JOP. Věstník Slinivky břišní

Klíčová slova

cetuximab; farmakoterapie; Epidermální Růstový Faktor; erlotinib; Slinivky břišní Novotvary; panitumumab; Inhibitory proteinkinázy; Receptor pro Epidermální Růstový Faktor

Zkratky

ADL: aktivity každodenního života; BSA: plocha povrchu těla; CTC: common toxicity criteria; CTCAE: společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody; CTG: Skupiny pro Klinické Studie; HR: poměr rizik; NCI: National Cancer Institute, USA Národní Institut Zdraví; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: spálení s ochranným faktorem

Konflikt zájmů,

autoři nemají žádný možný střet zájmů,

ÚVOD

S přibližně 37,680 nových případů a 34,290 úmrtí v roce 2008 odhaduje, pankreatu adenokarcinom představuje čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou ve Spojených Státech . V době diagnózy, 80% pacientů přítomných s lokálně pokročilým, neresekovatelným nebo metastazujícím onemocněním, což představuje významné terapeutické dilema . Chirurgie je jedinou léčebnou léčbou rakoviny pankreatu, ale i tehdy je dlouhodobé přežití menší než 20%, což naznačuje potřebu adjuvantní léčby(chemoterapie nebo / a radioterapie). Gemcitabin je nukleosidový analog, prokázaly mírný přínos v celkovém přežití a příznaky kontroly , zatímco toho druhého cytostatiky (5-FU, cisplatina, oxaliplatina) prokázala významnou výhodu, pokud jde o odpovědi a přežití bez progrese, ale nepřineslo výrazné celkové přežití výhodu .

v Poslední době, fáze III National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) studie prokázala statisticky významný přínos v přežití kombinace gemcitabin plus receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) inhibitoru erlotinibu ve srovnání s gemcitabinem samotným . Kombinované léčbě ruku prokázáno, 18% snížení rizika smrti nebo celkově 22% zlepšení v přežití než gemcitabinem samotným ruku, a to byl statisticky významně vyšší na 1-leté přežití (23.8% vs. 19.4%; P=0.028) a medián přežití (6.4 vs. 6.0 měsíců) . Na základě těchto údajů udělil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválení pro podávání erlotinibu v kombinaci s gemcitabinem pro léčbu pokročilého karcinomu pankreatu.

Erlotinib je vysoce specifický inhibitor tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (HER1 / EGFR). Inhibuje vazbu ATP na tyrosinkinázu HER1 / EGFR v normálních a nádorových buňkách. Několik lidských malignit je spojeno s aberantní expresí receptoru epidermálního růstového faktoru. Ta souvisí s chemorezistencí a špatnou prognózou . Tyrosinkináza HER1 / EGFR je potenciálním cílem terapeutické intervence u karcinomů vaječníků, hlavy, krku, plic, prsu, močového měchýře a dalších dlaždicových buněk .

nejčastějším nežádoucím účinkem u pacientů užívajících erlotinib je kožní vyrážka, jak je popsáno níže, a průjem. Další hlášené vedlejší účinky zahrnovaly intersticiální plicní onemocnění, zejména po léčbě gemcitabinem a erlotinibem, pravděpodobně v důsledku lékových interakcí .

kožní vyrážka je nejčastějším nežádoucím účinkem podávání erlotinibu u pacientů s metastazujícím karcinomem pankreatu, což někdy vede k přerušení této potenciálně prospěšné léčby. Kromě toho, léčba této skupiny pacientů je především paliativní a zachování kvality života by mělo být hlavní prioritou ošetřujícího lékaře. Kožní vyrážka často výrazně brzdí kvalitu života, a proto vyžaduje naléhavé řízení. V tomto rukopisu jsme přezkoumat stávající údaje týkající se patogeneze erlotinib indukované kožní vyrážka a poskytujeme pokyny pro jeho řízení

ERLOTINIB INDUKOVANÉ KOŽNÍ VYRÁŽKA

Výskyt

Kožní vyrážka byla popsána jako jeden z nejčastějších nežádoucích účinků u pacientů léčených erlotinibem a další EGFR inhibitory vyskytující se nejméně u 79% pacientů léčených erlotinibem . Ve skutečnosti je vysoký výskyt vyrážky u pacientů léčených inhibitory EGFR, v rozmezí od 50 do 100% . Stupeň 3-4 vyrážka (autoři použili společná terminologická kritéria v2.0 (CTC) klasifikace National Cancer Institute (NCI), AMERICKÉHO Národního Institutu Zdraví: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) bylo zaznamenáno v 9% erlotinibu u pacientů léčených vyžadující snížení dávky v 6% a přerušení léčby u 1% pacientů . Podobné výsledky (5%) došlo v rakoviny slinivky břišní soudu, se snížením dávky u 2% pacientů a přerušení léčby u 1% .

