FEF25-75% Hodnot u Pacientů s Normální Plicní Funkce Mohou Předvídat Vývoj Chronické Obstrukční Plicní Nemoci

Úvod

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je preventabilní a léčitelné chronické onemocnění dýchacích cest;1 nicméně, ekonomická zátěž terminálu CHOPN je obrovský, s CHOPN je nejčastější příčinou úmrtí na celém světě. Přesná predikce a včasná detekce CHOPN může povzbudit pacienty, aby přestali kouřit a umožnili vhodně načasovanou léčbu.2 schopnost předvídat CHOPN může nakonec zabránit remodelaci dýchacích cest, zlepšit prognózu a snížit její lékařskou a ekonomickou zátěž.3,4 mnoho vědců se pokusilo identifikovat časné prediktory pro vývoj CHOPN. Test plicní funkce (PFT) je Bezpečný a praktický postup, který se široce provádí k detekci CHOPN. V poslední době, pokles usilovně vydechnutý objem za jednu sekundu (FEV1)5 nebo difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO)6 v PFT bylo navrženo jako marker předvídat vývoj CHOPN (FEV1/nucená vitální kapacita <0.7). Na klinice se často setkáváme s pacienty, kteří kouří, mají respirační příznaky a mají normální výsledky PFT. Předpokládali jsme, že u některých pacientů s normální plicní funkce, včetně normální FEV1 a DLCO hodnoty, nucené mid-expiratory flow (FEF25-75%), může být brzy prediktivní marker pro vývoj CHOPN u vysoce rizikových jedinců.

FEF25-75% je nejcitlivějším měřítkem proudění vzduchu v periferních dýchacích cestách, kde vzniká primární obstrukce proudění vzduchu, 7 a je snížena při časném poškození průdušek, což je spojeno s malým onemocněním dýchacích cest.8-11 remodelace dýchacích cest, ucpávání hlenu a infiltrace imunitních buněk vyvolaná kouřením cigaret nakonec vedou k malému onemocnění dýchacích cest, což je hlavní rys CHOPN.12 někteří vědci zjistili, že snížení FEF25-75% je často pozorováno u pacientů s CHOPN.13 můžeme tedy předpokládat, že FEF25-75% může být dřívější marker pro CHOPN než jiné markery, jako je FEV1, DLCO a FVC. Žádná prospektivní studie však nezkoumala FEF25-75% jako prediktor CHOPN.

v této observační kohortové studii jsme se tedy zaměřili na určení, zda hodnota FEF25-75% naměřená na začátku může předpovídat vývoj CHOPN po dobu 10 let.

Materiály a Metody

Pacientů a Studie Toku

Od 1. července 2007 do června 31, 2009, identifikovali jsme 6624 pacientů, kteří podstoupili PFT v Gangnam Severance Hospital. Vyloučili jsme 4458 pacientů s abnormálními výsledky PFT, definovanými jako alespoň jedno z následujících tří kritérií: FEV1/FVC , FVC a FEV1 . Dalších 1859 pacientů bylo vyloučeno z následujících důvodů: žádné záznamy z PFT provádí více než 1 rok po základní (n=1297), pod 40 let věku (n=156), restriktivní onemocnění plic historii (n=137), a anamnézou astmatu (n=125) a CHOPN (n=144). Nakonec jsme zhodnotili, elektronické lékařské záznamy zbývajících 307 pacientů s normální PFT výsledky na základní a seskupeny podle FEF25-75% hodnot (Obrázek 1).

Obrázek 1 vývojový diagram této studie.

