin).

mikrobiologie

mechanismus účinku

lamivudin je syntetický nukleosidový analog.Intracelulárně je lamivudin fosforylován na svůj aktivní 5′ – trifosfatemetabolit, lamivudintrifosfát (3TC-TP). Hlavním způsobem účinku 3TC-TP je inhibice HIV-1 reverzní transkriptázy (RT) prostřednictvím DNA chainterminace po inkorporaci nukleotidového analogu.

Antivirovou Aktivitu

antivirová aktivita lamivudin proti HIV-1 wasassessed v řadě buněk včetně monocytů a čerstvé humanperipheral krevních lymfocytů (Pbmc) pomocí standardní citlivosti zkoušky. Hodnoty EC50 byly v rozmezí 0,003 až 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mcg na mL).Medián hodnoty EC50 lamivudinu byly 60 nM (rozmezí: 20 až 70 nM), 35 nM(rozsah: 30-40 nM), 30 nM (rozmezí: 20 až 90 nM), 20 nM (rozsah: 3-40 nM), 30nM (rozsah: 1 až 60 nM), 30 nM (rozmezí: 20 až 70 nM), 30 nM (rozsah: 3 až 70 nM),a 30 nM (rozmezí: 20 až 90 nM) proti HIV-1 skupin A-G a skupina O viry (n= 3 až n = 2 pro clade B), resp. Hodnoty EC50 proti HIV-2isolates (n = 4) se pohybovala od 0.003 do 0.120 microM v Pbmc. Lamivudin nebyl vhodný pro všechny testované anti-HIV látky. Ribavirin (50 mikromů) používaný k léčbě chronické infekce HCV snížil anti-HIV-1 aktivitu lamivudinu 3,5 krát v buňkách MT-4.

rezistence

v buněčné kultuře byly vybrány varianty HIV-1 rezistentní na lamivudin. Genotypová analýza ukázala, že odpor byl vzhledem ke konkrétnímu aminokyselinové substituce v HIV-1 reverzní transkriptázy na codon184 změna methionin buď valin nebo isoleucin (M184V/I).

kmeny HIV-1 rezistentní jak na lamivudin, tak na zidovudinbyly izolovány od subjektů. Citlivost klinických izolátů tolamivudinu a zidovudinu byla sledována v kontrolovaných klinických studiích. U pacientů léčených lamivudinem v monoterapii nebo kombinovanou terapií lamivudinem a zidovudinem se izoláty HIV-1 od většiny subjektů staly fenotypicky a genotypicky rezistentními na lamivudin během 12 týdnů.

Genotypové A Fenotypové Analýzy On-Terapie HIV-1 Izolátů Od pacientů S Virologickým Selháním

Zkušební EPV20001

Padesát-tři 554 (10%) pacientů zařazených v EPV20001were identifikován jako virologické selhání (plazmatické HIV-1 RNA úroveň větší než nebo rovno 400 kopií / mL) ve 48.Týdnu. Dvacet osm subjektů bylo randomizováno do skupiny léčené lamivudinem jednou denně a 25 do skupiny léčené lamivudinem dvakrát denně. Medián výchozích plazmatických hladin HIV-1 RNA subjektů ve skupině s lamivudinem jednou denně a ve skupině s lamivudinem dvakrát denně byl 4.9 log10 kopií na mL a 4,6 log10 kopií na ml.

Genotypová analýza-terapie izolátů z 22subjects identifikován jako virologické selhání v lamivudinu jednou denně groupshowed, že izoláty z 8 z 22 jedinců obsahoval léčby-emergentlamivudine odpor-spojené substituce (M184V nebo M184I), izoláty ze sestava 0of 22 předměty obsažené léčby-vznikající aminokyselinové substituce spojená s rezistencí na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, nebo K219Q/E), andisolates z 10 z 22 předmětů obsažených léčbu vyžadující amino acidsubstitutions spojené s efavirenzem odpor (L100I, K101E, K103N, V108I,nebo Y181C).

Genotypová analýza-terapie izoluje od subjektů(n = 22) v lamivudin dvakrát denně experimentální skupiny ukázaly, že isolatesfrom 5 z 22 předmětů obsažených vyžadující naléhavou léčbu lamivudinem resistancesubstitutions, izolátů z 1 z 22 předmětů obsažených léčby-emergentzidovudine substituce rezistence, a izoluje od 7 22 subjectscontained vyžadující naléhavou léčbu efavirenzem substituce rezistence.