Patogenezi Erlotinib-Indukované Kožní Vyrážka.

Patogenezi hlubších erlotinib-spojené vyrážka nadále neúplně pochopil, ale rušení s folikulární a interfolikulární epidermis-růst signální dráhy je považována hrát hlavní roli. Vyrážka se objevuje již tři dny po zahájení léčby erlotinibem, medián nástupu je osm dní . Připomíná akné a makroskopicky byl popsán jako dobře vymezený erytematózní papulopustulární s lézemi od pin-head po velikost čočky. Byly také zaznamenány krusty a pruritus, někdy podobné seboroické dermatitidě nebo pityrosporální folikulitidě. Ačkoli vyrážka se běžně označuje jako „akneiformní“, není to akné a nemělo by se s ním zacházet jako s akné. Mezi běžně postižené oblasti patří obličej, krk a horní hrudník . Na mikroskopické úrovni, lymfocytární perifolliculitis nebo hnisavý povrchní folikulitida sekundární folikulární prasknutí byl vizualizován tím, Busam et al. .

interference s folikulární a interfolikulární epidermis-růst signální dráhy je považována hrát hlavní roli. Vyrážka se objevuje již tři dny po zahájení léčby erlotinibem, medián nástupu je osm dní . Připomíná akné a makroskopicky byl popsán jako dobře vymezený erytematózní papulopustulární s lézemi od pin-head po velikost čočky. Byly také zaznamenány krusty a pruritus, někdy podobné seboroické dermatitidě nebo pityrosporální folikulitidě. Ačkoli vyrážka se běžně označuje jako „akneiformní“, není to akné a nemělo by se s ním zacházet jako s akné. Mezi běžně postižené oblasti patří obličej, krk a horní hrudník . Na mikroskopické úrovni, lymfocytární perifolliculitis nebo hnisavý povrchní folikulitida sekundární folikulární prasknutí byl vizualizován tím, Busam et al. .

kromě stimulace epidermálního růstu, inhibice diferenciace, hraje EGFR také rozhodující roli při ochraně před poškozením vyvolaným UV zářením, inhibici zánětu a urychlení hojení ran. EGFR je známo, že být vyjádřeny v epidermální keratinocyty, mazové a ekrinní žlázy a vlasových folikulů epitelu, a největší expresi dochází v proliferujících a nediferencované keratinocyty, které se nacházejí v bazálních a suprabazálních vrstvách epidermis a zevní kořenové pochvě vlasového folikulu. Vyvolaná inhibice EGFR je myšlenka změnit keratinocytů proliferace, diferenciace, migrace, a jako přílohu, a to může pomoci vysvětlit množství papulopustulózních reakce a suchá kůže.

Erlotinib inhibuje epidermální růstovou faktoruzávislou buněčnou proliferaci při nanomolární koncentraci a také blokuje proliferaci buněčného cyklu . Tyto změny jsou doprovázeny in vitro pomocí uvolnění zánětlivých buněk chemoattractants, že nábor leukocytů, které vedou k apoptózy keratinocytů a následně něhu, papulopustules, a zánět periungual. Tyto změny mohou také podporovat bakteriální přerůstání, čímž zhoršují zánět. Myší modely naznačují, že vyrážka je přechodná a zmizí s prodlouženou léčbou, možná v důsledku blokády receptoru EGFR. Mitra a Simcock prokázali, že erlotinibem vyvolaná kožní vyrážka ušetřila kůži v předchozím vyzařovaném poli. Ve skutečnosti Lacouture et al. vysvětlili, že radiační terapie vede ke zničení zdravých vlasových folikulů a mazových žláz. Inhibitory EGFR tedy neovlivňují dříve ozářené oblasti. Naproti tomu akutní záření může vést k zánětu cílové oblasti v důsledku proliferujících kožních buněk odvozených z kmenových buněk, které jsou radiosenzitivní. Konečně, Harari et al. navrhli, že erlotinib může působit jako radiosenzibilizátor: papulopustulární erupce se objevila na nedávno ozářeném místě po zahájení léčby erlotinibem. Množství záření potřebné k vyvolání vyrážky není jasné. Závěrem se zdá, že časový rámec mezi ozářením a podáním erlotinibu je rozhodující pro vývoj vyrážky v ozářených oblastech.

