Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab se váže na EGFR s afinitou, která je přibližně 5 až 10krát vyšší než afinita endogenních ligandů. Cetuximab blokuje vazbu endogenních ligandů EGFR, což vede k inhibici funkce receptoru. Dále vyvolává internalizaci EGFR, což může vést k down-regulaci EGFR. Cetuximab se také zaměřuje na cytotoxické imunitní efektorové buňky směrem k EGFR exprimujícím nádorovým buňkám (cytotoxicita zprostředkovaná protilátkami, ADCC).

Cetuximab se neváže na jiné receptory patřící do rodiny HER.

proteinový produkt protoonkogenového RAS (sarkom potkanů) je centrálním převodníkem signálu EGFR. U nádorů přispívá aktivace RAS pomocí EGFR ke zvýšené proliferaci, přežití a produkci proangiogenních faktorů zprostředkovaných EGFR.

RAS je jednou z nejčastěji aktivovaných rodin onkogenů u lidských rakovin. Mutace genů RAS v určitých horkých místech exonů 2, 3 a 4 vedou k konstitutivní aktivaci proteinů RAS nezávisle na signalizaci EGFR.

farmakodynamické účinky

V in vitro i in vivo testech cetuximab inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu lidských nádorových buněk, které exprimují EGFR. In vitro cetuximab inhibuje tvorbu angiogenních faktorů nádorovými buňkami a blokuje migraci endotelových buněk. In vivo cetuximab inhibuje expresi angiogenních faktorů nádorovými buňkami a způsobuje snížení nádorové neo-vaskularizace a metastáz.

imunogenita

vývoj lidských anti-chimérických protilátek (HACA) je třídní účinek monoklonálních chimérických protilátek. Aktuální údaje o vývoji HACAs jsou omezené. Celkově byly měřitelné titry HACA zaznamenány u 3,4% studovaných pacientů, přičemž incidence se v cílových indikačních studiích pohybovala od 0% do 9,6%. K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné přesvědčivé údaje o neutralizačním účinku HACAs na cetuximab. Výskyt HACA nekoreloval s výskytem hypersenzitivních reakcí nebo jiných nežádoucích účinků na cetuximab.

kolorektální karcinom

pro imunohistochemickou detekci exprese EGFR v nádorovém materiálu byl použit diagnostický test (EGFR pharmDx). Tumor byl považován za exprimující EGFR, pokud by bylo možné identifikovat jednu obarvenou buňku. Přibližně 75% pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli vyšetřeni v klinických studiích, mělo nádor exprimující EGFR, a proto byli považováni za způsobilé k léčbě cetuximabem. Účinnost a bezpečnost cetuximabu nebyla zdokumentována u pacientů s nádory, u nichž nebyl zjištěn EGFR.

Studijní údaje ukazují, že u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a aktivace RAS mutace jsou vysoce nepravděpodobné, že prospěch z léčby cetuximabem nebo kombinací cetuximabu a chemoterapie a jako doplněk k FOLFOX4 významný negativní vliv na dobu přežití bez progrese (PFS) bylo prokázáno.

Cetuximab v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií byl zkoumán v 5 randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a několika podpůrných studiích. 5 randomizovaných studií zkoumalo celkem 3734 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž byla exprese EGFR detekovatelná a kteří měli výkonnostní stav ECOG ≤ 2. Většina zahrnutých pacientů měla výkonnostní stav ECOG ≤ 1. Ve všech studiích byl cetuximab podáván tak, jak je popsáno v bodě 4.2.

KRAS exon 2 stav byl rozpoznán jako predikční faktor pro léčbu přípravkem cetuximab ve 4 randomizovaných kontrolovaných studií (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006, a CA225025). Mutační stav KRAS byl k dispozici pro 2072 pacientů. Další post-hoc analýzy byly provedeny pro studium EMR 62 202-013 a EMR 62 202-047, kde také mutace v RAS genech (NRAS a KRAS), jiné než KRAS exon 2 byly určeny. Pouze ve studii EMR 62 202-007 nebyla post-hoc analýza možná.

kromě toho byl cetuximab zkoumán v kombinaci s chemoterapií v randomizované kontrolované studii fáze III zahájené zkoušejícím (COIN, kontinuální chemoterapie plus cetuximab nebo intermitentní chemoterapie). V této studii nebyla exprese EGFR kritériem pro zařazení. Vzorky nádorů přibližně od 81% pacientů byly zpětně analyzovány na expresi KRAS.

FIRE-3, vyšetřovatel-sponzorované klinické fáze III studie, ve srovnání léčbě FOLFIRI v kombinaci buď s cetuximabem nebo bevacizumabem v první linii léčby pacientů s KRAS exon 2 wild-type metastazujícím kolorektálním karcinomem. Byly hodnoceny další post-hoc analýzy mutací na genech RAS jiných než KRAS exon 2.

