Genetická onemocnění: Alportův syndrom a tenká bazální membrána

má tento pacient Alportův syndrom?

Tato otázka vyvstává, když se chlapec z bohaté rodiny, Alportův syndrom je zjištěno, hematurie, buď mikroskopické – detekován při rutinní vyšetření moči – nebo epizody makroskopické hematurie. Alportův syndrom je dědičné onemocnění, které je ve své nejtypičtější formě charakterizováno několika muži v rodině, kteří mají konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD) před dosažením věku 30 let doprovázené zhoršující se ztrátou sluchu a očními abnormalitami. Tento scénář popisuje nejběžnější formu Alportova syndromu, který je přenášen způsobem spojeným s X. Tradičně X-vázaná dědičnost byla hlášena na 80-85% rodin s Alportův syndrom a autozomálně recesivní dědičnost po dobu 10-15%; autosomálně dominantní přenos byl považován za vzácný, vyskytující se pouze v 1-5%. Více nedávno, s příchodem více rozšířené genetické testování použití více pokročilých technik, autozomálně dominantní forma byla uznána více často a mohou postihnout až 20% Alportův syndrom rodiny. Protože autozomálně dominantní forma má mírnější a variabilní fenotyp i v rodinách, často není diagnostikována nebo může být v rutinní praxi nesprávně diagnostikována.

Rodinné historie může být sugestivní alportova syndromu, ale je často negativní, a to zejména v indexu případě autosomálně recesivní onemocnění, jako oba rodiče jsou obvykle asymptomatičtí nosiči (ačkoliv mohou mít mikroskopické hematurie na další vyšetřování). Rodinná anamnéza je také negativní, když Alportův syndrom spojený s X je výsledkem nové mutace, která se odhaduje na 10-15% případů a může být vágní u autozomálně dominantního onemocnění.

u Alportova syndromu spojeného s X jsou muži obvykle postiženi závažněji než ženy. Pokud je muž postižen, jeho matka je heterozygotní, s výjimkou případů de novo mutací. Dříve označovaným jako „dopravce“, ženy mají obvykle příznaky onemocnění, obvykle mikroskopické hematurie (95% žen), a významný podíl rozvoji proteinurie a progresivní onemocnění ledvin vedoucí k ESRD. Proto pojem „dopravce“ má přijít na trh, a tyto ženy by měly být považovány za postižené s X-spojený Alportův syndrom, avšak s variabilní und obvykle mírnější průběh vzhledem k náhodné inaktivace X chromozomu. Ženy s X-vázaná onemocnění express normální X chromozóm v přibližně 50% buněk a onemocnění nesoucí chromozom X do dalších 50% buněk. Tyto proporce však mohou být významně zkreslené a ženy mohou být vážně postiženy, pokud 90% jejich renálních buněk exprimuje mutantní chromozom X. Odhaduje se, že 15 až 30% žen nakonec vyvine ESRD, obvykle po věku 40 let.

při autozomálně recesivním onemocnění jsou stejně postiženi muži i ženy. Typicky se postižení muži a ženy vyvíjejí ESRD před dosažením věku 30 let. Ztráta sluchu a oční nálezy jsou běžné. Diagnostika autosomálně recesivní Alportův syndrom v indexu případě, že rodina vyžaduje vysoký index podezření, a často je to nečekaná diagnóza odhalila biopsie ledvin nebo genetické testování (viz níže).

autozomálně dominantní Alportův syndrom je pravděpodobně častější, než se dříve myslelo. Ovlivňuje členy rodiny v následujících generacích, rovnoměrně rozdělených mezi muže a ženy. Kurz je velmi variabilní mezi rodinami a uvnitř rodin, s ESRD vyskytující se již ve věku 19 let, ale častěji po věku 40-60 let. Sluchové potíže a oční projevy jsou u dominantního onemocnění méně časté, s nástupem staršího věku a vysokou interindividuální variabilitou.

Alportův syndrom je porucha glomerulární bazální membrány vedoucí k glomerulární hematurii. Mikroskopická hematurie je obvykle přítomna od narození, a epizody makroskopické hematurie se může vyvinout u dětí po respiračních infekcí.