Projevem Vyrážka

V pivotních studiích, závažnost vyrážka byla odstupňována podle NCI-CTC verze 2.0 kritérií (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) před rokem 2006 a poté podle kritérií NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 3.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (obrázek 1, Tabulka 1). Toto kritérium je však koncipováno především jako nástroj dohledu a jeho použití k výběru zásahů a předpovídání jejich účinnosti není jasné. Kromě toho, EGFR inhibitor-spojené vyrážky jsou obvykle

je omezena na obličej a horní část trupu a může mít vysokou závažnost na takových anatomických místech. Kromě toho se v reakci na léčbu inhibitorem EGFR nevyskytuje změna barvy, důlkování a rýhování spojené se změnami nehtů stupně 1. K překonání těchto omezení byl navržen jednodušší systém třídění zaměřený na inhibitory EGFR (Tabulka 2).

klinický význam

bylo navrženo, že vyrážka může být použita jako objektivní odpověď na léčbu a může být spojena s prodlouženým přežitím. Studie s několika různými agens EGFR ukazují korelaci mezi vyrážkou a klinickou účinností. Kožní vyrážka se zdá být náhradním markerem klinického přínosu .

ve studii NCIC-CTG se u většiny pacientů (81%) vyvinula vyrážka 2.stupně. U pacientů léčených erlotinibem a vyvíjí vyrážka ukázal, medián přežití 7,1 měsíce (stupeň 1) nebo 11,1 měsíce (stupeň 2) v kontrastu s 3.3 měsíce u pacientů, u kterých se během užívání erlotinibu neobjevila vyrážka. Vyrážka vývoj souvisí s celkovou a přežití bez progrese a tyto korelace zvýšil se stupeň (grade 1 vs. žádná vyrážka: hazard ratio (HR) 0.47, P<0.001; stupeň 2 nebo více vs. žádná vyrážka: HR OBSAHUJE 0,29; P<0.001) . Nicméně, vyrážka je přítomen také v 18% pacientů užívajících placebo, přičemž u pacientů s mediánem přežití 8.2 měsíců. Pacienti užívající placebot, u kterých se neobjevila vyrážka, měli medián přežití 4,7 měsíce. V kombinovaném rameni (gemcitabin + erlotinib) 81% pacientů vyvinula vyrážka, ve srovnání s 30% pacientů v kontrolní skupině.

výsledky je obtížné analyzovat, protože je známo, že samotný gemcitabin vyvolává kožní vyrážku. Vyrážka se zdálo, že korelují s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí a stabilní onemocnění (stupeň 2 nebo více vyrážka vs. žádná vyrážka HR 0.47, P<0.001) . Pacienti užívající erlotinib a gemcitabin vykazovali stupňující se střední přežití 10,8 měsíce (kožní vyrážka stupně 2), 5,7 měsíce (stupeň 1) a 5,4 měsíce (bez vyrážky). Perez-Soler et al. hlásili, že vyrážka se vyskytly u všech pacientů s objektivní odpověď na erlotinib, stejně jako v 95% z 22 pacientů se stabilním onemocněním na rozdíl od 54% 28 pacientů s progresivní onemocnění . Nakonec byly kožní vyrážky popsány také během léčby jinými inhibitory EGFR, jako je cetuximab a panitumumab, a byly spojeny s lepším přežitím.

bylo navrženo, že se vyrážka klinicky zlepšuje s pokračováním léčby. Nicméně závažná vyrážka může být určující příčinou přerušení léčby u pacientů užívajících erlotinib mimo klinické studie. Pokud vyrážka rozvoj je ve skutečnosti náhradní marker pro úspěšnost léčby, pak pacienti ukončení léčby jsou potenciálně zastavení život prodlužující léčbu. Z tohoto důvodu je zásadní využít všech dostupných prostředků při léčbě kožní vyrážky vyvolané erlotinibem, aby se pacienti odrazili od jejího zastavení.