Cetuximab v kombinaci s chemoterapií

* EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nepodstoupili předchozí metastatické onemocnění, porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a irinotekanu a infuze 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (FOLFIRI) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií samotnou (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory divokého typu KRAS z populace pacientů hodnotitelných pro stav KRAS činil 63%. Pro hodnocení stavu RAS byly ze všech hodnotitelných vzorků nádorů v populaci divokého typu KRAS exon 2 (65%) stanoveny jiné mutace než mutace na exonu 2 genu KRAS. Populace mutantů RAS se skládá z pacientů se známými mutacemi KRAS exon 2 a také s dodatečně identifikovanými mutacemi RAS.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nepodstoupili předchozí metastatické onemocnění, porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a oxaliplatinou a kontinuální infuze 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (FOLFOX4) (169 pacientů) se stejnou chemoterapií podávanou samostatně (168 pacientů). Podíl pacientů s nádory divokého typu KRAS z populace pacientů hodnotitelných pro stav KRAS činil 57%. Pro hodnocení stavu RAS byly ze všech hodnotitelných vzorků nádorů v populaci divokého typu KRAS exon 2 stanoveny jiné mutace než mutace na exonu 2 genu KRAS. Populace mutantů RAS se skládá z pacientů se známými mutacemi KRAS exon 2 a také s dodatečně identifikovanými mutacemi RAS.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: To bylo otevřené, 3-rameno, randomizované studie v 2445 pacientů s neoperabilním nebo metastazujícím lokoregionální kolorektálního karcinomu, kteří nepodstoupili předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala oxaliplatina plus fluoropyrimidines (infuze 5-fluorouracilu/kyseliny folinové nebo kapecitabinem), a to v kombinaci s cetuximabem se stejnou chemoterapií podávanou režim sám. Třetí experimentální rameno používalo přerušovaný režim OxMdG nebo XELOX bez cetuximabu. Údaje pro režim XELOX a třetí experimentální rameno nejsou uvedeny.

vzorky nádorů od přibližně 81% pacientů byly zpětně analyzovány na expresi KRAS, z toho 55% bylo KRAS divokého typu. Z těchto, 362 pacienti dostávali cetuximab a irinotekan plus fluoropyrimidines (117 pacientů OxMdG a 245 pacientů, XELOX) a 367 pacienti dostávali irinotekan plus fluoropyrimidines sám (127 pacientů OxMdG a 240 pacientů, XELOX). KRAS mutantní populace, 297 pacienti dostávali cetuximab a irinotekan plus fluoropyrimidines (101 pacientů OxMdG a 196 pacientů, XELOX) a 268 pacienti dostávali irinotekan plus fluoropyrimidines sám (78 pacientů OxMdG a 190 pacientů, XELOX).

údaje o účinnosti režimu OxMdG vytvořené v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

došlo k významnému snížení dávky a opoždění podávání kapecitabinu nebo oxaliplatiny hlavně kvůli vyšší frekvenci průjmů v rameni obsahujícím cetuximab. Navíc významně méně pacientů léčených cetuximabem dostávalo terapii druhé linie.

FIRE-3 (První linie kombinací cetuximabu s FOLFIRI): OHEŇ-3 studie byla multicentrická randomizovaná fáze III studie vyšetřující hlava-k-hlava 5-FU a kyseliny folinové a irinotekanu (FOLFIRI) v kombinaci buď s cetuximabem nebo bevacizumabem u pacientů s KRAS exon 2 wild-type metastatického kolorektálního karcinomu (metastázujícím kolorektálním karcinomem). Stav RAS byl hodnocen ve vzorcích nádorů u 407 pacientů divokého typu KRAS exon 2, což odpovídá 69% celkové populace pacientů divokého typu KRAS exon 2 (592 pacientů). Z toho 342 pacientů mělo nádory divokého typu RAS, zatímco mutace RAS byly identifikovány u 65 pacientů. RAS mutantní populace se skládá z těchto 65 pacientů spolu s 113 pacientů s KRAS exon 2 mutantní nádory léčeny před studii zápis byl omezen na pacienty s KRAS exon 2 wild-type metastazujícím kolorektálním karcinomem.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan a infuze 5-FU/FA, ORR = míra objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba

V KRAS wild-type obyvatel CALGB/SWOG 80405 studii (n=1137), nadřazenost cetuximabu a chemoterapie v průběhu bevacizumab plus chemoterapie nebylo prokázáno, na základě průběžné analýzy. K náležitému vyhodnocení těchto údajů

• CA225006 jsou nutné analýzy populace divokého typu RAS: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří dostali počáteční kombinace zacházení s oxaliplatinou a fluoropyrimidin pro metastatické onemocnění, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (648 pacientů) s irinotekanem sám (650 pacientů). Po progresi onemocnění byla léčba agens zaměřenými na EGFR zahájena u 50% pacientů v rameni s irinotekanem samotným.

