Fotografie z Vietnamské Války, a Americké hnutí za Občanská Práva ho inspirovalo, aby se stal fotografem. Zatímco se učil fotografii, pracoval jako řidič kamionu a jako redaktor zpravodajství.
V roce 1980, poté, co pracoval několik let jako fotograf noviny v Novém Mexiku, se přestěhoval do New Yorku, aby začít kariéru jako nezávislý časopis fotograf. Jeho prvním zahraničním úkolem bylo pokrýt občanské spory v Severním Irsku v roce 1981 během hladovky IRA. Od té doby se Nachtwey věnuje dokumentování válek, konfliktů a kritických sociálních otázek, fotografování obyčejných lidí v dějinách. Pracoval na rozsáhlé fotografické eseje v El Salvador, Nikaragua, Guatemala, Libanon, Západní břeh a Gaza, Izrael, Indonésie, Thajska, Indie, Srí Lanka, Afghánistán, Filipíny, Jižní Korea, Somálsko, Súdán, Rwanda, Jižní Afrika, Rusko, Bosna, Čečensko, Kosovo, Rumunsko, Brazílie a Spojených Států.
James Nachtwey je od roku 1984 smluvním fotografem časopisu Time. S Black Star byl spojován v letech 1980 až 1985 a v letech 1986 až 2001 byl členem Magnum. V roce 2001 se stal zakládajícím členem fotografické agentury VII. Se mu dostalo mnoha ocenění včetně dvou World Press Photo of the Year awards, pět Robert Capa Zlaté Medaile, ICP Infinity Award a W. Eugene Smith dotaci v Humanistické Fotografie. Je členem Královské fotografické společnosti a má čestný doktorát výtvarných umění z Massachusetts College of Art.