Parametry

shromáždili Jsme klinické informace o pohlaví, věk, body mass index (BMI), kouření v anamnéze, a následující komorbidity: arteriální hypertenze, diabetes mellitus, ischemické choroby srdeční (ICHS), staré cévní mozková příhoda (CVA), alkoholici, refluxní ezofagitidy (RE), peptická vředová choroba (PUD), gastroezofageální refluxní onemocnění (GERD), deprese, a anamnézou plicní tuberkulózy. Tyto komorbidity byly kontrolovány prostřednictvím elektronických lékařských záznamů. BMI byl vypočítán vydělením hmotnosti v kilogramech čtvercem výšky v metrech (kg / m2), když byla provedena první spirometrie. Kouření stav byl klasifikován jako nikdy nekouřil, příležitostný kuřák (<20 pack-let), nebo dlouhodobý kuřák (≥20 pack-let), v souladu s předchozí studie.14 vypočítali jsme pack-years vynásobením počtu balení cigaret vykouřených denně počtem let, které osoba kouřila. Tato retrospektivní studie byla schválena institucionální revizní Radou (IRB) Nemocnice Gangnam Severance (číslo: 2019-0556-001). Požadavek informovaného souhlasu byl upuštěn z důvodu retrospektivní povahy studie.

PFT

Základní spirometrie testy byly provedeny v kohortě období pomocí Vmax229 a Vmax22 spirometers (SensorMedics Corp., Italia). Postupy byly provedeny následující Americké Hrudní Společnosti a Evropské Respirační Společnosti kritéria, 2005,15 se všichni pacienti sedí a nosí nos klipy. Postup byl opakován třikrát, což je přijatelná a reprodukovatelná metoda úsilí. Když byl proveden vhodný spirometrický test, hodnoty FEV1 a FVC byly stanoveny jako nejvýznamnější hodnoty na křivkách FEV a obě hodnoty mohly být stanoveny na různých křivkách. Pro studii byly získány výchozí hodnoty FEV1, FEV1/FVC, FVC a FEF25-75%. Všechny referenční hodnoty byly založeny na iniciativě Global Lung Function Initiative 2012.16

vývoj CHOPN

pacienti podstoupili sledování PFT v intervalech mezi 6 měsíci a 1 rokem. I když to není podle standardního plánu, většina pacientů v této studii podstoupila PFT často. Důvody sledování PFT se u pacientů lišily a byly následující: rutinní sledování, respirační příznaky, abnormální léze v obrazech hrudníku, žádost pacienta a doporučení lékaře. Pokud byl v PFT prokázán obstrukční vzorec, byl proveden bronchodilatační test k vyhodnocení reverzibility bronchiální obstrukce.

zkontrolovali jsme všechny výsledky PFT, které byly provedeny před 13. červencem 2019. Definovali jsme vývoj CHOPN, když byl post-bronchodilatační FEV1 / FVC menší než 0, 7.

Statistická analýza

všechny analýzy byly provedeny pomocí statistického balíčku R (verze 4.0.2; Institut pro statistiku a matematiku, Vídeň, Rakousko). Hodnoty jsou vyjádřeny jako průměr ± směrodatné odchylky pro spojité proměnné a jako čísla a procenta pro kategorické proměnné. FEF25-75% z-skóre bylo v analýzách považováno za spojitou i kategoricky závislou proměnnou. Použili jsme t-testy pro spojité proměnné a chí-kvadrát testy pro kategorické proměnné k vyhodnocení vztahu mezi výsledkem a nezávislými proměnnými. K analýze faktorů spojených s rozvojem CHOPN byly použity modely proporcionálních rizik Univariate a multivariate Cox. V jednorozměrné analýze byly nezávislé proměnné s hodnotou p <0,05 statisticky významné a byly zahrnuty do vícerozměrného modelu. K identifikaci rozdílů v kumulativním vývoji CHOPN (%) mezi normálními skupinami FEF25-75% a nízkými skupinami FEF25-75% byla použita Coxova proporcionální analýza rizik.

Výsledky

Základní Klinické Charakteristiky Zařazených Pacientů Podle Skupin a Optimální Cut-off Hodnota pro Nízké FEF25-75%