Fenotypická analýza základní-uzavřeno na-terapie HIV-1isolates od subjektů (n = 13) příjem lamivudinu jednou denně ukázal thatisolates z 7 13 předměty, ukázal, 85-299-násobné snížení insusceptibility na lamivudin, izolátů z 12 z 13 předměty byly susceptibleto zidovudin, a izoláty z 8 z 13 subjektů vystavoval 25-295-folddecrease v náchylnosti k efavirenzu.

Fenotypická analýza základní-uzavřeno na-terapie HIV-1isolates od subjektů (n = 13), kteří užívali lamivudin dvakrát denně ukázal thatisolates z 4 z 13 předmětů vystavoval 29-159-násobné snížení insusceptibility na lamivudin, izoláty od 13 předměty byly náchylné tozidovudine, a izoláty z 3 z 13 předmětů vystavených 21-342-folddecrease v náchylnosti k efavirenzu.

Zkušební EPV40001

Padesát osob dostalo 300 mg lamivudinu jednou denně pluszidovudine 300 mg dvakrát denně plus 300 mg abakaviru dvakrát denně a 50 subjectsreceived lamivudin 150 mg a zidovudin 300 mg a 300 mg abakaviru alltwice-denní. Střední výchozí plasmatická HIV-1 RNA úrovně pro subjekty v 2groups byly 4.79 log10 kopií / mL a 4.83 log10 kopií / mL,respektive. Čtrnáct z 50 subjektů ve skupině léčené lamivudinem jednou denně a 9 z 50 subjektů ve skupině léčené lamivudinem dvakrát denně bylo identifikováno jako virologické selhání.

genotypová analýza izolátů HIV-1 při léčbě ze subjektů (n = 9) ve skupině léčené lamivudinem jednou denně prokázala, že isoláty od 6 subjektů měly substituci M184V spojenou s abakavirem a/nebo lamivudinerezistencí. Na terapii izolátů fromsubjects (n = 6), kteří užívali lamivudin dvakrát denně, ukázala, že izoláty z 2subjects měl M184V sám, a izoláty z 2 předmětů kryl M184V substitutionin kombinaci se zidovudinem odpor-spojené substituce aminokyselin.

Fenotypická analýza-terapie izoluje od subjektů(n = 6) příjem lamivudinu jednou denně ukázala, že izoláty HIV-1 od 4subjects vystavoval 32-53-násobné snížení citlivosti vůči lamivudinu.Izoláty HIV-1 z těchto 6 subjektů byly citlivé na zidovudin.

Fenotypická analýza-terapie izoluje od subjektů(n = 4), kteří užívali lamivudin dvakrát denně, ukázala, že izoláty HIV-1 od 1subject vystavoval 45-násobně nižší citlivost na lamivudin a a4.5-násobně nižší citlivost na zidovudin.

Pediatrii

Dětských pacientů léčených lamivudinem ústní solutionconcomitantly s jinými antiretrovirovými ústní řešení (abakavir,nevirapin/efavirenz, nebo zidovudin) v ARROW vyvinul virové rezistence morefrequently než těch, kteří dostávali tablety. Při randomizaci jednou denně ortwice-denní dávkování EPIVIR plus abakavir, 13% jedinců, kteří začali ontablets a 32% jedinců, kteří začali na řešení měl resistancesubstitutions. Profil rezistence pozorovaný v pediatrii je podobný thatobserved u dospělých z hlediska genotypové substituce zjištěných andrelative frekvence, se nejčastěji zjištěna substituce na M184 (V orI) .

zkřížená rezistence

zkřížená rezistence byla pozorována u nukleosidereverzních inhibitorů transkriptázy (NRTI). Mutanty HIV-1 rezistentní na lamivudinbyly zkříženě rezistentní v buněčné kultuře na didanosin (ddI). Zkřížená rezistence se očekává také u abakaviru a emtricitabinu, protože tyto vybrané M184vsubstituce.

klinické studie

použití přípravku EPIVIR je založeno na výsledcích klinických zkoušek u subjektů infikovaných HIV-1 v kombinovaných režimech s jinými antiretrovirovými látkami. Informace z klinických studiích s koncovými body nebo kombinaci počty buněk CD4+ a HIV-1 RNA měření je zahrnuta pod asdocumentation příspěvku lamivudinu a kombinace režimu incontrolled studiích.

