Jaterní sinusoidy v játrech poranění, zánětu a fibrózy: nové patofyziologické poznatky

Při zánětu, což vede k jaterní fibrózy byl studován v detailu, jiné procesy, než je známo, kanonické zánětlivé cesty mohou přispět k jaterní fibrogenesis, jako intrasinusoidal trombózy v patogenezi kongestivní hepatopatie. Navíc, nedávné studie odhalily nové drah, mezibuněčné komunikace, nad rámec pojmu chemokines a růstové faktory, jako jsou buňky odvozené extracelulární váčky, které mohou navíc odkaz poranění zánět v alkoholické hepatitidy.

Úloha jaterní sinusoidy v patogenezi kongestivní hepatopatie

Chronické jaterní přetížení známý jako kongestivní hepatopatie vede k jaterní fibrózou a se vyskytuje hlavně v nastavení pravostranné srdeční selhání . Dalšími možnými příčinami poškození jaterního žilního odtoku jsou Budd-Chiariho syndrom nebo dlouhodobé přežití po úspěšné operaci Fontan . V druhé, snížený srdeční index spolu s zvýšení tlaku pravé síně (tzv. centrální žilní hypertenze), což vyplývá z přímé připevnění pravé komory do plicní tepny, vede k poškození jater a fibrózy . Je třeba poznamenat, že jedna třetina těchto pacientů vykazuje hepatomegalii a abnormální jaterní funkční testy . Po 11,5 letech, více než jedna čtvrtina přítomna s jaterní cirhózou . Většina pacientů s chronickou jaterní kongescí však zůstává asymptomatická a v průběhu onemocnění se rozvine zhoršená funkce jater . Laboratorní nálezy jsou především zvýšené parametry cholestázy . I když kongestivní hepatopatie byla uznána pro let a se stále zvyšuje vzhledem k vysoké prevalenci chronického srdečního selhání a zlepšení přežití pacientů s komplexními vrozenými srdečními vadami, po operaci, jen málo je známo o jeho patogenezi. Hypotézy byly vytvořeny z retrospektivní ex-vivo lidských jater vzorky, které ukázaly, variabilní rozdělení parenchymální fibrózy koreluje s vazivová obliterace jaterní a portální žíly . Obecně přijímaný koncept parenchymálního zániku považoval městnavou fibrózu za reakci na hypoxii, tlak a hepatocelulární nekrózu . Tento koncept byl v posledních letech rozšířen intrahepatální žilní trombózou. Předpokládá se, že stupeň trombózy vyvolává stupeň nekrózy a následnou fibrogenezi . Zvláštní zájem, fibróza u městnavé hepatopatie se nezdála být důsledkem zánětu, protože v jaterních vzorcích od pacientů, kteří podstoupili proceduru Fontan, nebyly nalezeny žádné zánětlivé infiltráty . Dosud nebyly tyto koncepty experimentálně testovány kvůli neexistenci adekvátního zvířecího modelu. Nicméně důkazy o úloze trombózy v jaterní fibrogenezi se v posledních letech zvyšují. Zatímco bylo prokázáno, že držení mutací faktoru V Leiden je rizikovým faktorem rychlé progrese fibrózy u HCV, heparin s nízkou molekulovou hmotností a warfarin zabránily jaterní fibrogenezi způsobené tetrachlormethan u potkanů . Dále byl experimentálně potvrzen vliv polymorfismu faktoru V Leiden na progresi fibrózy .

Simonetto et al. nyní vyvinuli myším modelu, kde jsou chirurgicky vytvořené jaterní žilní obstrukcí částečně podvazování suprahepatic břišní dolní duté žíly (pIVCL) s cílem snížit jeho průměr o 70 % . Histologické změny s centrilobulární nekrózy, cévní extravazaci, a sinusové dilatace stejně jako imunohistochemickém průkazu α-SMA a kolagenu (s centrilobulární a perisinusoidal distribuce) byly shodné s těmi v lidských jaterních přetížení. Navíc, tam byly žádné známky zánětu se podílejí městnavé fibrogenesis, když výrazný zánět v oblasti histologie a expresi prozánětlivých cytokinů byl pozorován u myší cirhózou modely s podvaz žlučovodu. S tímto modelem Simonetto et al. může ukázat, že fibrin i mechanický vaskulární kmen stimulovaly fibronektinovou fibrilovou sestavu HSC a potvrdily roli trombinu při aktivaci HSC. Z vědomí, že 6-ti týdenní kurz perorální warfarin není pouze snížení sleziny a jater hmotnosti, také snižuje intrahepatickou fibrin, α-SMA (jako marker aktivace HSC), a konečně fibrózy, dále posílení role intrahepatální trombózy v fibrogenesis . Tato zjištění rozšiřují koncept jaterních sinusoidů v časných stádiích jaterní fibrózy. Kromě toho vývoj tohoto myší model pro kongestivní hepatopatie umožňuje experimentální šetření primárně zaměřuje na roli intrasinusoidal trombózy a dilatace stejně jako antikoagulace s tradiční a novější perorální antikoagulancia jako potenciální terapeutické možnosti v játrech fibrogenesis.