Různé stupně proteinurie rozvíjet v mužské dětí a dospívajících s X-vázaná onemocnění a u pacientů s autozomálně recesivní onemocnění, často začíná v dětství. Proteinurie může postupovat k nefrotickému syndromu, což znamená horší prognózu. Nefrotický syndrom vyskytující se u sourozenců může být první prezentaci autosomálně recesivní Alportův syndrom v rodině a může být mylně diagnostikováno jako familiární FSGS (fokální segmentální glomeruloskleróza). Ženy s X-spojený Alportův syndrom a osob s autozomálně dominantní forma může také rozvíjet proteinurie ale obvykle v pozdějším věku, a progrese je mnohem pomalejší.

hypertenze je obvykle spojena s progresivním poklesem renálních funkcí, který u těžce postižených pacientů začíná v dospívání a vede k ESRD před dosažením věku 30 let. ESRD se vyvíjí ve všech postižených mužů s X-vázané onemocnění, ale může být odloženo až po věku 50 let, v některých rodinách s mírnou (obvykle missense) mutace. ESRD dochází také u všech pacientů s autozomálně recesivní onemocnění, často před 30 let věku, v 15-30% žen dopravců X-vázaných onemocnění, obvykle po dosažení věku 40 let, a až v 80% pacientů s autozomálně dominantní onemocnění ve věku nad 60 let.

senzorineurální ztráta sluchu se často stává detekovatelnou v dospívání; nikdy není přítomna od narození. Může postupovat k hluchotě souběžně s průběhem onemocnění ledvin nebo někdy o mnoho let později. Ztráta sluchu není univerzální a absence abnormalit sluchu nevylučuje diagnózu Alportova syndromu u pacienta nebo rodiny.

v několika studiích pouze 50-80% mužů s onemocněním spojeným s X a 20-30% heterozygotních žen hlásilo ztrátu sluchu. U autozomálně dominantního Alportova syndromu je ztráta sluchu vysoce variabilní, vyskytující se u 20-68% pacientů v různých hlášeních, často po 40 letech věku. ale občas u dětí. Ztráta sluchu není specifická pro Alportův syndrom.

byla hlášena široká škála abnormalit oka, ale nejčastější a nejvýraznější jsou přední lenticonus a retinopatie „dot and fleck“. Oční abnormality se obvykle nevyskytují u dětí, ale vyvíjejí se u dospívajících a mladých dospělých. Retinopatie se skládá ze žlutých nebo bílých skvrn kolem makuly, stejně jako z periferních pigmentových změn, bílé nebo tmavé. Neovlivňují zrakovou ostrost.

retinopatie se nachází v 50-90% mužů a přibližně 15% žen s X-spojený Alportův syndrom, až u 90% pacientů s autozomálně recesivní onemocnění, a jen zřídka v autozomálně dominantní formě. „Dot a fleck“ retinopatie a přední lenticonus, pokud jsou přítomny, jsou považovány za patognomonické pro Alportův syndrom.

Přední lenticonus je kuželovitý výběžek přední část objektivu vzhledem k oslabení pouzdra čočky, a může vést k těžkým zrakovým postižením, které vyžadují nahrazení objektivu. Lenticonus Anterior se vyvíjí v 20-40% mužů s X-vázaná onemocnění a až u 80% pacientů s autozomálně recesivní onemocnění, ale je vzácné v heterozygotní ženy s X-vázanou formu; je to teprve nedávno (v roce 2015), byla hlášena u pacientů s autozomálně dominantní Alportův syndrom.

aortální onemocnění může být rysem těžkého Alportova syndromu. V roce 2010 Kashtan et al. hlášeno série pěti mužů s onemocněním spojeným s X a ESRD podle věku 20 let, kteří měli aortální komplikace v raném věku: Dva utrpěli hrudní aorty disekce ve věku 25 a 32 let, jedna praskla vzestupné aorty ve věku 32 let, jedna nutná náhrada kořene aorty a chlopně z důvodu závažné aortální insuficience ve věku 23 let, a jeden měl asymptomatická dilatace vzestupné a sestupné aorty ve věku 21 let. Tam jsou také kazuistiky z prasklé břišní aorty ve věku 36 a prasklé intrakraniální aneurysma ve věku 14 let, ve dvou samců s X-spojený Alportův syndrom.

bylo hlášeno několik rodin, které mají X-vázaný Alportův syndrom spojený se svalovou hypertrofií a leiomyomy jícnu. Ženy v těchto rodinách mohou mít také hypertrofii klitorisu a vulvy. Ztráta sluchu a časný nástup katarakty jsou běžné u této poruchy, nazývané syndrom Alport-leiomyomatózy. Je způsobena souvislou delecí sousedních 5 ‚ konců genů kolagenu typu 4 alfa-5 a alfa-6 (viz níže).

hlavní diferenciální diagnózy u dětí s glomerulární hematurie (dysmorfní červených krvinek v moči) jsou tenké bazální membrány nefropatie (dříve nazývané benigní familiární hematurie), postinfectious glomerulonefritidy, IgA-nefropatie. Postinfectious glomerulonefritidy typicky projevuje jako akutní onemocnění, vyskytující se v 1 až 3 týdny po streptokokové (také po stafylokokové nebo virové) infekce, a je charakterizován tím, hematurie, proteinurie, označena hypertenze, a rychlý rozvoj různých stupňů renálního selhání. Tento kurz se jasně liší od prodlouženého průběhu Alportova syndromu.