Dospělých Jedinců

Klinický Endpoint Trial

NUCB3007 (CAESAR) byla multicentrická, dvojitě-slepá,placebem-kontrolované studie srovnávající i nadále aktuální terapie (zidovudin samostatně nebo zidovudinem, didanosinem nebo zalcitabin ) k doplnění přípravku EPIVIR nebo EPIVIR plus investigationalnon-nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), randomizováni 1:2:1. Celkem bylo zařazeno 1816 dospělých infikovaných HIV-1 s 25 až 250 CD4+ buňkami na mm3 (medián= 122 buněk na mm3) ve výchozím stavu: medián věku byl 36 let, 87% byli muži, 84% bylo léčeno nukleosidy a 16% nebylo léčeno. Hlavní líčení trvalo 12 měsíců. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
hodnocený nenukleosidový inhibitor reversetranskriptázy neschválený ve Spojených státech.

Náhradní Endpoint Studie

Dual Nukleosidový Analog Studiích

Hlavní klinické studie v počáteční rozvoj oflamivudine ve srovnání lamivudin/zidovudin kombinace s zidovudinemonotherapy nebo se zidovudinem plus zalcitabin. Tyto studie prokázaly antivirový účinek lamivudinu v kombinaci 2 léčiv. Novější použitílamivudinu v léčbě infekce HIV-1 jej začleňují do mnohočetných drugregimenů obsahujících alespoň 3 antiretrovirové léky pro zvýšenou virovou supresi.

Dávkování Srovnání Surrogate Endpoint Studie V Terapii-NaiveAdults

EPV20001 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, controlledtrial, ve kterém pacienti byli randomizováni 1:1 k získání EPIVIR 300 mg jednou dailyor EPIVIR 150 mg dvakrát denně v kombinaci s zidovudin 300 mg dvakrát dailyand efavirenz 600 mg jednou denně. Celkem bylo zařazeno 554 dospělých infikovaných antiretrovirovou léčbou-naivehiv-1: muž (79%), bílé (50%), medián věku 35years, výchozího počtu CD4+ buněk od 69 do 1,089 buněk na mm3 (medián = 362cells na mm3) a střední výchozí plasmatická HIV-1 RNA 4,66 log10 kopií permL. Výsledky léčby po 48 týdnech jsou shrnuty na obrázku 1 a Tabulce10.

Obrázek 1: Virologická Odpověď přes Týden 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

Roche AMPLICOR HIV-1 MONITOR.
b Respondéry při každé návštěvě jsou subjekty, které dosáhly a udržovaly HIV-1 RNA méně než 400 kopií na mL bez přerušení této návštěvy.

Tabulka 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Přerušena kvůli nežádoucím účinkům	6%	12%
Přerušena kvůli jiné reasonsc	18%	14%
Dosaženo potvrdil plazmatické HIV-1 RNA nižší než 400 kopií / mL a udržuje se po dobu 48 týdnů. b Dosaženo potlačení, ale odskočil v 48. Týdnu, přerušena kvůli tovirologic selhání, nedostatečná virologická odpověď podle vyšetřovatele,nebo nikdy potlačen přes Týden 48. c Obsahuje souhlas stáhl, ztratil následovat-up, porušení protokolu,údaje mimo zkušební definovaného plánu, a randomizované ale nikdy initiatedtreatment.

proporce subjektů s HIV-1 RNA méně než 50copies na mL (prostřednictvím Roche Ultrasenzitivní test) přes Týden 48 bylo 61% forsubjects užívajících přípravek EPIVIR 300 mg jednou denně a 63% pro subjekty receivingEPIVIR 150 mg dvakrát denně. Medián zvýšení počtu CD4 + buněk byl 144 mm3 buněk ve 48. týdnu u subjektů užívajících EPIVIR 300 mg jednou denně a 146 mm3 buněk u subjektů užívajících EPIVIR 150 mg dvakrát denně.

malá, randomizovaná, otevřená pilotní studie EPV40001 byla provedena v Thajsku. Celkem bylo zařazeno 159 dosud neléčených dospělých subjektů (male32%, Asiat 100%, medián věku 30 let, výchozí medián počtu CD4 + buněk 380 buněk mm3, medián plazmatické HIV-1 RNA 4,8 log10 kopií na mL). Dva z léčebných ramen v této studii poskytlo srovnání mezi lamivudin 300 mg jednou denně (n = 54) a lamivudin 150 mg dvakrát denně (n = 52), každý incombination s zidovudin 300 mg dvakrát denně a 300 mg abakaviru dvakrát denně.V intent-to-treat analýzy 48týdenní data, proporce předmětů withHIV-1 RNA pod 400 kopií / mL bylo 61% (33 z 54), ve skupině randomizedto jednou denně lamivudin a 75% (39 z 52) ve skupině randomizované k receiveall 3 léky dvakrát denně; proporce s HIV-1 RNA pod 50 kopií za mLwere 54% (29 z 54) jednou denně lamivudin skupiny a 67% (35 z 52) v all-dvakrát denně skupina; a medián nárůstu počtu CD4+ buněk were166 buněk na mm3 ve skupině jednou denně lamivudin skupiny a 216 buněk na mm3 v all-dvakrát denně skupinu.