Exosome signalizace jako nová forma SEC/HSC crosstalk

Exosomy a jejich významu pro fyziologickou sekreci proteinů, jako je například odstranění transferin receptory tím, retikulocytů byly zjištěny před více než dvěma desetiletími . V posledních letech jsou však exosomy stále více uznávány jako nový způsob mezibuněčné komunikace podporou výměny bílkovin a lipidů mezi buňkami produkujícími exosom a cílovými buňkami . Exosomy jsou extracelulární membrány uzavřené vezikuly, produkované v multivesikulárních tělech (MVB) a uvolňované do extracelulárního prostoru nebo do biologických tekutin fúzí MVB s plazmatickou membránou . Jsou charakterizovány následující kritéria: průměr 40-100 nm, hustota 1.13–1.19 g/mL, šálek – nebo deflaci fotbal ve tvaru morfologie a sedimentu 100 000 ×g . Obsahují společnou značku bílkoviny jako tetraspanins (např. CD 9, CD 10, nebo CD 26), endosome-asociovaných proteinů (Alix, TSG101), cytoplazmatické proteiny tepelného šoku, a—co je důležité pro buněčnou interakce—mobilní-konkrétní typ proteinů a nukleových kyselin . Z více než 286 exozomálních studií bylo identifikováno více než 40 000 proteinů, 7500 RNA a 1100 molekul lipidů . Exosome signalizace se zdá být podporována interakce prostřednictvím neznámé receptory cílových buněk vyvolávající následný signalizace nebo prostřednictvím přímého spojení exosomal membránu cílové buňky membránou, dodává jejich obsah do buňky . Různé buňky v různých orgánech a tkáních byly identifikovány jako buňky produkující exosom nebo cílové buňky . V játrech jsou to jaterní epitel (hepatocyty, cholangiocyty), přírodní zabijácké T buňky, HSC a SEC. Zajímavé je, že jaterní buňky se ukázaly jako cíle i pro exosomy pocházející z jiných orgánů, jako je střevo . Současné znalosti o úloze exosomů při onemocněních jater byly dříve diskutovány Masyuk et al. , který přezkoumal zapojení exosomů do zánětu HCC, HCV a jater a jejich potenciální roli jako časných diagnostických a prognostických markerů z moči nebo krve. Zde zdůrazňujeme roli signalizace exosomu v přeslech HSC-SEC. Je známo, že ligandy ježek aktivují downstreamové dráhy v endotelových buňkách exosomy během embryogeneze . V nedávné studii Witek et al. ukázalo se, že tyto ligandy ježek hrají důležitou roli v přesletech HSC-SEC a angiogenezi prostřednictvím mikročástic obohacených exosomy. PDGF-ošetřené HSC a cholangiocytes vydání exosomy se ježek ligandů, které vyvolávají ježek-závislé změny v SEC s upregulace několik genů, což vede k angiogenní fenotyp. Poznámky, podvaz žlučovodu u myší zvýšené uvolňování těchto exosomy, příliš, podporující další důkazy o klíčové roli extracelulární váčky v játrech fibrogenesis . Zatímco HSC komunikovat s SEC přes exosomes, totéž se zdá být pravda, naopak. Wang et al. publikovala studii, která ukazuje, že exosomy odvozené od SEC obsahující SK1 regulují signalizaci a migraci HSC prostřednictvím adherence exosomu závislého na fibronektinu-integrinu a internalizace exosomu závislého na dynaminu-2. Podrobněji se ukázalo, že SK1 je exozomový protein odvozený od SEC aktivovaný FGF-2, o kterém je známo, že je důležitý při uvolňování exozomů při fibróze jater. Exosomy nadměrně exprimující SK1 obsahovaly více S1P, chemotaktického faktoru HSC, a vedly k migraci HSC aktivací AKT v cílové buňce. Bylo prokázáno, že adheze a endocytóza jsou zprostředkovány interakcí fibronektinu (na exozomech) –integrinu (na HSC )a dynaminu-2. Wang et al. nejen, že zdůraznila potenciální roli exosomů v HSC-SEC crosstalk a jaterní fibrogeneze, přidali také důležité znalosti o tom, jak mohou tyto vezikuly interagovat s jejich cílovými buňkami. Na závěr exosomy, které byly studovány pro let, jsou považovány za nové prostředky SEC-HSC přeslechy v patofyziologii jaterní fibrózy, a proto představují potenciální cíle pro budoucí terapie (Obr. 2).