v celkové populaci, bez ohledu na stav KRAS, byly výsledky hlášené pro cetuximab plus irinotekan (648 pacientů) oproti samotnému irinotekanu (650 pacientů) : medián celkové doby přežití (OS) 10.71 vs. 9.99 měsíců (HR 0.98), medián přežití bez známek progrese (PFS) 4.0 vs. 2,6 měsíce (HR 0.69), a míra objektivní odpovědi (ORR) o 16,4% vs. 4.2%.

s ohledem na stav KRAS byly vzorky nádoru dostupné pouze u 23% pacientů (300 z 1298). Z populace hodnocené KRAS mělo 64% pacientů (192) nádory divokého typu KRAS a 108 pacientů mutace KRAS. Na základě těchto údajů a vzhledem k tomu, že nebyl proveden nezávislý přezkum zobrazovacích údajů, jsou výsledky ve vztahu ke stavu mutace považovány za interpretovatelné.

• EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých selhala léčba irinotekanem léčbu pro metastatické onemocnění jako poslední úprava před zařazením do studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

kombinace cetuximabu s irinotekanem ve srovnání s cetuximabem podávaným samostatně snížila celkové riziko progrese onemocnění o 46% a výrazně se zvýšila míra objektivní odpovědi. V randomizované studii, zlepšení celkové doby přežití nedosáhl statistické významnosti; nicméně, v následné léčbě, téměř 50% pacientů s cetuximabem sám paži obdržel kombinaci cetuximabu a irinotekanu po progresi onemocnění, které mohou ovlivnit celkovou dobu přežití.

Cetuximab v monoterapii

• * CA225025: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří obdrželi před oxaliplatinu, irinotekanem a fluoropyrimidin-založené léčby pro metastazující onemocnění srovnávala přidání cetuximabu jako samostatné látky k nejlepší podpůrné léčbě (BSC) (287 pacientů) s nejlepší podpůrnou léčbou (285 pacientů). Podíl pacientů s nádory divokého typu KRAS z populace pacientů hodnotitelných pro stav KRAS činil 58%.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

BSC = best supportive care, CI = confidence interval, interval spolehlivosti, ORR = míra objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba

Spinocelulárním karcinomem hlavy a krku

Imunohistochemická detekce exprese EGFR nebyla provedena, protože více než 90% pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku mají nádory, které exprimují EGFR.

Cetuximabu v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění,

• EMR 62 202-006: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a radioterapie (211 pacientů) s radiační terapií (213 pacientů) u pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku. Cetuximab byl zahájen jeden týden před radiační terapií a podáván v dávkách popsaných v bodu 4.2 až do konce období radiační terapie.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, interval spolehlivosti, OS = celková doba přežití, “ + “ znamená, že horní mez limitu nebylo dosaženo cut-off

Pacienti s dobrou prognózou, jak je uvedeno nádorovými fázi, stav výkonnosti dle karnofského (KPS) a věkem byl výraznější přínos, když byl cetuximab přidán k radiační terapii. U pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let a starších nebyl prokázán žádný klinický přínos.

použití cetuximabu v kombinaci s chemo-radioterapií dosud nebylo dostatečně zkoumáno. Poměr přínosů a rizik pro tuto kombinaci tedy dosud nebyl stanoven.

Cetuximab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v recidivující a/nebo metastatické onemocnění,

• EMR 62 202-002: Tato randomizovaná klinická studie u pacientů s opakovaným a/nebo metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií pro toto onemocnění, porovnávala kombinaci cetuximabu a cisplatina nebo karboplatina plus infuze 5-fluorouracilu (222 pacientů) se stejnou chemoterapií podávanou samostatně (220 pacientů). Léčba v rameni s cetuximabem spočívala až v 6 cyklech chemoterapie na bázi platiny v kombinaci s cetuximabem následovanou cetuximabem jako udržovací terapií až do progrese onemocnění.

údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

CI = confidence interval, interval spolehlivosti, CTX = chemoterapií na bázi platiny, ORR = míra objektivní odpovědi, OS = celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba

Pacienti s dobrou prognózou, jak je uvedeno nádorovými fázi, stav výkonnosti dle karnofského (KPS) a věkem byl výraznější prospěch, když byl cetuximab přidaný k chemoterapii na bázi platiny. Na rozdíl od doby přežití bez progrese nebyl u pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let a starších prokázán žádný přínos v celkové době přežití.

Pediatrické populace

Evropská Agentura pro léčivé Přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s cetuximabem u všech podskupin pediatrické populace v indikacích adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku a orofaryngu, hrtanu nebo nosní epiteliální karcinomy (mimo karcinom nosohltanu nebo lymphoepithelioma, viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití).