Irisin, o Dva Roky Později

Abstrakt

V lednu 2012, Boström a kolegové identifikovali nové svalové tkáně sekretovaný peptid, který pojmenovali irisin, upozornit na jeho roli jako messenger, která pochází z kosterního svalu do jiných částí těla. Irisin se štěpí a vylučuje fragment FNDC5 (také známý jako FRCP2 a PeP), člen fibronektinu typu III opakovat obsahující genové rodiny. Velký zájem o tento protein vznikl kvůli jeho velkému terapeutickému potenciálu při cukrovce a možná i léčbě obezity. Zde bychom přezkoumat nejdůležitější aspekty irisin akce a diskutovat o jeho zapojení do energetické a metabolické homeostázy, a to, zda blahodárné účinky cvičení v těchto chorobných stavů může být zprostředkován tento protein. Kromě toho jsou zvýrazněny účinky irisinu na centrální nervový systém (CNS). To je závěr, že i když se současné a nadcházející výzkum na irisin je velmi slibné, je třeba ještě prohloubit v několika ohledech s cílem objasnit jeho plný potenciál jako smysluplný cíl drog v lidských chorobných stavů.

1. Úvod

obezita je v současné době nejčastějším nutričním onemocněním v průmyslových zemích, což představuje prioritní zdravotní problém. Je spojena s rozvojem kardiovaskulárních onemocnění, diabetes mellitus II. typu, zvýšený výskyt určitých forem rakoviny a respiračních komplikací z dalších nemocí, což vede k vyšší úmrtnosti a nemocnosti, snížení přímo nebo nepřímo kvalitu a délku života nemocných . Modifikace životního stylu, konkrétně změny ve stravě, fyzické aktivitě a cvičení, je v současné době i nadále nejlepší volbou pro léčbu obezity. V tomto smyslu byly přínosy cvičení rozsáhle zdokumentovány . Navíc bylo nedávno hlášeno, že zejména během nebo bezprostředně po fyzické aktivitě uvolňuje kosterní sval do oběhu několik hormonů. Tyto hormony, pojmenované myokiny, mohou ovlivnit metabolismus a modifikovat produkci cytokinů v různých tkáních a orgánech. Na základě toho musí být koncept kosterního svalu přehodnocen a musí být skutečně považován za endokrinní orgán .

Vzhledem k tomu, lidské hnědá tuková tkáň (BAT), zejména u dospělých, byl nově objevený před několika lety pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) , bylo postulováno jako hlavní kandidát pro léčbu obezity. To je založeno na skutečnosti, že hnědé tukové buňky mohou rozptýlit energii ve formě tepla, což vede ke ztrátě hmotnosti. Tento proces probíhá prostřednictvím specializovaného mitochondriálního proteinu zvaného odpojovací protein 1 (UCP1). Odpojovací aktivita UCP1 je vysvětlena jeho schopností transportovat protony přes vnitřní mitochondriální membránu, vyhýbat se syntéze ATP a rozptylovat energii jako teplo. Regulace UCP1 je hlavně na transkripční úrovni, kde klíčovou roli hraje koaktivátor 1α (pgc1a) aktivovaný peroxizomovým proliferátorem.

studie nesmrtelných preadipocytárních linií z hnědé tukové tkáně myší bez PGC1a potvrdily jejich význam v termogenezi . Další důležitou vlastností je její role v mitochondriální biogenezi; zvýšená exprese PGC1a je ve skutečnosti rovnoběžná se zvýšenou mitochondriální DNA a genovou expresí OXFOS systému (oxidační fosforylace) v BAT . Ačkoli PGC1a je převážně exprimován v BAT, je také exprimován na vyšších hladinách v červeném oxidačním svalu. Ve skutečnosti je jeho exprese zvýšena cvičením u myší, u potkanů a u lidí . Cvičení rychle a robustně zvyšuje expresi PGC1a, ale tento účinek je přechodný, protože hladiny mRNA i proteinu PGC1a se rychle vracejí k hodnotám před cvičením . Cvičení také aktivuje AMP-aktivovanou proteinovou kinázu (AMPK), hlavní regulátor buněčného metabolismu. AMPK přímo fosforyluje PGC1a, což je nutné pro indukci promotoru pgc1a závislou na PGC1a . Zatímco krátký trénink produkuje pouze přechodný nárůst pgc1a, vytrvalostní trénink má za následek trvalé zvýšení pgc1a . Navíc myši s transgenně zvýšeným PGC-1α ve svalech vykazovaly zlepšené metabolické odpovědi jako obezitu související s věkem a necitlivost na inzulín . Při analýze tukové tkáně těchto transgenních myší bylo pozorováno, že podkožní tuk inguinální významně zvýšil termogenní genový program. Tyto“ brite “ (brown-in-white) adipocyty vykazují několik klasických hnědých adipocytů, jako zvýšené hladiny UCP1 mRNA a proteinu . Další, další zprávy ukázaly, že cvičení také zvyšuje některých hnědých adipocytů-specifické genové exprese v PÁLKU, stejně jako bílá tuková tkáň (WAT), což naznačuje, že cvičení může vyvolat významné změny v BAT a/nebo BAT-jako fenotypové změny v WAT . V této souvislosti bylo navrženo, že irisin, nedávno objevené myokine, může být molekula, která spojuje cvičení se zvýšenou termogenezi. Ve skutečnosti je irisin pojmenován pro Iris, řeckou bohyni, která sloužila jako kurýr mezi bohy .

2. Irisin, most mezi cvičením a termogenezí

2.1. První experimentální studie

nedávno spielgmanova skupina popsala, že transgenní myši PGC-1α měly vyšší hladiny domény obsahující fibronektin typu III (FNDC5 )než myši divokého typu. FNDC5 (také známý FRCP2 a PeP) je typ transmembránového proteinu klonovaného dvěma skupinami v roce 2002. Má signální peptid, dvě fibronektinové domény a jednu hydrofobní doménu vloženou do buněčné membrány . Ve skutečnosti se v současné době někteří autoři ptají, zda by FNDC5 mohl být transmembránovým receptorem . FNDC5 je proteolyticky štěpen a vylučován. Západní skvrna mediálních frakcí buněk nadměrně exprimujících FNDC5 protilátkami proti divokému typu Fndc5 identifikovala více pásem; od 32 kDa do 20 kDa . Několik aspektů týkajících se proteolýzy tohoto proteinu však dosud nebylo zcela objasněno. Zdá se tedy, že tyto možné rozdíly v molekulové hmotnosti mohou být způsobeny glykosylací v kultivačním médiu, zatímco u plazmatických myší to není pozorováno. Navíc teoreticky rozpustná sekretovaná forma, pojmenovaná irisin, by měla molekulovou hmotnost 12 kDa (Obrázek 1). Pozoruhodným aspektem irisinu je, že aminokyselinová sekvence je 100% identická u většiny druhů savců, což naznačuje vysoce konzervovanou funkci .

Obrázek 1

Vyjádření FNDC5 (fibronektinu typu III domény obsahující 5), také známý jako FRCP2 a PeP, je stimulována ve svalu tím, že PGC1-α v reakci na cvičení. To je signál peptid s dvěma domény fibronektinu v jeho amino (N)-terminální části a hydrofobní domény vložen v lipidic dvojvrstvy na karboxy (C)-terminální domény. Prvních 29 aa myší FNDC5 je signální peptid, následovaný okamžitě jedinou doménou fniii 94 aa. Dalších 28 aa má neznámou strukturu a funkci a obsahuje předpokládané místo štěpení irisinu. Následuje transmembránová doména 19 aa a cytoplazmatická doména 39 aa. FNDC5 je tedy transmembránový protein typu I s extracelulární doménou FNIII, podobný některým cytokinovým receptorům. Tato struktura je syntetizována jako membránový protein typu I a následuje proteolytické štěpení realizující amino (N)-terminální část proteinu do extracelulárního oběhu.

Boström a kolegů prokázala, že irisin má silné účinky na hnědnutí některé bílé tukové tkáně, a to jak v kultuře a in vivo. Když tedy aplikovali FNDC5 na primární subkutánní bílé adipocyty během diferenciace, bylo pozorováno velké zvýšení spotřeby kyslíku, což naznačuje vyšší výdaje na energii. Zvýšení nespojeného dýchání bylo navíc doprovázeno důležitou indukcí mRNA UCP1 a dalších známých genů hnědého tuku. Geny charakteristické pro WAT však byly sníženyregulovány. Překvapivě, FNDC5 ukázal téměř žádné účinky na klasické hnědé tukové buňky izolované z interscapular depot .

tento důkaz otevřel některé otázky o fyziologické úloze irisinu. Ve stejné studii bylo In Vivo prokázáno, že intravenózní injekce adenovirových vektorů exprimujících fndc5 v plné délce vedla ke zvýšení mRNA Ucp1 v subkutánním depotu. Navíc mírné zvýšení hladiny irisinu v krvi způsobilo významné zlepšení výdeje energie, tělesné hmotnosti a inzulínové rezistence u myší, které byly krmeny dietou s vysokým obsahem tuku. Konečně bylo prokázáno, že irisin byla nutná pro účinek cvičení v browning podkožní bílé tukové a dospěl k závěru, že růst v irisin je zprostředkován rozšířená koncentrace PGC1a ve svalu, zatímco PPAR-α (peroxisome tiazolidindionom-activated receptor-α) působí jako následný cíl tohoto hormonu .

2.2. Souhra s jinými Myokiny

existuje rozsáhlá literatura o různých signálech souvisejících s cvičením, které mohou regulovat expresi a/nebo sekreci různých myokinů . V této souvislosti bylo nedávno zveřejněno, že mezi irisinem a myostatinem existuje úzká interakce. Ukázalo se, že Myostatin, kromě toho, že je kritickým autokrinním/parakrinním inhibitorem růstu kosterních svalů, hraje důležitou roli v metabolismu . Ve skutečnosti byl popsán jako Myostatin-knockout myši (), které vykazují zvýšení svalové hmoty a souběžné snížení tukové hmoty. Navíc tyto myši vykazují WAT s charakteristikami BAT, což je účinek zprostředkovaný cestou AMPK-PGC1a-FNDC5 ve svalu .

jiné studie se pokusily objasnit roli irisinu a dalších myokinů v různých fyziologických podmínkách. Když samců potkanů byla podrobena omezení kalorií (CR; 60% ad libitum), tam byly žádné významné dietní souvisejících s rozdíly v plazmatických hladin myonectin, myostatin, nebo irisin, i když tam byly významné změny v tuku a svalové hmoty, a také v inzulínové rezistence . Tyto výsledky mohou naznačovat, že změny plazmatických koncentrací těchto proteinů nejsou nezbytné pro zlepšení citlivosti na inzulín související s CR u potkanů; nevylučuje však, že tyto plazmatické proteiny mohou být relevantní pro některé metabolické účinky kalorického omezení. Na druhou stranu, Sánchez a spolupracovníci zkoumali možné účinky volných mastných kyselin (FFA) samostatně a v kombinaci s adrenalinem a AICAR (aktivátor AMPK, která se chová jako cvičení mimetické předchůdce) ve výrobě myokines IL6, IL15, a irisin v myších buňkách, svalové tkáně in vitro . Pozorovali, že FFA, adrenalin, a AICAR mají velký vliv na výraz a sekreci IL6, trochu inhibiční účinek na IL15 výraz a téměř žádný vliv na expresi FNDC5. Ve skutečnosti autoři pouze zjistili, že FNDC5 měl tendenci být snížen s FFA a AICAR v izolovaných specifických časových bodech. Bylo by tedy možné, že pro vyvolání exprese FNDC5 může být in vivo vyžadováno více signálů. V tomto smyslu nedávné důkazy pomocí lidské rabdomyosarkom buněk, ukázala, že léčba po dobu 24 a 48 hodin s omega-3 mastných kyselin výrazně vyvolané irisin výraz . Nakonec bylo také zjištěno, že stejně jako FNDC5 aktivují natriuretické peptidy odvozené od srdce bílé tukové termogenní programy . Společně tyto výsledky mohou naznačovat, že tkáně, jako je kosterní a srdeční sval, zapojené do vysoké aktivity vynaložené na energii, vysílají signály do tukové tkáně .

2.3. Irisin Je Také Adipokine

Aktuální údaje o Roca-Rivada a spolupracovníky navrhl, že irisin je nejen vylučovaný svalové tkáně. Ve skutečnosti prokázali, že irisin je nový adipokin s důležitou autokrinní a endokrinní funkcí. Navíc ukázali, že FNDC5 / irisin má odlišný vzorec sekrece v závislosti na anatomickém umístění tukové tkáně. Tak, podkožní tuková tkáň vylučuje mnohem více FNDC5/irisin než viscerální tukové tkáně, což odráží ještě jednou, že viscerální tuk je více zapojen do metabolických komplikací, zatímco podkožní tuk má možné prospěšné roli. Oni také ukázala, že krátkodobé období cvičení indukované FNDC5 sekrece WAT, že tato sekrece byla významně snížena v půstu zvířat, a to WAT obézních zvířat došlo ke zvýšení sekrece tohoto hormonu naznačuje, typ rezistence . Další zajímavé funkce, také uvádí tyto autory, naznačuje, že FNDC5/irisin má sekreci profil, podobně jako na jiných adipokines jako leptin. Navíc se navrhuje, aby tento hormon mohl být zapojen do regulace cirkulujících hladin FNDC5 / irisinu. Ve skutečnosti krysy obézní Zucker bez funkčního leptinového receptoru vykazovaly významně snížené hladiny, zatímco krysy DIO (diet inducte obesity) vykazovaly významné zvýšení. Nakonec všechny tyto výsledky naznačují interakce mezi interakcí svalů a tukové tkáně regulační mechanismus zpětné vazby.

ve stejném kontextu Roberts et al. ukázala, že obézní/diabetická náchylné Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) krysy mají víc svalové výraz FNDC5 než štíhlé Dlouhé Evans Tokushima Otsuka (LETO); nicméně, LETO krysy mají vyšší cirkulující irisin úrovně. Autoři také pozorovali, že triceps FNDC5 mRNA exprese korelovala s tukové hmoty a s plasma leptin; nicméně, in vitro leptin léčba neměla žádný vliv na FNDC5 mRNA výraz v myotubes . Vzhledem k tomu, že účinek leptinu léčby závisí na endogenní hladiny tohoto hormonu a na fyziologickém stavu , mnoho studií jsou stále potřeba determinovat možné interakce mezi leptin a irisin v tzv. svalové tkáně-tuková tkáň osy.

3. Irisin, Potenciální Role v Centrálním Nervovém Systému

Kromě interakce mezi kosterním svalu a tukové tkáně, bylo popsáno, že FNDC5/irisin může mít roli v centrálním nervovém systému. Ve skutečnosti již dříve bylo popsáno, že PGC1-α, před FNDC5, prospívá tkáním, které nemají primární metabolickou funkci, jako je mozek . V této souvislosti, imunohistochemické studie nedávno odhalila, že krysy a myši mozečku Purkyňovy buňky vyjádřil irisin a také FNDC5 . Kromě toho, stejné autoři hypotézu o nové nervové cesty, kde irisin vyrábí v mozečku může regulovat metabolismus adipocytů přes několik zprostředkovatelských synapse v prodloužené míše a míše, zajímavý nápad, který stále vyžaduje být potvrzena.

Podpůrné roli FNDC5/irisin v nervovém systému, je třeba poznamenat, další studie, kde je prokázáno, že FNDC5 je nutné pro adekvátní neurální diferenciace myších embryonálních kmenových buněk (mESCs) . Autoři pozorovali, že obě Fndc5 ko v mESCs v průběhu jejich diferenciace po postneuronal předek tvorbu a diferenciaci neuronů byly sníženy. Konečně, měsíc a kol. ukázalo se, že hipokampální neurogeneze je regulována irisinem v závislosti na dávce. Takže zatímco fyziologické koncentrace irisinu (5-10 nmol / L) neměly žádný vliv na proliferaci myších H19-7 hipokampálních neuronálních buněk, farmakologické koncentrace (50-100 nmol/L) zvýšily proliferaci, když byly porovnány s kontrolou. Zdá se, že k tomuto zvýšení dochází korytem signálového převodníku a aktivátoru transkripce (STAT)3, ale ne AMPK a/nebo extracelulární signální regulovanou kinázou (ERK) signalizační dráhy .