Od zranění k zánětu v alkoholické hepatitidy

Alkoholické hepatitidy (AH) jako závažné formě alkoholického onemocnění jater (ALD) s vysokou úmrtností v důsledku jater nebo selhání ledvin, bakteriální infekce, nebo portální hypertenze může dojít v jakékoli fázi ALD . Ačkoli ALD a AH významně přispívají k morbiditě a mortalitě související s játry, patomechanismy stále zůstávají nepolapitelné . Nicméně existuje několik konceptů pro poškození jater vyvolané ethanolem: zatímco ethanol má přímý účinek na hepatocyty, což vede k apoptóze prostřednictvím generace acetaldehydu (prostřednictvím ADH) a akumulace ROS (prostřednictvím zvýšeného metabolismu CYP2E1), může také působit nepřímými mechanismy. Nadměrná konzumace alkoholu narušuje střevní epiteliální bariéru a vede ke změně střevní flóry. Zvýšená střevní propustnost a dysbiózou následek vyšší hladiny LPS vazby na TLR-4 receptory na jaterních buňkách (jako HSC, SEC, a hepatocyty), které pak indukuje poškození jater a zánět, jak je popsáno výše . I když neutrofilní infiltrace je převládající histologické funkce v AH a výsledky z degenerace hepatocytů, tam je stále více důkazů o roli jater-rezidentní makrofágy nazývají Kupfferovy buňky, které jsou aktivovány v AH obou hepatocytů zranění a LPS signální dráhy . Je třeba poznamenat, že reakce na zánět Kupfferových buněk je rovnoběžná s rozsahem poranění a fibrózy . Zde jsme recenze na dvě nové pathomechanisms zapojeny do mezibuněčné komunikace vede k AH: microvesicles a vysoké úmrtnosti-group box 1 (HMGB1). Zatímco exosomy pocházejí z MVB a jsou vydány v plazmatické membráně prostřednictvím fúze exosome a MVB membrány, microvesicles (MV) vrhnout přímo z plazmatické membrány . Mají velikost 0,1-1 µm, obsahují buněčné sloučeniny, jako jsou lipidy, proteiny, RNA a mikroRNA, a působí jako vektor mezi buňkami produkujícími MV a jejich cílovými buňkami . MV jsou stále více uznávány jako prostředek mezibuněčné komunikace. Kromě toho četné studie odhalily jejich roli v jaterních onemocněních se zvýšenou hladinou MV, tvorbou MV a sníženou clearance MV . Zatímco MV se zdá, přispívají ke komunikaci mezi nádorové buňky a mezi nádorové buňky a jejich prostředí, zdá se, že mají dvojí funkci v fibróza: na jedné straně podporují fibrinolýzu zvýšením exprese MMP, na druhé straně podporují fibróza zvýšené angiogeneze . Ve velmi nedávné studie, MV byly nyní identifikovány jako důležitý pathomechanisms na začátku ethanol-indukované poškození a jako nové formě přeslechů mezi hepatocytů a jater-rezidentní makrofágy. Verma a kol. může ukázat, že ethanol vede k uvolňování MV z hepatocytů aktivací proapoptotického proteinu kaspázy 3. Dále bylo prokázáno, že tyto MV stimulují aktivaci makrofágů ligandem CD40-členem rodiny TNF – a indukují zánětlivé cytokiny vedoucí k zánětu jater .

aktivace následné signalizace TLR-4 vedoucí ke sterilnímu zánětu je podporována endogenními buněčnými produkty, jako jsou tzv. HGMB1 je bílkovina, která se uvolní z jádra postižených buněk , působí jako aktivátor TLR-4 (jak LPS nebo Tlumí) s roli v ischemické poškození jater a virové hepatitidy . V nedávné studii Seo et al. byl schopen ukázat, že HMGB1 se translokuje z jádra hepatocytů poškozených ethanolem, což má za následek vyšší intracelulární hladiny a nakonec vede ke zvýšené migraci HSC a SEC . Tím přímo spojují první zásah poškození jater vyvolaného ethanolem se dvěma klíčovými hráči v raných fázích jaterní fibrogeneze. Je třeba poznamenat, že nábor HSC a SEC by mohl být blokován protilátkou HMGB1 a siRNA, respektive podporou nových nápadů pro budoucí terapie.