zvyšování Dávek,

Jedna důležitá otázka je, zda zvýšení dávky erlotinibu může vyvolat vyrážku nebo zvýšit závažnost vyrážky u pacientů, kteří nemají vyvinout vyrážka na počáteční dávku. Dávka erlotinibu v monoterapii a v kombinovaných studiích u nemalobuněčného karcinomu plic je 150 mg denně. V pivotní studii NCIC, tam bylo 23 pacientů léčených v úvodní dávce 150 mg erlotinibu, z nichž 11 požadované protocolprescribed snížení dávkování pro toxicitu, což naznačuje, že to může být příliš vysoká počáteční dávku . Farmakokinetiku erlotinibu ukázala značnou variabilitu v předchozích studiích s clearance a plochy pod křivkou různé až sedminásobně. Je možné, že zvýšení dávky erlotinibu nad 100 mg u pacientů bez toxicity může být užitečné.

polymorfismus EGFR

vyvstává jedna otázka, proč se u některých pacientů vyvine vyrážka a jiní nesledují erlotinib. Možné vysvětlení může zahrnovat, ale nejsou omezeny na individuální rozdíly v expozici abakavirem, integritu imunitního systému nebo EGFR polymorfismy. Jak je popsáno dříve, že vyrážka se obvykle vyvíjí do 2 týdnů od zahájení terapie , vyrážka může být použit jako biomarker v budoucích studiích jako po vedení-v období, mohou být pacienti stratifikováni podle toho, zda došlo vyrážka a randomizované na různé terapie nebo dávky erlotinibu.

Management

Od té doby údaje naznačují, že vývoj vyrážka u pacientů, kteří vyvinout vyrážka po erlotinib je sugestivní účinnosti, rozvoj účinných strategií pro správu vyrážka zatímco pokračuje erlotinib terapie je důležité. Optimální řízení vyrážka u pacientů léčených erlotinibem zůstává poněkud kontroverzní, ale proaktivní přístup by měl být přijata, aby bylo pacientům umožněno pokračovat v přijímání terapie bez přerušení dávky nebo vysazení léku. Je také důležité informovat pacienty o pozitivních aspektech rozvoje vyrážky na erlotinibu jako součást klinické léčby tohoto nežádoucího účinku.

obecné pokyny

péče o pleť. Všichni pacienti by měli být důrazně povzbuzováni, aby používali silné změkčovadlo bez alkoholu k prevenci a zmírnění suchosti kůže .

ochrana před slunečním zářením. Pacienti mohou minimalizovat rozsah nebo intenzitu erupce tím, že se během léčby vyhnou opalování nebo přímému silnému slunečnímu záření, vysokému teplu nebo vlhkosti . Používejte opalovací krém s faktorem ochrany proti spálení (SPF) 15 nebo vyšší.

problémy související s Make-upem. Vyrážka může být pokryta make-upem. Dermatologschválené zakrytí může být použito, i když může být užitečný jakýkoli typ nadace. Make-up by měl být odstraněn hypoalergenním (šetrným k pokožce) tekutým čisticím prostředkem .

lokální terapie. Většina lokální terapie zahrnovala použití lokálních antibiotik (klindamycinový gel nebo lotion) a topických steroidů. Neoficiální zprávy o přínosu z topických protizánětlivých (akné) přípravků byly znovu zveřejněny. Lokální antibiotika se obvykle používají, když jsou přítomny pustuly nebo se chystají vyvinout. Použití nebo výhody topických steroidů je kontroverzní. Výrobci cetuximabu (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, USA; Imclone Systems, Inc. , New York, NY, USA) nedoporučují použití topických steroidů kvůli potenciálu způsobit infekční komplikace. Ale jiné instituce používají vysoké potence látky, jako je klobetazol propionát v platové třídě 1 nebo 2, vyrážka aby v boji proti zánětu a zabránit infekci . Také hydrokortizon valerát lokální steroidní krém nebo mast byla použita v časné vyrážky s dobrým výsledkem. Patologie vyrážky způsobené inhibitory EGFR se liší od akné vulgaris, proto by se neměly používat léky na akné vulgaris, jako je benzoylperoxid. V jedné instituci bylo použito mytí akné, jako je benzoylperoxid před spaním, a pomohlo kontrolovat vyrážku související s cetuximabem, ale vedlo k suché kůži a pocitu pálení a nebylo tak účinné jako steroidní krémy a lokální antibiotika . Takové údaje pro erlotinib neexistují.