Celkově to důkazy naznačují, ústřední roli pro irisin, V tomto ohledu, vzhledem k tomu, že hipokampus je jednou z hlavních oblastí postižených Alzheimerovou chorobou, a že cvičení způsobuje neurogenezi u lidí snižuje riziko Alzheimerovy choroby , Parkinsonovy choroby a některých dalších neurodegenerativních onemocnění , irisin by mohla být spojitost mezi cvičení a zdravý mozek. Další zajímavou otázkou, kterou je třeba řešit, je, zda může být irisin exprimován a hrát roli v jiných oblastech mozku zapojených do regulace energetické bilance, jako je hypotalamus a mozkový kmen.

4. Irisin, studie na lidech

4.1. Lidská Cvičení Gen

Jak bylo uvedeno výše, irisin má velmi zachovaná funkce, a to jak u hlodavců, u člověka tento hormon je také převážně vyjádřena ve svalech . Zatímco dostupné údaje naznačují, že toto je hlavní zdroj výroby, bylo také zjištěno, že jak subkutánní a viscerální tukové tkáni exprimován a vylučován FNDC5/irisin . Na druhé straně cirkulující irisin byl detekován v séru nebo plazmě všech studovaných subjektů, zatímco cirkulující FNDC5 byl detekován pouze u menšiny subjektů, což lze vysvětlit odlišným zpracováním v menšinové skupině lidí.

během posledních dvou let se několik studií u lidí pokusilo objasnit roli FNDC5 / irisinu ve fyziologických podmínkách a ve chorobných stavech. Spielgmanova skupina ukázala, že vytrvalostní cvičení po dobu 10 týdnů u zdravých dospělých lidí zvýšilo plazmatické hladiny irisinu ve srovnání s výchozím stavem ; existují však určité nesrovnalosti. Zatímco Huh et al. také pozoroval, že cirkulující hladiny irisinu byly významně upregulovány 30 minut po akutním cvičení, další studie zpochybnila tyto výsledky. Jiná studie tedy nebyla schopna reprodukovat aktivaci genu FNDC5 aerobním cvičením u mladších subjektů nebo ve studii výcviku rezistence u 20-80 let . Tito autoři se proto ptají, zda je irisin genem lidského cvičení. Tyto nesrovnalosti lze vysvětlit tím, že ke zvýšení hladin irisinu dochází ve státech, kde je zapotřebí více energie, jako jsou netrénovaní jedinci, zatímco u vyškolených jedinců to není nutné . Ve stejném směru, nedávná studie potvrzuje, že ani dlouhodobé ani jeden cvičení výrazně zvyšuje kosterní sval FNDC5 výraz nebo sérum irisin .

zdá se tedy, že cvičení může mít vliv na hladiny irisinu v závislosti na fyziologickém stavu. V tomto smyslu, nová studie popisuje, že pacienti vystaveni hemodialýza se zdá, mají nižší plazmatické irisin, než zdravých jedinců, a také ukázat cvičení odpor, takže i přes zvýšení svalové hmoty, že nemá vyšší irisin úrovně .

4.2. Metabolická onemocnění

při analýze korelace mezi body max indexem (BMI) a hladinami irisinu byly také zjištěny rozdíly. Některé studie zjistily pozitivní korelaci s BMI , zatímco jiné uvádí nulový nebo dokonce negativní korelaci . Bylo by nutné hlubší zkoumání v této oblasti a jak naznačují studie na zvířatech, měla by být charakterizována možná rezistence na tento protein . Kromě toho bylo hlášeno, že úbytek hmotnosti vyvolaný bariatrickou chirurgií snižuje hladiny irisinu nezávisle na BMI . Funkční význam tohoto zjištění je však třeba dále zkoumat.