IgA-nefropatie může představovat u dětí nebo dospívajících s opakující se epizody macrohematuria 1-3 dny po infekce horních cest dýchacích, nebo jako asymptomatické mikroskopické hematurie s nebo bez proteinurie, z nichž všechny mohou být také projevy Alportův syndrom. Rodinná anamnéza je obvykle negativní u IgA-nefropatie (bylo hlášeno několik familiárních případů), ale často pozitivní u Alportova syndromu. Jak bylo uvedeno výše, přibližně 10-30% pacientů s Alportův syndrom nemají žádné postižené členy rodiny, a to buď proto, že jsou na indexu případě autosomálně recesivní onemocnění nebo proto, že mají nové mutace. Biopsie ledvin s imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií může být nezbytná k rozlišení mezi Iga-nefropatií a Alportovým syndromem (viz níže).

mezi nejčastější onemocnění v diferenciální diagnostice je tenká bazální membrána nefropatie (TBMN), který je charakterizován klinicky tím, že trvalé mikroskopické hematurie, minimální nebo žádné proteinurie, stabilní funkce ledvin a absenci extrarenal příznaky nebo symptomy. Odhaduje se, že TBMN postihuje 1% obecné populace a přenáší se jako autozomálně dominantní rys. Asymptomatická mikroskopická hematurie se vyskytuje u asi 50% členů rodiny v následujících generacích, ale obvykle neexistuje žádná rodinná anamnéza ESRD. Nicméně, několik rodin byly hlášeny, kteří vyvinuli proteinurie, hypertenze a ESRD později v životě, tyto rodiny jsou nyní považovány za autozomálně dominantní Alportův syndrom.

jaké testy provést?

prvním krokem při hodnocení dítěte s hematurií pozitivní na měrku je vyšetření sedimentu moči lékařem. Spoléhání se na výsledky měrky moči je nedostatečné, protože měrka heme může být falešně pozitivní nebo falešně negativní. Pokud existuje pět nebo více červených krvinek na opakovaná vyšetření, dále vyšetření závisí na tom, zda existuje rodinná historie potvrdila, Alportův syndrom a proband se hodí do X-vázané nebo autozomálně recesivní přenos vzoru. Například, pokud proband je chlapec s přetrvávající glomerulární hematurie a mužské příbuzné s potvrzenou Alportův syndrom na straně jeho matky, další testy, aby stanovení diagnózy je obvykle není nutné.

Pokud rodina historie je vágní nebo negativní a proband je dítě s asymptomatickou hematurií, non-glomerulární příčiny hematurie by měla být vyloučena tím, že ultrazvukové zobrazování a 24-hodinový sběr moči (nebo vápníku do moči kreatinin ratio) hledat hyperkalciurií. Vápníku a kreatininu poměr > 0.2 (mg/mg) v místě vzorku moči naznačuje, hyperkalciurii, které mohou způsobit hematurie v nepřítomnosti kameny. Jiné příčiny non-glomerulární hematurie jsou polycystické onemocnění ledvin (autozomálně dominantní nebo recesivní) a srpkovitá nemoc nebo vlastnost.

Pokud proband je muž, dospívající nebo mladý dospělý s hematurií, proteinurií a sníženou funkcí ledvin, ale žádné nebo nejasné rodinné anamnéze ESRD, oftalmologické vyšetření může odhalit „dot-a-fleck“ retinopatie a/nebo lenticonus anterior, které jsou považovány za specifické pro Alportův syndrom. Normální oční vyšetření však nevylučuje diagnózu. Ztráta sluchu je sugestivní, ale může se objevit u jiných dědičných onemocnění ledvin, a proto není diagnostická. Absence ztráty sluchu v rodině nevylučuje diagnózu.

Nové pokyny doporučit genetické testování pro kolagen typu 4 mutace pro všechny pacienty, u nichž diagnostice alportova syndromu je možnost, aby se usnadnilo včasné identifikace postižených dětí a dospívajících a jejich rodinných příslušníků, s cílem včasné léčby, aby se zpoždění progrese do selhání ledvin. To vyžaduje vysoký index podezření, jako projevy nemoci mohou být atypické, s negativní rodinnou anamnézou (viz výše), absence extrarenální projevy, a počáteční projev s nefrotickým syndromem, spíše než izolované hematurie.