Pro klasifikaci pacientů s normální PFT výsledky do nízké a normální, FEF25-75% skupiny, jsme původně odhadované optimální cut-off hodnoty FEF25-75% z-skóre pro predikci CHOPN rozvoj pomocí Youden index metoda.17 optimální mezní hodnota pro FEF25-75% z-skóre byla -0,8435 (citlivost 0,7037 a specificita 0,7905). Mezi 307 pacienty bylo 216 (70,4%) a 91 (29.6%) pacienti byli zařazeni do normální skupiny FEF25-75% a nízké skupiny FEF25-75% (Tabulka 1). Základní klinické charakteristiky, včetně BMI, přítomnosti komorbidity, historie plicní tuberkulózy, a kouření se významně nelišily mezi oběma skupinami. Nicméně, muži jsou více převládající v nízké FEF25-75% než ve skupině normální FEF25-75% skupina (73.6% vs 36.1%, P<0.001). Kromě toho, střední věk pacientů byl nižší v nízké FEF25-75% než ve skupině normální FEF25-75% skupina (58.9±10.1 vs 62.5±10.5, P=0.006). Pokud jde komorbidity, deprese byla častější v mírném FEF25-75% než ve skupině normální FEF25-75% skupina (12.1% vs 1.9%, P<0.001) (Tabulka 1).

Tabulka 1 Základní Charakteristiky Pacientů zahrnutých do studie Podle FEF25-75% z-Skóre

Základní Plicní Funkce Podle Skupin

Při porovnávání základní PFT výsledky mezi normální a nízkou skupin, FEV1, FEV1/FVC, FVC hodnot v nízké FEF25-75% skupiny byly výrazně nižší než ty v normální FEF25-75% skupiny (Tabulka 2). Všechny výsledky PFT však byly v normálním rozmezí na začátku léčby.

Tabulka 2 Výsledky Plicních Funkčních testů Podle FEF25-75% z-Skóre

Významné Prediktivní Faktory pro Vývoj CHOPN

v Průběhu 10-rok follow-up, 54 pacientů (17.6%), vyvinuté CHOPN u 307 pacientů. Výskyt CHOPN v nízké FEF25-75% skupina byla výrazně vyšší než v normální FEF25-75% skupina (38 pacientů, o 41,8% vs 16 pacientů, z toho 7,4%; P<0.001). Identifikovali jsme významné faktory pro rozvoj CHOPN pomocí Cox proporcionální analýzy rizik. V jednorozměrné analýze byly věk, deprese, stav kouření, FEV1, FEV1/FVC a FEF25-75% z-skóre významnými faktory rozvoje CHOPN (Tabulka 3). V jednorozměrné analýze jsme vybrali významné faktory a zahrnuli je do vícerozměrné analýzy. Faktor rozptylu inflace FEV1 z-skóre však byl 6.390 v modelu vícerozměrné analýzy a nebyl analyzován kvůli multikolinearitě s jinými proměnnými. Multivariační analýza ukázala, že významné faktory pro CHOPN vývoj byly věk (HR, 1.088; 95% interval spolehlivosti , 1.050–1.128), kouření (občasný kuřák HR, 4.586; 95% CI, 1.913–10.993 a dlouhodobý kuřák, HR, 2.179; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1/FVC z-skóre (HR, 0.452; 95% CI, 0.219–0.936), a FEF25-75% z-skóre (HR, 0.453; 95% CI, 0.267–0.766). Deprese však není významným faktorem pro rozvoj CHOPN v multivariační analýze (HR, 1.550; 95% CI, 0.674–3.566) (Tabulka 3).

Tabulka 3 Významné Faktory pro Vývoj CHOPN

nízké FEF25-75% skupina byla také významným rizikovým faktorem pro rozvoj CHOPN v multivariační analýze (HR, 3.308; 95% CI, 1.650–výši 6.632). V Kaplan-Meierova křivka kumulativního vývoje CHOPN byla výrazně vyšší v nízkých FEF25-75% než ve skupině normální FEF25-75% skupiny (Obrázek 2; P<0.001).

Obrázek 2 Rozdíly v kumulativní vývoj CHOPN (%) mezi normální FEF25-75% a nízké FEF25-75% skupin.

Srovnání PFT Parametry pro Predikci CHOPN Rozvoj

Jsme získali, a ve srovnání receiver operating characteristic (ROC) křivky každého PFT parametr pro predikci CHOPN rozvoj (Obrázek 3). Plocha pod ROC křivkou byla nejvyšší pro FEF25-75% z-skóre (0.779; 95% CI, 0.715–0.843) a FEV1/FVC z-skóre (0.783; 95% CI, 0.716–0.851), následuje FEV1 z-skóre (0.649; 95% CI, 0.578–0.720) a ÚČELOVÝCH finančních společností pro sekuritizaci z-skóre (0.557; 95% CI, 0.480–0.634).