Podobně to bylo zjištěno, že některé skupiny vztah mezi diabetes mellitus typu 2 (DMT2) a irisin úrovně, ačkoli to je také hlásil, že irisin výraz není v souvislosti s diabetem stav u lidí . Většina studií ukazuje nižší hladiny irisinu u pacientů s DMT2 . Fernandez-Real group naznačuje, že menší produkci irisin ve svalové/tuková tkáň u obézních pacientů a pacientů s DMT2 by mohl být zodpovědný obezity-související nižší hnědé nebo béžové adipocyty v lidské tukové tkáni. Za potenciální cíl léčby metabolických onemocnění tedy považují zvýšení hladiny irisinu a zhnědnutí tukové tkáně .

ve stejném kontextu byla hlášena Další kontroverze. Studium jednonukleotidových polymorfismů (Snp) v lidském Fndc5 locus, kódování irisin předchůdce, ukázal, že společné genetické variace v tomto lokusu určuje citlivost na inzulín . Údaje z lidských myotub navíc odhalily negativní souvislost mezi expresí FNDC5 a in vivo měřítky citlivosti na inzulín. Tento výsledek se zdá být v rozporu s daty myši od Boström et al. who hlásila sníženou inzulínovou rezistenci u myší s vysokým obsahem tuku po nadměrné expresi adenoviru Fndc5 . Vzhledem k asociaci DMT2 a kardiovaskulárních chorob je také lákavá spekulovat role irisinu. V tomto smyslu FNDC5 exprese v kosterním svalu biopsie z srdeční selhání (HF) pacientů, bylo pozorováno, že tento výraz se vztahuje na funkční schopnosti v lidském HF a že pokles v FNDC5 výraz může snížit aerobní výkon v HF pacientů .bylo také zjištěno, že cirkulující irisin je přímo spojen se svalovou hmotou a hladinami estradiolu a nepřímo spojen s věkem u žen středního věku. Také negativně koreluje s věkem, inzulínem, cholesterolem a hladinami adiponektinu , stejně jako s obsahem intrahepatálních triglyceridů u obézních dospělých . Zatímco, další dokument ukazuje, že v populaci postmenopauzálních žen s BMI mezi 24 a 45, irisin úrovně nekorelují s 24 h energetický výdej (EE); nicméně, pro subpopulace s EE větší, než se předpokládalo, irisin úrovně a EE jsou vysoce korelační .

podobně jako fyzická aktivita mohou léky také zvyšovat hladiny irisinu, a tím ovlivňovat metabolismus lipidů a zvyšovat riziko u jedinců s dyslipidemií a / nebo obezitou. Vzhledem k nedávným údajům se zdá, že vše naznačuje, že mezi těmito léky by statiny mohly mít v tomto smyslu důležitou roli . V této souvislosti v poslední době, Gouni-Berthold a spolupracovníci popsali, že simvastatin, hypolipidemické lék, člen statiny, zvyšuje irisin koncentracích jak in vivo, tak in vitro . I když by to mohlo být předpokládal, že toto zvýšení by mohla být prospěšná, například tím, že ovlivňuje metabolismus tukové tkáně a inzulínová rezistence, bude nutné určit, zda irisin úrovně jsou výsledkem poškození myocytů nebo/a mechanismus statiny indukované buněčné napětí ochranu .

dalším onemocněním se změněným výdejem energie as vysokou prevalencí metabolické nerovnováhy a abnormální energetické homeostázy je také chronické onemocnění ledvin (CKD). Bylo pozorováno, že pacienti s CKD mají nižší hladiny irisinu v klidu, nezávisle na hladinách lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou. Mechanismus snížení irisin v CKD je neznámá, i když se zdá, že indoxyl sulfát, který je vázán na bílkoviny-uremický toxin, snižuje FNDC5 exprese v kosterních svalových buňkách a irisin úrovni v buněčné kultivační médium . Autoři se domnívají, že tyto výsledky ukazují dobré důkazy o tom, jak může uremie ovlivnit hladiny irisinu. Ačkoli tato studie má určitá omezení, navrhuje se, že irisin může být novým terapeutickým činidlem pro léčbu metabolických onemocnění u pacientů s CKD.