Molekulární diagnostika analýzou DNA je nabízena klinickými a výzkumnými laboratořemi a detekuje 80-90% mutací, ale je nákladná. Neschopnost identifikovat mutaci nevylučuje diagnózu. Genové panely jsou vyvíjeny pro analýzu mnoha genů současně pomocí techniky „sekvenování nové generace“, což výrazně zkrátí čas a náklady na genetické testování. Jakmile je v rodině identifikována mutace, testování asymptomatických členů rodiny a prenatální diagnostika jsou relativně snadné. Testování DNA může také poskytnout informace o prognózu, protože missense mutace za následek méně závažnější než velké delece nebo zkrácení mutace.

Pokud genetické testování není k dispozici, a X-vázaná Alportův syndrom je podezření na chlapce, kožní biopsie s imunofluorescenční barvení pro alfa-5 řetězce typu 4 kolagenu může být provedena. Alfa-5 Řetězec chybí v epidermální bazální membráně u přibližně 80% mužů s X-vázaným Alportovým syndromem. Asi 20% mužských pacientů s Alportem, obvykle u pacientů s missense nebo bodovými mutacemi, je pozitivní na alfa-5 Řetězec. Proto pozitivní barvení nevylučuje Alportův syndrom, ale absence barvení je diagnostická.

kožní biopsie s imunofluorescencí je u pacientek často nediagnostická, a proto má u žen malou hodnotu. Biopsie kůže je vždy normální u autozomálně recesivního Alportova syndromu, protože kolagenové řetězce, které nesou mutace v recesivním alportově syndromu (tj.

pokud jsou výše uvedené testy neprůkazné, biopsie ledvin, která kombinuje světelnou mikroskopii s imunofluorescencí a elektronovou mikroskopií, umožní ve většině případů definitivní diagnózu. Světelné mikroskopie nálezy jsou obvykle normální u dětí, ale fokální glomeruloskleróza a tubulární atrofie (nespecifické nálezy) rozvíjet u dospívajících a mladých dospělých. Nicméně, elektronová mikroskopie obvykle ukazují střídající oblasti ztenčení a ztluštění glomerulární bazální membrány (GBM), podélné dělení a lamellation lamina densa a nepravidelný vnější obrys GBM.

podélné štěpení lamina densa je považováno za diagnostiku Alportova syndromu, ale u dětí s časným onemocněním může chybět. Malé děti mohou vykazovat pouze difúzní ztenčení GBM, přičemž typické nálezy se vyvíjejí, jak se GBM s věkem zhoršuje.

Pokud difúzní řídnutí GBM je pouze abnormální nález v biopsii ledvin exemplář, diferenciální diagnóza je mezi počátkem Alportův syndrom a tenké bazální membrány nefropatie (TBMN), obě poruchy s velmi různé prognózy. TBMN je často benigní stav. Imunofluorescenční barvení s monoklonální protilátky proti alfa-3 a alfa-5 řetězců typu 4 kolagen se často umožňují správnou diagnózu: alfa-3 a alfa-5 řetězce jsou obvykle vyjádřeny v TBMN ale chybí z GBM u většiny pacientů s X-vázanou a autozomálně recesivní Alportův syndrom.

Na ultrastrukturální renální biopsie nálezy jsou variabilní, u žen s X-vázaná onemocnění a pohybují se od normální difúzní řídnutí GBM, střídavé tenké a tlusté segmenty, nebo k plnému fenotyp podélné dělení a lamellation. Difúzní štěpení předpovídá špatnou prognózu.

pacienti se stanovenou diagnózou Alportova syndromu a izolovanou mikrohematurií by měli být nejméně jednou ročně sledováni z hlediska rozvoje proteinurie, protože to předpovídá progresi onemocnění ledvin. Poměr bílkovin v moči nad kreatininem > 0,3 indikuje zjevnou proteinurii. Jakmile se zjevná proteinurie vyvinula, je nutné pravidelné sledování krevního tlaku a sérového kreatininu. Tato doporučení platí také pro ženy s onemocněním spojeným s X a pro jedince, kteří jsou heterozygotní pro autozomálně recesivní onemocnění. Slyšení a oftalmologické vyšetření by mělo být provedeno při nejranějším známce příznaků.

