Jaterní:
Zvýšení jednoho nebo více jaterních testů mohou objevit v průběhu ZYFLO terapie. Tyto laboratorní abnormality mohou postupovat, zůstat nezměněny nebo vymizet při pokračující léčbě. V několika případech bylo počáteční zvýšení transamináz poprvé zaznamenáno po ukončení léčby, obvykle do 2 týdnů. Test ALT (SGPT) je považován za nejcitlivější indikátor poškození jater. V placebem kontrolovaných klinických studiích, četnost zvýšení ALT vyšší než nebo rovnající se trojnásobku horní hranice normálu (3x uln) byla 1,9% pro ZYFLO léčených pacientů, ve srovnání s 0,2% u pacientů léčených placebem.
v dlouhodobé studii dozoru nad bezpečností dostávalo 2458 pacientů přípravek ZYFLO kromě obvyklé péče o astma a 489 pacientů dostalo obvyklou péči o astma. U pacientů léčených po dobu až 12 měsíců s ZYFLO kromě své obvyklé péči o astma, 4.6% vyvinul ALT nejméně 3x uln, ve srovnání s 1,1% pacientů léčených pouze jejich obvyklé péči o astma. Šedesát jedna procent těchto zvýšení se objevilo během prvních dvou měsíců léčby přípravkem ZYFLO. Po dvou měsících léčby, míra nové zvýšení ALT ≥3x uln stabilizoval v průměru o 0,30% za měsíc u pacientů užívajících ZYFLO-plus-obvykle-péče o astma ve srovnání s 0,11% za měsíc pro pacientů, kteří dostávali obvyklou péči o astma sám. Z 61 ZYFLO plus-obvykle-astma-péče o pacienty s ALT nadmořských výškách mezi 3 až 5xULN, 32 pacientů (52%) měla hodnoty ALT sníží pod 2xULN zatímco pokračuje ZYFLO terapie. Dvacet jedna z 61 pacientů (34%) mělo další zvýšení hladin ALT na ≥5xULN a bylo staženo ze studie v souladu se studijním protokolem. U pacientů, kteří přerušili ZYFLO, zvýšené hladiny ALT se vrátil do <2xULN v průměru 32 dní (rozmezí 1-111 dní).
V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích zahrnujících více než 5000 pacientů léčených s ZYFLO, celková míra elevace ALT ≥3x uln byl 3,2%. V těchto studiích se u jednoho pacienta rozvinula symptomatická hepatitida se žloutenkou, která vymizela po přerušení léčby. U dalších 3 pacientů se zvýšením transamináz se vyvinula mírná hyperbilirubinémie, která byla méně než trojnásobek horní hranice normálu. Nebyly zjištěny žádné známky přecitlivělosti nebo jiné alternativní etiologie těchto nálezů. V podskupinových analýzách se zdálo, že ženy starší 65 let mají zvýšené riziko zvýšení ALT. U pacientů s preexistujícím zvýšením transamináz může být také zvýšené riziko zvýšení ALT(viz kontraindikace).
doporučuje se vyšetření jaterních transamináz při zahájení léčby přípravkem ZYFLO a v jejím průběhu. ALT v séru by měly být sledovány před zahájením léčby, jednou-a-měsíc první 3 měsíce, každé dva až tři měsíce pro zbytek prvního roku a poté pravidelně u pacientů užívajících dlouhodobě ZYFLO terapie. Pokud klinické známky a/nebo příznaky dysfunkce jater (např. bolesti v pravém horním kvadrantu, nevolnost, únava, letargie, svědění, žloutenka, nebo „flu-like“ symptomy), rozvoji nebo zvýšení transamináz větší než 5 násobek ULN dojít, ZYFLO by měla být přerušena a hladiny transamináz následoval až normální.
Vzhledem k tomu, léčby ZYFLO může mít za následek zvýšení jaterních transamináz, ZYFLO by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater.
Neuropsychiatrické nežádoucí účinky:
Neuropsychiatrické příhody byly hlášeny u dospělých a dospívajících pacientů užívajících zileuton, aktivní složka v ZYFLO a zileuton tablety s prodlouženým uvolňováním. Postmarketingová hlášení týkající se přípravku zileuton zahrnují poruchy spánku a změny chování. Klinické údaje z post-marketingových hlášení zahrnující ZYFLO se objeví v souladu s drogou vyvolané účinkem. Pacienti a předepisující lékaři by měli být opatrní ohledně neuropsychiatrických příhod. Pacienti by měli být poučeni, aby o těchto změnách informovali svého předepisujícího lékaře. Předepisující lékaři by měli pečlivě vyhodnotit rizika a přínosy pokračující léčby přípravkem ZYFLO, pokud se takové příhody vyskytnou (viz nežádoucí účinky, postmarketingové zkušenosti).
informace pro pacienty:
pacientům je třeba sdělit, že:
- ZYFLO je indikován k chronické léčbě astmatu a měl by být užíván pravidelně, jak je předepsáno, a to i během období bez příznaků.