5. Budoucí Vyhlídky

Když Böstrom a kolegy popsal irisin, rychle, to bylo vidět jeho velký terapeutický potenciál. Irisin byl považován za možnou léčbu diabetu a možná také za léčbu obezity. Kromě toho byla také považována za možnost léčby pacientů s Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a některými dalšími neurodegenerativními chorobami. Nové studie však začaly zpochybňovat počáteční očekávání . Zatímco u hlodavců byly hlášeny jasné údaje, termogenní účinek irisinu u lidí zůstává kontroverzní a není jasné, zda má cvičení vliv na hladiny irisinu . Ve skutečnosti nedávno Raschke a spolupracovníci popsali, že ani Gen FNDC5 není aktivován kontrakcí u lidí, ani nemá vliv na“ brite “ diferenciaci lidských preadipocytů ; dokonce navrhují, že funkce irisinu pro myši je u lidí ztracena. Zdá se tedy zřejmé, že k objasnění této oblasti do hloubky jsou zapotřebí další studie.

První větší studie by bylo nutné determinovat, jaké přesné role různých forem FNDC5/irisin je a pokud tam je jiný mechanismus proteolýzy, jak to již bylo navrženo . Na druhou stranu je naprosto nezbytné charakterizovat receptor a signalizační dráhu, což umožní lepší pochopení funkce irisinu. Stejně jako u jiných hormonů se zdá, že je to mechanismus tolerance nebo rezistence vůči irisinu . Byly by tedy definovány také faktory, které přispívají k toleranci a/nebo rezistenci irisinu. Podobně rozsáhlejší studie, s různými kohortami, hodnocení genetické variace v irisin genu a jeho vztahy obezity a souvisejících komorbidit celé životnosti jsou netrpělivě očekávány. Dalším významným aspektem, který musíme zvážit, je, že lidská BAT je úzce spjat s hlodavec béžová tuku, než klasické BAT, takže pokud chceme studovat irisin účinek v lidských BAT, hlodavce model s béžová tuku by bylo nutné . K využití BAT jako cílového orgánu pro léčbu metabolických onemocnění je zapotřebí intenzivního výzkumného úsilí.

Na závěr, i když aktuální a nadcházející výzkum na irisin je velmi nadějný a dnes již víme tolik o to (viz Obrázek 2), je stále nutné prohloubit v několika ohledech s cílem objasnit jeho plný potenciál jako smysluplný cíl drog v lidských chorobných stavů.

Obrázek 2

Kosterní svalstvo uvolňuje do oběhu několik hormonů denomined myokines působí jako endokrinní orgán. Při cvičení se tedy aktivuje pgc1a indukující uvolnění FNDC5, které se štěpí na irisin. Irisin může jednat o různé tkáně, čímž se hnědá tuková tkáň aktivuje UCP1 v mitochondriích, což vyvolalo transport protonů řetězce ve vnitřní mitochondriální membránou, což ATP zvýšila a rozptyluje energii ve formě tepla. Tento proces zvyšuje výdej energie, snižuje tělesnou hmotnost a zlepšuje metabolické parametry, jako je citlivost na inzulín. Irisin na bílé tukové tkáně, stimuluje BAT-jako fenotypy změny, zvýšení exprese PGC1a a tím UCP1 a spotřeba kyslíku klesá, zatímco WAT genů, proces, v němž WAT přestane chovat jako energetický rezervoár pro použití tuku jako zdroje energie, jako v BAT, proces s názvem browning. Za to všechno byl irisin navržen jako možná nová léčba diabetu a obezity. Další cíl irisin je nervový systém, kde předběžné studie naznačují, že by to mohlo působit na metabolismus adipocytů pomocí nové nervové dráhy a na druhé straně irisin vyvolává nervové šíření a odpovídající neurální diferenciace, takže by to mohlo být také terapeutický cíl pro neurodegenerativní onemocnění jako je Alzheimer nebo Parkinson.

poděkování

výzkum vedoucí k těmto výsledkům získal finanční prostředky ze sedmého rámcového programu Evropského společenství (7. RP/2007-2013) podle grantové dohody č. 281854—ObERStress Evropské Rady pro Výzkum Projektu(ML) a ne. 245009—Neurofast projektu (ML a CD), a Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR a 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), MINECO byly spolufinancované z EFRR na Program EU (CD:BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición je iniciativa ISCIII. Investoři neměli žádnou roli při návrhu studie, shromažďování a analýze dat, rozhodnutí o zveřejnění nebo přípravě příspěvku.