Lidé s diagnózou TBMN v nepřítomnosti genetického testování musí být rovněž monitorována pro rozvoj proteinurie, hypertenze a snížená funkce ledvin, zejména po dosažení věku 40 let, protože TBMN není vždy neškodné a může představovat chybně diagnostikována autosomálně dominantní Alportův syndrom.

jak mají být pacienti s AS léčeni?

až donedávna neexistovaly žádné pokyny ani specifická doporučení pro léčbu pacientů s Alportovým syndromem. To se změnilo s vydáním v roce 2012 zprávy z Evropského Alportův Registru, které shromažďují údaje o 283 pacientů s potvrzenou Alportův syndrom (buď samci s X-vázaná onemocnění nebo homozygotní pacienty s recesivní onemocnění) po více než dvě desetiletí. Dětské nephrologists v Evropě bylo léčbě pacientů s Alportův syndrom s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI), jakmile byla zjištěna proteinurie a někdy i v izolované hematurie fázi, a přestože byly děti obvykle normotenzi. Byly předloženy údaje na Alportův Registru a jejich analýza odhalila poměrně dramatický efekt: 109 pacientů nebylo léčeno kvůli opožděné diagnóze, jejich medián věku při zahájení dialýzy bylo 22 let, což je v souladu s jinými v literatuře. Pokud byla léčba ACEI zahájena pro zjevnou proteinurii, zatímco renální funkce byla stále normální (n = 115), ESRD byla zpožděna na střední věk 40 let a průměrná délka života byla také významně zlepšena. Žádný léčený pacient s izolovanou hematurií nebo mikroalbuminurií (n = 33) dosud nevyvinul ESRD po 1-14 letech léčby. Bylo velmi málo vedlejších účinků, ačkoli většina subjektů neměla na začátku hypertenze. Výsledky této observační studie jsou posíleny skutečností, že rok narození neléčených pacientů nebyla významně odlišná od léčených pacientů a analýza sourozeneckých párů se stejnou mutací potvrdily celkové výsledky.

na Základě této rozsáhlé studie (310 center) s dlouhým follow-up (> 20 let), Alportův Syndrom Kolaborativní Výzkum vydaly doporučení k léčbě dětí a dospívajících s Alportův syndrom a zjevnou proteinurií (> 300 mg/den) s ACEI (nebo blokátory angiotensinového receptoru v případě nesnášenlivosti ACEI) ke snížení proteinurie, stejně jako je to možné. Léčba by měla být zvážena také u dětí s mikroalbuminurií, pokud mají závažné mutace nebo rodinnou anamnézu časného nástupu ESRD. Randomizovaná placebem kontrolovaná studie je prováděna v několika centrech v Německu k posouzení účinků ACEI (ramipril) terapie, zahájené v izolované hematurie nebo mikroalbuminurie fázi, na progresi do manifestní proteinurií, jakož i veškeré nežádoucí účinky (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Očekává se, že tato studie bude dokončena v srpnu 2019.

Ženy s X-vázaná onemocnění a jedinci, kteří jsou heterozygotní pro autosomálně recesivní onemocnění by měla být také léčeni ACEI nebo blokátory receptorů angiotensinu, pokud mají proteinurie 300 mg/den nebo více, hypertenze a snížená funkce ledvin na základě pozorování z Evropské Alportův Registru, že tato léčba může zpomalit progrese do ESRD.

případové zprávy prokazující přínos cyklosporinu nemohly být potvrzeny jinými studiemi. Vzhledem k riziku nefrotoxicity se použití cyklosporinu nedoporučuje k léčbě Alportova syndromu.

sluchadla jsou užitečná pro pacienty se ztrátou sluchu. U všech pacientů s Alportovým syndromem je třeba se vyhnout ototoxickým lékům.

Lenticonus a „dot a fleck“ retinopatie jsou často asymptomatické, ale závažné lenticonus vede k poškození zraku a objektivu výměna může být nezbytné.

u pacientů s transplantací ledvin ESRD je léčba volby. Přežití pacientů a štěpu je podobné nebo lepší než u pacientů s ESRD z jiných příčin. Alportův syndrom nebude opakovat ve štěpu, je však malá část (3-5%) štěp příjemce bude vyvíjet anti-GBM glomerulonefritida kvůli protilátky proti dárci 3-alfa nebo alfa-5 řetězce typu 4 kolagenu. Tato anti-GBM glomerulonefritida je často rezistentní na léčbu, což vede ke ztrátě štěpu v 80-90% případů. Riziko recidivy u následných transplantací je velmi vysoké (93% v souhrnné zprávě). Není známo, proč se tato komplikace vyvine jen u několika pacientů, ani není možné předpovědět, kdo bude ovlivněn.

co se stane s pacienty s AS?