- ZYFLO není bronchodilatátor a neměl by být používán k léčbě akutních epizod astmatu.
- při užívání přípravku ZYFLO by neměly snižovat dávku nebo přestat užívat žádné jiné antiastma léky, pokud to nedoporučí lékař.
- Při použití ZYFLO, lékařskou pomoc by měla být vyhledána, pokud krátký působící bronchodilatancia jsou potřeba častěji, než je obvyklé, nebo pokud se více než maximální počet inhalací krátkodobě působící bronchodilatační léčby předepsané pro 24-hour období jsou potřeba.
- nejzávažnějším nežádoucím účinkem přípravku ZYFLO je zvýšení testů jaterních enzymů a to, že během užívání přípravku ZYFLO se musí pravidelně vracet ke sledování testů jaterních enzymů.
- pokud se u nich objeví známky a/nebo příznaky jaterní dysfunkce (např., bolest v pravém horním kvadrantu, nevolnost, únava, letargie, svědění, žloutenka nebo příznaky podobné chřipce), měli by okamžitě kontaktovat svého lékaře.
- Pacienti by měli být poučeni, že mají informovat svého poskytovatele zdravotní péče, pokud neuropsychiatrické nežádoucí účinky se vyskytují při použití ZYFLO.
- ZYFLO mohou vzájemně ovlivňovat s další léky a které, přičemž ZYFLO, by měly konzultovat jejich lékař před zahájením nebo zastavení některý předpis nebo non-léky na předpis.
součástí tablet je příbalová informace pro pacienta.
lékové interakce:
Ve studii interakcí na 16 zdravých dobrovolníků souběžné podání několika dávek zileuton (800 mg každých 12 hodin) a theofylin (200 mg každých 6 hodin) po dobu 5 dnů mělo za následek výrazný pokles (asi 50%) v rovnovážném stavu clearance theofylinu, přibližné zdvojnásobení theofylin AUC, a zvýšení theofylin C max (o 73%). Eliminační poločas teofylinu byl zvýšen o 24%. Také během současného podávání byly nežádoucí účinky spojené s teofylinem pozorovány častěji než po samotném teofylinu. Po zahájení ZYFLO u pacientů užívajících teofylin, theofylin dávka by měla být snížena přibližně o jednu polovinu a plazmatické koncentrace theofylinu sledovat. Podobně, při zahájení terapie s theofylinu u pacientů léčených ZYFLO, udržovací dávky a/nebo prodloužení intervalu mezi dávkami teofylinu by měla být upravena a řídí theofylinu v séru stanovení (viz VAROVÁNÍ).
Současné podávání opakovaných dávek ZYFLO (600 mg každých 6 hodin) a warfarin (fixní denní dávce získané titrací v každém předmětu) do 30 zdravých mužských dobrovolníků mělo za následek 15% pokles R-warfarin clearance a zvýšení AUC o 22%. Farmakokinetika S-warfarinu nebyla ovlivněna. Tyto farmakokinetické změny byly doprovázeny klinicky významným zvýšením protrombinového času. U pacientů léčených současně přípravkem Zyflo a warfarinem se doporučuje monitorování protrombinového času nebo jiných vhodných koagulačních testů s příslušnou titrací dávky warfarinu (Viz Upozornění).
současné podávání přípravku ZYFLO a propranololu vede k významnému zvýšení koncentrací propranololu. Podání jedné 80mg dávky propranololu 16 zdravým mužským dobrovolníkům, kteří dostávali Zyflo 600 mg každých 6 hodin po dobu 5 dnů, vedlo k 42% snížení clearance propranololu. To vedlo ke zvýšení propranololu C max, AUC a eliminačního poločasu o 52%, 104% a 25%. Došlo ke zvýšení β-blokády a snížení srdeční frekvence spojené se současným podáváním těchto léků. Pacienti na ZYFLO a propranolol, by měli být pečlivě sledováni a dávka inderal snížit podle potřeby (viz VAROVÁNÍ). Nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí mezi přípravkem ZYFLO a jinými beta-adrenergními blokátory (tj. Pokud jsou tyto léky podávány současně se ZYFLO, je vhodné použít vhodné klinické monitorování.