systémová terapie. Systémová terapie, steroidy (snížení nepohodlí) a ústní antibiotika byla použita v stupně 3 nebo 4, vyrážka s cílem prožít příznaky nebo léčbu komplikací vyrážka. Pokud je podezření na infekci z vyrážky, je podezření na perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny (minocyklin), lze použít k léčbě infekce. Tetracyklin má slabé protizánětlivé účinky a přiměřeně dobrou aktivitu proti Staphylococcus aureus.

léčba vyrážky s ohledem na stupeň

Pokud se u pacientů objeví vyrážka související s erlotinibem, jsou na základě závažnosti reakce navrženy následující intervence (Tabulka 3, Obrázek 2).

mírné toxicity

dávkování erlotinibu by nemělo být měněno kvůli mírné toxicitě. Lze zvážit použití topického hydrokortizonu (1% nebo 2, 5% krému) nebo klindamycinu (1% gelu).

Střední toxicita

dávkování erlotinibu by mělo být změněno na základě klinického úsudku. Možnosti léčby mohou zahrnovat:

• hydrokortison (2.5% krém);

• klindamycin (1% gel);

• pimekrolimus (1% krém);

• doxycyklin (100 mg, po dvakrát denně);

* minocyklin (100 mg, po dvakrát denně).

závažná toxicita

dávka erlotinibu by měla být snížena. Souběžná intervence je stejná jako u středně závažných toxicit, lze však zvážit přidání balení dávky methylprednisolonu. Pokud vyrážka nevyřeší během 2-4 týdnů, i přes léčbu se doporučuje přerušení léčby erlotinibem.

budoucí perspektivy

současné údaje naznačují, že pro přežití pacientů s rakovinou pankreatu je zapotřebí alespoň vyrážka 2. stupně. Stále mnoho otázek zůstává nevyřešeno, jako je účinek gemcitabinu na vývoj vyrážky, korelace stavu EGFR nebo přítomnost mutací EGFR s přítomností vyrážky. Je zvláště zajímavé zkoumat, zda by zvýšení dávky erlotinibu až do vzniku vyrážky vedlo ke zvýšení klinického prospěchu. Specificita inhibice s ohledem na jiné tyrosinkinázové receptory nebyla dosud plně charakterizována. Dosud nebylo zcela objasněno, proč se u pacientů užívajících placebo objevila vyrážka a vykazovala prodloužené přežití. Další studie by měly posoudit typ pacientů, u nichž se pravděpodobně objeví vyrážka. Genotyp pacientů s rozvojem vyrážky a odpovědí na léčbu může hrát významnou roli v průběhu léčby.

závěr

Závěrem lze říci, že kožní vyrážka vyvolaná erlotinibem by měla být léčena co nejintenzivněji, aby bylo možné pokračovat v potenciálně prospěšné léčbě. Jsou zapotřebí další studie s cílem určit, kteří pacienti mají zvýšenou pravděpodobnost k rozvoji vyrážky a zda zvýšení dávky erlotinibu a proto potenciál vyrážka vývoj by nabídnout klinický přínos.