Alportův syndrom je vzácné onemocnění, které se vyskytuje po celém světě. Odhady Prevalence se pohybují od 1 z 5 000 do 1 z 50 000 živě narozených. Jedná se o onemocnění glomerulární bazální membrány (GBM) způsobené homozygotní nebo heterozygotní mutací v jednom nebo, zřídka, 2 ze 3 genů, které kódují 3 různé alfa řetězce kolagenu typu 4. Tyto 3 geny jsou COL4A3, COL4A4 a COL4A5.

TBMN je běžná porucha s odhadovanou prevalencí 1% obecné populace. To je zděděno jako autozomálně dominantní rys a v mnoha rodinách, ale ne všechny, způsobené heterozygotní mutací v COL4A3 nebo COL4A4. Není to vždy benigní a užitečnost tohoto termínu se nedávno zpochybnila. Tam je kontinuum v závažnosti onemocnění z TBMN na nejmírnější konci, autozomálně dominantní Alportův syndrom a heterozygotní X-vázaná Alportův syndrom uprostřed, nejvíce těžké formy spektra, autosomálně recesivní a X-vázané Alportův syndrom u mužů.

Patofyziologie

Typ 4 kolagen je hlavní složkou bazální membrány a skládá se z 6 různých proteinových řetězců, alfa-1-6. Příslušné geny jsou COL4A1 až COL4A6. Alfa řetězce se samy sestavují do 3 druhů trojitých spirálových molekul, nazývaných protomery kolagenu: α1, α1,α2; α3,α4,α5; a α5,α5, α6. Několik protomerů se zesítí a vytvoří kolagenovou síť. Protomery α1, α1, α2 se nacházejí ve všech bazálních membránách, včetně GBM během vývoje plodu. Na α3,α4,α5 protomers jsou omezeny na zralé GBM a některé suterénu membrány vnitřního ucha, plic, sítnice a čočky oka.

podocyty glomerulu produkují alfa 3-5 řetězce pro začlenění do GBM. α5,α5,α6 protomers se nacházejí v suterénu membrány epidermis, bowmanova pouzdra, distální renální tubuly, a buňky hladké svaloviny jícnu.

U pacientů s Alportův syndrom mutace v jednom z 3 COL4A3-5 genů brání shromáždění α3,α4,α5 sítě. Proto fetální síť α1, α1, α2 přetrvává v bazálních membránách glomerulu, vnitřního ucha, čočky a sítnice. Zralé α3,α4,α5 kolagenu sítě je více silně zesíťované než α1,α1,α2 sítě, a proto je více odolný vůči degradaci proteázami a/nebo mechanickou a oxidační stres. To může vysvětlit, proč se GBM, kochlea a čočka zhoršují s věkem u Alportova syndromu. Některé mutace vedou k akumulaci defektních nebo špatně složených alfa řetězců v podocytech, což vede přímo k dysfunkci a poškození podocytů.

COL4A5 se nachází na chromozomu X a při mutaci způsobuje Alportův syndrom spojený s X. Leží přímo na hlavě s genem COL4A6, a proto velké delece, které zahrnují jak geny COL4A5, tak geny COL4A6, představují syndrom Alport-leiomyomatózy. COL4A3 a COL4A4 leží přímo na chromozomu 2. Recesivní Alportův syndrom je výsledkem mutací zahrnujících obě alely obou genů; tyto mutace mohou být homozygotní nebo složené heterozygotní. Bylo hlášeno několik pacientů, kteří mají mutace nebo varianty ve více než jednom ze 3 genů kolagenu-4.

Jeden heterozygotní mutace v COL4A3 nebo COL4A4 byly nalezeny v mnoha rodinách s tenkou bazální membránu nefropatie (TBMN), ale také v rodinách s autosomálně dominantní Alportův syndrom. Není zcela jasné, co tyto mutace odlišuje.

Individuální genetické pozadí a/nebo modifikační geny mohou být zodpovědné za různé fenotypy spojené s heterozygotní COL4A3 a COL4A4 mutace. TBMN je obvykle benigní stav a omezuje se na ledviny; bylo však hlášeno několik rodin, u kterých se vyvinula proteinurie, hypertenze a ESRD ve vyšším věku (> 50 let). Autosomálně dominantní Alportův syndrom je odlišit od TBMN tím, lamellation z GBM a další společný rozvoj ESRD a problémy se sluchem, i když často ve starším věku než v X-vázaná a recesivní formy. Je důležité si uvědomit, že TBMN v důsledku mutací COL4A3 a COL4A4 představuje stav nosiče pro autozomálně recesivní Alportův syndrom. Není zcela jasné, zda jsou všechny případy TBMN způsobeny těmito mutacemi kolagenových genů.