Dětské Subjektů

Klinický Endpoint Trial

ACTG300 bylo multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené trialthat dispozici pro srovnání EPIVIR plus RETROVIR (zidovudin) withdidanosine monoterapii. Do těchto 2 léčebných ramen bylo zařazeno celkem 471 symptomatických pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 (méně než 56 dní antiretrovirové terapie). Medián věku byl 2,7 roku (rozmezí: 6 týdnů až 14 let), 58% byly ženy a 86% nebyly bílé.Průměrný výchozí počet CD4+ buněk byl 868 buněk na mm3 (průměr: 1,060 buňky permm3 a rozsah: 0 až 4,650 buněk / mm3 u pacientů ve věku méně než nebo rovno do5 let; průměr: 419 buněk na mm3 a rozsah: 0 až 1,555 buněk na mm3 forsubjects ve věku nad 5 let) a průměrná výchozí plazmatická HIV-1 RNA byla 5.0 log10copies na mL. Medián trvání studie byl 10,1 měsíce u subjektů léčených přípravkem Epivir plus RETROVIR a 9,2 měsíce u subjektů léčených didanosinemonoterapií. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 11.

tabulka 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Klinické Kategorie C	2 (0.8%)	8 (3.4%)
Smrt	2 (0.8%)	11 (4.7%)

Podávání Jednou Denně

ŠIPKA (COL105677) byl 5-rok randomizované, multicentertrial, které hodnotí více aspektů klinického managementu HIV-1infection u dětských pacientů. Nakažených virem HIV-1, dosud neléčených subjektů aged3 měsíců do 17 let bylo zařazeno a léčeno s first-line regimencontaining EPIVIR a abakaviru podávaného dvakrát denně podle Světové HealthOrganization doporučení. Poté, co nejméně 36 týdnů léčby,pacienti byli dána možnost podílet se na Randomizace 3 ARROWtrial, srovnávající bezpečnost a účinnost podávání jednou denně s dvakrát-dailydosing přípravku EPIVIR a abakaviru, v kombinaci s třetí antiretrovirová droga,pro další 96 týdnů. Z 1 206 původních subjektů se šipkami se 669 zúčastnilo Randomizace 3. Virové suprese není requirementfor účast: na počátku pro Randomizace 3 (po minimálně 36weeks dvakrát-denní léčbu), 75% pacientů ve skupině dvakrát denně kohorty werevirologically potlačena, ve srovnání s 71% subjektů v jednou dailycohort.

podíl subjektů s HIV-1 RNA menší než 80 kopií na mL po dobu 96 týdnů je uveden v tabulce 12. Rozdíly mezi virologickými odpověďmi v obou léčebných ramenech byly srovnatelné napříč základními charakteristikami podle pohlaví a věku.

tabulka 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Přerušena kvůli nepříznivé události nebo smrti	1%	<1%
Přerušit studium pro jiné reasonsd	0%	<1%
Chybějící údaje v okně, ale na studium	1%	1%
Analýzy byly na základě poslední observedviral načíst data do Týdne 96 okna. b Předpověděl rozdíl (95% CI) četnost odpovědi je -4.5% (-11% na 2%) v 96.Týdnu. c Zahrnuje subjekty, které přerušena z důvodu nedostatku nebo ztráty efficacyor z jiných důvodů, než nežádoucí událost nebo smrt, a měl virové zatížení hodnota větší než nebo rovna 80 kopií / mL, nebo jedinců, kteří měli přepnout inbackground režim, který nebylo povoleno protokolu. D Další zahrnuje důvody, jako je odvolání souhlasu,ztráta následného sledování atd. a poslední dostupné HIV-1 RNA méně než 80 kopií na mL (nebo chybí).

Analýzy formulace prokázat podíl předmětů s HIV-1 RNA v plazmě nižší než 80 kopií / mL při randomizaci a Week96 byla vyšší u subjektů, kteří dostali tablet formulace přípravku EPIVIR andabacavir (75% a 72% ) než u těch, kteří měli receivedsolution formulace(s) (s EPIVIR řešení vzhledem na hmotnost kapele-založené dosesapproximating 8 mg na kg za den), kdykoliv (52% a 54%). Tyto rozdíly byly pozorovány v každé hodnocené věkové skupině.