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Statistika rakoviny, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
2. Saif MW. Rakovina pankreatu: hlavní body z 42. výročního zasedání Americké společnosti klinické onkologie, 2006. JOP. Jaromír Jágr (On-Line) 2006; 7: 337-48.
3. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Zlepšení přežití a klinický přínos léčby gemcitabinem jako první linií u pacientů s pokročilým karcinomem slinivky břišní: randomizovaná studie. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.
4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinib plus gemcitabin ve srovnání se samotným gemcitabinem u pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu: studie fáze III skupiny klinických studií National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2007; 25: 1960-6.
5. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky e. receptor epidermálního růstového faktoru a jeho ligandy jako terapeutické cíle v lidských nádorech. Cytokinový Růstový Faktor Rev 1996; 7: 133-41.
6. Davies DE, Chamberlin SG. Cílení na receptor epidermálního růstového faktoru pro léčbu karcinomů. Biochemie 1996; 51: 1101-10.
7. Baselga J, Mendelsohn J. receptor epidermálního růstového faktoru jako cíl pro terapii karcinomu prsu. Rakovina Prsu Res Treat 1994; 29: 127-38.
8. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Klinická prezentace a patofyziologie dermatologických toxicit EGFRI. Onkologie (Williston Park) 2007; 21 (11 Suppl 5): 4-9.
9. Gerdes S, Mrowietz u. folikulární vyrážka během léčby erlotinibem (Tarceva). J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 855-7.
10. Boeck S, Hausmann A, Reibke R, Schulz C, Heinemann v. těžká plicní a kožní toxicita během léčby gemcitabinem a erlotinibem pro metastazující karcinom pankreatu. Protinádorové Léky 2007; 18: 1109-11.
11. Gutzmer R, Werfel T, Kapp A, Elsner J. kožní vedlejší účinky inhibice EGF receptoru a jejich řízení. Hautarzt 2006; 57: 509-13.
12. National Cancer Institute, U.S. National Institute of Health. Společná kritéria Toxicity v2. 0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html (Datum vydání 30. dubna 1999. Přístup 14. Ledna 2008).
13. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Kožní nežádoucí účinky u pacientů s nádorovým onemocněním léčených protilátkou receptoru antiepidermálního růstového faktoru C225. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.
14. Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Markery v cestě receptoru epidermálního růstového faktoru a kožní toxicita během léčby erlotinibem. Ann Oncol 2008; 19: 185-90.
15. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, Tsaparikos KE, Sloan DE, Moyer JD, et al. Inhibice o receptor pro epidermální růstový faktor-spojené tyrosin fosforylace v lidských karcinomů s CP – 358,774: dynamika inhibice receptoru in situ a protinádorové účinky v myších. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 739-48.
16. Mitra SS, Simcock R. erlotinibem indukovaná kožní vyrážka šetří kůži v předchozím radioterapeutickém poli. J Clin Oncol 2006; 24: e28-9.
17. Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. časová závislost účinku záření na kožní vyrážku vyvolanou erlotinibem. J Clin Oncol 2007; 25: 2140.
18. Harari PM, Huang s. záření v kombinaci s inhibitory signálu EGFR: zaměření rakoviny hlavy a krku. Semin Radiat Oncol 2006; 13: 38-44.
19. National Cancer Institute, U.S. National Institute of Health. Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky v3. 0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (data Publikování srpen 9, 2006; Přístup 14. ledna 2008)
20. Perez-Soler. R. Vyrážka jako náhradní marker pro účinnost inhibitorů receptoru epidermálního růstového faktoru u rakoviny plic. Clin Rakovina Plic 2006; 8 Suppl 1: S7-14.
21. Tang PA, Tsao MS, Moore MJ. Přehled erlotinibu a jeho klinické použití. Znalecký Posudek 2006; 7: 177-93.
22. Saif MW, Kim R. Incidence a léčba kožní toxicity spojené s cetuximabem. Expert Opin Drug Saf 2007; 6: 175-82.
23. Saif MW, Cohenuram m. Role panitumumabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Clin Kolorektální Karcinom 2006; 6: 118-24.
24. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Korelace mezi rozvojem vyrážky a účinností u pacientů léčených inhibitorem tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru erlotinibem ve dvou velkých studiích fáze III. Clin Cancer Res 2007; 13: 3913-21.
25. Lacouture ME, Melosky BL. Kožní reakce na protinádorová činidla zaměřená na receptor epidermálního růstového faktoru: dermatologicko-onkologická perspektiva. Kožní Terapie Lett 2007; 12: 1-5.
26. Gridelli C, Maione P, Amoroso D, Baldari M, Bearz A, Bettoli V, et al. Klinický význam a léčba kožní vyrážky z erlotinibu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic: výsledky zasedání panelu odborníků. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 66: 155-62.
27. Peréz-Soler R, Saltz L. kožní nežádoucí účinky s látkami cílenými na HER1 / EGFR: existuje stříbrná podšívka? J Clin Oncol 2005; 23: 5235-46.
28. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Kožní toxicity spojené s inhibitorem receptoru epidermálního růstového faktoru: vyvíjející se paradigma v klinickém řízení. Onkolog 2007; 12: 610-21.