Prognóza

Neléčí, ESRD je nevyhnutelné pro muže s X-spojený Alportův syndrom a u všech pacientů s autozomálně recesivní onemocnění. Věk, ve kterém se ESRD vyvíjí, je variabilní, ale obvykle zahrnuje mladé dospělé. Přibližně 70% těchto pacientů dosáhne ESRD před dosažením věku 30 let a 90-95% před dosažením věku 40 let (údaje z různých studií přírodní historie, při absenci včasné léčby ACEI). Příležitostně se ESRD vyskytuje u dětí nebo je zpožděn až po dosažení věku 50 let. Pozdní nástup ESRD se vyskytuje v rodinách s non-zkrácení missense mutace, jejichž výsledkem je zbytková exprese proteinů (jejich ledviny biopsie může ukázat pozitivní, i když snížené barvení pro α3, α4 a α5 řetězce).

sluchové postižení, pokud je přítomen, nejprve se projeví v pozdním dětství a často postupuje souběžně s onemocněním ledvin, ale někdy hluchota nevyvíjí až mnoho let po nástupu ESRD.

prognóza je variabilní u žen s X-vázaným Alportovým syndromem a u pacientů s autozomálně dominantním onemocněním. Většina žen má mikroskopickou hematurii, a zatímco mnoho z nich zůstává asymptomatických po celý život, až u 30% se vyvine proteinurie a ESRD, obvykle po 40 letech věku. Prognóza mladých žen není předvídatelná a nesouvisí se závažností onemocnění u postižených mužských příbuzných. Proto tito pacienti potřebují sledování vývoje proteinurie, hypertenze a snížené funkce ledvin, nejlépe nefrologem, po celý život. Toto doporučení se týká také pacientů s autozomálně dominantní Alportův syndrom, heterozygotní přenašeči autosomálně recesivní onemocnění, a pro osoby s diagnózou TBMN bez genetického testování.

jak využít týmovou péči?

nutnost speciálních konzultací je diktována projevy nemoci. Všichni pacienti potřebují péči nefrologa, obvykle od doby diagnózy. Pacienti se sluchovými problémy potřebují doporučení specialistovi na ORL (ucho, nos, krk) a pacientům se zrakovými příznaky doporučení oftalmologovi.

Pacienti s rodinnou anamnézou Alportův syndrom by měla být odkazoval se na genetické poradenství před zvážením těhotenství tak, že jsou plně informováni o rizicích, mají postižené děti, a o možnosti preimplantační diagnostiky, zejména v případě, konkrétní mutace v rodině je známo.

u onemocnění spojeného s X nedochází k přenosu z otce na syna, ale každá dcera postiženého muže bude variabilně ovlivněna. Každý potomek postižené ženy má 50% šanci zdědit chromozom X způsobující onemocnění. Proto má každý syn ženského „nosiče“ 50% šanci na onemocnění spojené s X a každá dcera má 50% šanci na variabilitu.

u autozomálně recesivního Alportova syndromu je onemocnění přítomno u sourozenců; oba rodiče jsou heterozygotní pro mutaci a mají TBMN. Každé dítě v rodině má 25% šanci, že bude těžké Alportův syndrom v důsledku homozygotní mutace, 50% šanci, že heterozygotní s TBMN, a 25% pravděpodobnost, že 2 normální alely.

Všichni členové rodiny pacientů s diagnózou Alportův syndrom by měly být podporovány, aby podrobeny hodnocení s cílem určit další dotčených subjektů a „nosiče“, s cílem zahájení včasné léčby a poradenství.

Dietní poradenství je indikován u pacientů s těžkou proteinurií nebo s klesající funkcí ledvin, podobně jako u pacientů s onemocněním ledvin obecně. Odborné poradenství a školení jsou důležité pro všechny dospívající a mladé dospělé s progresivním onemocněním. Včasné postoupení do transplantačního centra ledvin pro preventivní transplantaci ledvin a vhodný výběr dárců je povinný k dosažení optimálních výsledků.

existují pokyny pro klinickou praxi, které informují o rozhodování?

Klinické praxe doporučení byly vydány on-line v Březnu 2012 Alportův Syndrom Výzkumné Spolupráce (publikováno v Dětské Nefrologie 28:5-11, 2013; DOI 10.1007/s00467-012-2138-4). Autoři doporučují léčbu všech pacientů s manifestní proteinurie (> 300 mg/den) s angiotensin-converting-enzyme inhibitory (ACEI) bez ohledu na krevní tlak úroveň, a vzhledem k tomu, léčby pro osoby s těžkým mutace i dříve, tj. od stanovení diagnózy bez ohledu na to, albuminurie. Povzbuzují také odborníky, aby hlásili deidentifikované údaje o léčbě a výsledcích registru syndromu Alport.