Obrázek 3 Srovnání AUC ROC křivky.

Diskuse

V této 10-leté následné observační kohortové studii jsme ukázali, že u pacientů se sníženou FEF25-75% jsou náchylné k rozvoji CHOPN, a to navzdory skutečnosti, že se ukázalo, normální funkce plic, včetně normální FEV1 a FVC hodnot. FEF25-75% byl nezávislým rizikovým faktorem CHOPN i po úpravě věku, anamnézy kouření a FEV1 / FVC na začátku léčby. Pokud víme, jedná se o první studii, která odhalila významnou souvislost mezi FEF25-75% a vývojem CHOPN. Malá obstrukce dýchacích cest je základním rysem CHOPN a FEF25-75% odráží malé onemocnění dýchacích cest.18 dřívější výzkumné studie však popsaly, že FEF25-75% má vysokou variabilitu, a proto je jeho normální rozsah velký.19 proto nebyl FEF25-75% studován pro lékařské použití. Ačkoli FEF25-75% může mít špatnou opakovatelnost na základě dřívějších studií, prediktivní síla FEF25-75% pro vývoj CHOPN může pokrývat velké variabilní rozmezí FEF25-75%. V této studii, abychom snížili variabilitu FEF25-75%, analyzovali jsme Z-skóre kalibrací věku, pohlaví, výšky a rasy každého pacienta. Předvídatelnost a HR FEF25-75% pro rozvoj CHOPN byly ekvivalentní parametru FEV1 / FVC, který se používá při diagnostické definici CHOPN.

FEF25-75% měří průtok dýchacích cest na segmentu FVC, který popisuje tok ze středních až malých dýchacích cest. Zhoršení FEF25-75% indikuje poškození středních a malých dýchacích cest.20 Kompromitovaná FEF25-75% je často pozorována u pacientů s bronchiální hyperreaktivitou při astmatu nebo alergické rýmě.21 dětí s alergickou rýmou / astmatem a sníženým FEF25-75% má zvýšené hodnoty frakčního vydechovaného oxidu dusnatého.22 porucha FEF25-75% je markerem časného poškození průdušek u alergické rinitidy a obliterans bronchiolitidy.8,9 nicméně nadřazenost FEF25-75% nad FEV1 / FVC nebyla prokázána s ohledem na citlivost.23 u CHOPN je FEF25-75% sníženo u kuřáků ve srovnání se zdravými jedinci.24 kromě toho je FEF25-75% sníženo u jedinců vystavených použitému kouři11 nebo u osob se zachycením vzduchu pozorovaných na počítačové tomografii hrudníku.25 role FEF25-75% jako prediktoru pro vývoj CHOPN však nebyla dobře studována. Místo toho několik studií zkoumalo parametry spojené s FEF25-75% a obstrukčním onemocněním.20 Ačkoli objektivní kritéria pro analýzu chybí, konkávnost průtok-objem křivka se často používá pro klasifikaci obstrukční vzor pacientů.20 nedávno bylo hlášeno, že globální konkávní index (100*/referenční FEF50%) a periferní konkávní index (/referenční FEF75%) souvisejí s obstrukčním onemocněním.26 je však zapotřebí dalšího výzkumu.

CHOPN je chronické onemocnění dýchacích cest vyvolané prodlouženou expozicí toxickým částicím, včetně složek cigaret. Malé dýchací cesty, které jsou vystaveny toxickým materiálům, chronicky vykazují výraznou remodelaci se zesílenou stěnou dýchacích cest.27 tato remodelace je způsobena hojením ran v reakci na zranění toxickými materiály, včetně kouření cigaret, virů a bakterií. Remodelace dýchacích cest zahrnuje tloušťku stěny dýchacích cest, zvýšenou hustotu zánětlivých buněk, fibrózu a hyperplazii hladkého svalstva. Hlenové zátky, které jsou významným rysem CHOPN, také vedou k malé dysfunkci dýchacích cest.12 infiltrace imunitních buněk vyvolaná kouřením předchází fibróze malých dýchacích cest a ztrátě plicní tkáně.28 tyto výše uvedené mechanismy mohou identifikovat subklinické pacienty s CHOPN s malou dysfunkcí dýchacích cest před poškozením funkce plic a mohou odhalit poškození FEF25-75% předem.