Více komplexní pokyny pro diagnostické testování, genetické poradenství, monitorování pacientů a rodinných příslušníků, léčba ACEI nebo blokátory angiotenzinových receptorů (ARB), renální transplantace a dárcovství ledvin (od dopravce) byly publikovány mezinárodní odborná porota v Journal of American Nefrologické Společnosti 24:364-375; 2013. V tomto speciálním článku autoři diskutují o 18 konkrétní doporučení, včetně použití genetického testování, kdykoli je to možné jako zlatý standard pro diagnostiku onemocnění, hodnocení a nefrolog monitorování všech pacientů a nosičů od stanovení diagnózy, léčbu mužů s X-vázaná onemocnění a u všech pacientů s autosomálně recesivní onemocnění s ACEI, jakmile zjevné proteinurie je zjištěna a případně ve fázi mikroalbuminurie a léčbu heterozygotní samičky s X-vázané onemocnění s ACEI, pokud mají proteinurie či hypertenze. Autoři také varují před darováním ledvin heterozygotními jedinci kvůli vlastnímu riziku ztráty funkce ledvin. Pokud se po důkladném vyhodnocení a poradenství heterozygotní osoba rozhodne darovat ledvinu, dárce i příjemce by měli být léčeni ACEI nebo ARB od doby operace.

Klinické studie a testy,

• University of Minnesota udržuje Alportův Syndrom Léčby a Výsledků Registry (ASTOR), který je nábor až 1000 účastníky jakéhokoliv věku, s rodinou a individuální historie potvrdila, Alportův syndrom a normální funkcí ledvin (ClinicalTrials.gov identifikátor: NCT00481130, aktualizováno v lednu 2017). Cílem tohoto registru je provádět studie přírodní historie a terapeutické studie u dětí a dospívajících s Alportovým syndromem. Kontakt: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-mail: [email protected]. Hlavním řešitelem je Dr. Clifford Kashtan na University of Minnesota, oddělení pediatrie. Dílčím vyšetřovatelem je doktorka Michelle Rheaultová.

• Další observační studie, sponzorovaná společností Regulus Therapeutics Inc. je v současné době nábor na více centrech v USA, Kanadě, Austrálii, Francii, Německu a velké BRITÁNII (ClinicalTrials.gov NCT02136862, aktualizované v Květnu 2017). Cílem je charakterizovat rychlost poklesu renálních funkcí u pacientů s potvrzeným alportovým syndromem ve věku 12 let nebo starší s výchozí hodnotou eGFR 45-90 ml / min./ 1,73 m2. Kontaktní e-mail je [email protected].

• Evropské Alportův Terapie Registru je observační studie v současné době používané léky (ACE-inhibitory, AT1-inhibitor, statin, spironolakton, parikalcitol) náboru osob jakéhokoli věku s prokázanou Alportův syndrom, stejně jako nositeli heterozygotní X-vázaná nebo autosomálně recesivní mutace (ClinicalTrials.gov NCT02378805, aktualizováno říjen 2016). Hlavním řešitelem je Dr. Oliver Gross na univerzitě v Goettingenu v Německu. Kontaktní e-mail: [email protected]; telefon + 49-551-39 ext 6331.

• KARDINÁL soudu je intervenční randomizované fáze 2/3 soud zkoumá účinnost a bezpečnost Bardoxolone u pacientů s Alportův syndrom (ClinicalTrials.gov NCT03019185, aktualizované v Květnu 2017). Sponzorováno společností Reata Pharmaceuticals Inc. tento proces je nábor na více místech v USA, stejně jako mezinárodně až 210 pacientů ve věku 12-60 let s prokázanou Alportův syndrom, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 a moč albuminu ke kreatininu poměr < 3500 mg/g. Randomizovaná léčba bude po dobu 48 týdnů a bezpečnost bude hodnocena po dobu 100 týdnů. Kontakt: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; e-mail [email protected].

• Další klinické studie lze nalézt na ClinicalTrials.gov veřejně přístupná databáze poskytnuté US National Institutes of Health.

další úvahy

diagnostický kód ICD-10 Pro Alportův syndrom je. Q87, 81. Kódy pro stadia chronického onemocnění ledvin1 až 5 jsou N18.1 až N18. 5. Kód pro konečné stadium onemocnění ledvin je N18. 6.