zjistili jsme, že stáří a stav kouření byly v této studii významnými prediktory vývoje CHOPN. Věk a historie kouření jsou dobře známými kritickými faktory pro CHOPN.1 prokázali jsme, že dobře známé faktory pro rozvoj CHOPN jsou v našem vzorku statisticky významné. FEV1 je dobře známý marker pro obstrukci dýchacích cest a používá se k měření závažnosti obstrukce dýchacích cest a může předvídat úmrtnost.29 v naší jednorozměrné analýze byl FEV1 významný. Vykazoval však multikolinearitu s FEF25-75% A FEV1/FVC, a proto nebyl zahrnut do modelu vícerozměrné analýzy. Spekulovali jsme, že ve srovnání s FEV1 je FEF25-75% lepším prediktorem vývoje CHOPN ve srovnání s ROC u pacientů s normální funkcí plic. Můžeme tedy předpokládat, že FEF25-75% může být dřívějším markerem CHOPN než FEV1.

včasná diagnóza a predikce CHOPN jsou nezbytné pro zlepšení prognózy pacientů s CHOPN.1 můžeme identifikovat pacienty náchylné k rozvoji CHOPN a poskytnout intervence k prevenci CHOPN. Dále bychom měli doporučit pacientů se sníženou FEF25-75%, jak přestat kouřit a vzdělávat je o otázky životní styl, včetně aby se zabránilo prachu, vhodné očkování, pravidelné cvičení a nutriční podporu, a to i když nemají příznaky, nebo vykazují sníženou funkci plic.27 včasná intervence, řízení a pečlivé sledování pomohou zabránit progresi CHOPN. Pravidelné sledování pacientů může detekovat CHOPN v rané fázi, což vede ke zlepšení načasování léčby, prevenci remodelace dýchacích cest a zlepšení závažnosti a prognózy.

tato studie měla určitá omezení. Za prvé, tato studie byla provedena v jednom ústavu s omezeným počtem pacientů. V tomto ohledu nelze optimální mezní hodnotu FEF25-75% použitou v této studii zobecnit. Proto jsou zapotřebí další rozsáhlé studie. Měli jsme však dostatek pacientů k získání významných výsledků známých rizikových faktorů, včetně věku a historie kouření. Za druhé je známo, že hodnota FEF25-75% má značnou variabilitu a v dřívějších studiích bylo prokázáno, že normální rozmezí je poměrně široké. Předchozí studie však také uváděly, že FEF25-75% je relativně spolehlivé, pokud jsou FVC a FEV1 normální.29 Zahrnuli jsme pacienty s normální FVC a FEV1, konkrétně k vyhodnocení FEF25-75%. Navíc, protože všechny hodnoty byly kalibrovány jako Z-skóre, mohli bychom snížit variabilitu FEF25-75%. Za třetí, Zahrnuli jsme pacienty, kteří byli hodnoceni dvěma různými typy spirometrů, což má za následek potenciální systematické rozdíly mezi měřeními plicních funkcí.30 nakonec se interval mezi PFT měnil. V Koreji pokrývá národní zdravotní pojištění téměř všechny Korejce, což umožňuje pacientům často a rychle využívat lékařské služby. Proto se obvykle provádějí časté PFT. Většina našich studovaných pacientů podstoupila PFT v 6měsíčním až 1letém intervalu. Myslíme si, že tento různorodý interval PFT není hlavním problémem, který by oslabil sílu výsledků této studie.

závěry

tato retrospektivní observační kohortová studie odhalila, že hodnota FEF25-75% u pacientů s normální funkcí plic může být užitečná při předpovídání vývoje CHOPN. Proto bychom měli pečlivě sledovat pacienty s nízkými hodnotami FEF25-75%, kteří jsou citliví na CHOPN, i když mohou mít normální plicní funkci. Včasné intervence u těchto pacientů, včetně odvykání kouření, časově očkování, dostatek pohybu a péče o životní prostředí, může pomoci zlepšit jejich prognózu.