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolníků souběžné podání několika dávek terfenadin (60 mg každých 12 hodin) a ZYFLO (600 mg každých 6 hodin) po dobu 7 dnů mělo za následek pokles clearance terfenadin o 22%, což vedlo k statisticky významnému zvýšení průměrné AUC a C max terfenadinu přibližně 35%. Toto zvýšení plazmatické koncentrace terfenadinu v přítomnosti ZYFLO nebylo spojeno s významným prodloužením QTc intervalu. Ačkoli tam byl žádná srdeční účinek v tomto malém počtu zdravých dobrovolníků, vzhledem k vysoké interindividuální farmakokinetické variabilitě terfenadin současné podávání přípravku ZYFLO a terfenadin se nedoporučuje.
studie lékových interakcí provedené u zdravých dobrovolníků mezi ZYFLO a prednison a ethinylestradiolu (perorální antikoncepce), léky známo, že se metabolizuje prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) izoenzym, nebyly zjištěny žádné významné interakce. Nicméně, žádné formální studie lékových interakcí mezi ZYFLO a blokátory, blokátory kalciových kanálů, cyklosporin, cisaprid, astemizol, také metabolizován CYP3A4, nebyly provedeny. Pokud jsou tyto léky podávány současně se ZYFLO, je vhodné použít vhodné klinické monitorování.
byly provedeny studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků s přípravkem ZYFLO a digoxinem, fenytoinem, sulfasalazinem a naproxenem. Mezi přípravkem ZYFLO a žádným z těchto léků nedošlo k žádné významné interakci.
karcinogeneze, mutageneze, poškození Fertility:
V 2-leté studii kancerogenity, zvyšuje výskyt v játrech, ledvinách a cévních nádorů u samic myší a tendence ke zvýšení incidence nádorů jater u samců myší byly pozorovány při dávkách 450 mg/kg/den (za předpokladu přibližně 4 krát nebo 7 krát systémové expozice dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka). Při dávce 150 mg/kg/den nebylo pozorováno žádné zvýšení incidence nádorů (poskytuje přibližně 2násobek systémové expozice dosažené při maximální doporučené denní perorální dávce u člověka). U potkanů bylo pozorováno zvýšení incidence nádorů ledvin u obou pohlaví při dávce 170 mg/kg/den (přibližně 6krát nebo 14krát vyšší než systémová expozice dosažená při maximální doporučené denní perorální dávce u člověka). Při dávce 80 mg/kg/den nebyl pozorován zvýšený výskyt nádorů ledvin (poskytuje přibližně 4krát nebo 6krát systémovou expozici dosaženou při maximální doporučené denní perorální dávce u člověka). Ačkoli byl pozorován zvýšený výskyt benigních nádorů Leydigových buněk v závislosti na dávce, tumorigenezi Leydigových buněk bylo zabráněno doplněním samců potkanů testosteronem.
Zileuton byl negativní studie genotoxicity, včetně bakteriální reverzní mutace (Ames) použití S. typhimurium a E. coli, chromozomové aberace v lidských lymfocytech in vitro na neplánovanou syntézu DNA (UDS), v potkaních hepatocytů, s nebo bez zileuton předčištění a v myši a krysy ledvinových buněk s zileuton předčištění a myšího jadérka testy. V ledvinách a játrech myších samic léčených zileutonem však bylo hlášeno zvýšení tvorby aduktů DNA v závislosti na dávce. I když některé důkazy o poškození DNA bylo pozorováno v UDS testu v hepatocyty izolované z Aroclor-1254 léčených potkanů, žádný takový nález byl zaznamenán v hepatocytech izolován z opic, kde metabolického profilu zileuton je více podobný lidskému.
V reprodukční výkon/studie fertility, zileuton neprokázala účinky na fertilitu u potkanů při perorálních dávkách až 300 mg/kg/den (za předpokladu přibližně 8 krát a 18 násobku systémové expozice dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka). Srovnávací systémová expozice (AUC) je založena na měření u samců potkanů nebo netěhotných samic potkanů v podobných dávkách. Nicméně, snížení fetální implantáty bylo pozorováno u perorálních dávkách 150 mg/kg/den a vyšší (za předpokladu přibližně 9 násobku systémové expozice dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka). Zvyšuje v těhotenství délka, prodloužení estrous cyklu, a zvyšuje v mrtvě narozených dětí byly pozorovány při dávce 70 mg/kg/den a vyšší (za předpokladu přibližně 4 krát systémová expozice (AUC) dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka). V perinatální/postnatální studii u potkanů, snížení přežití mláďat a růstu nebyly zaznamenány při perorální dávce 300 mg/kg/den (za předpokladu přibližně 18 násobku systémové expozice dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka).
Těhotenství: Těhotenství Kategorie C: Vývojové studie ukázaly nežádoucí účinky (snížená tělesná hmotnost a zvýšená skeletální změny) u potkanů po perorální dávce 300 mg/kg/den (za předpokladu přibližně 18 násobku systémové expozice dosažené při maximální doporučené humánní perorální denní dávka). Srovnávací systémová expozice je založena na měření u netěhotných samic potkanů v podobné dávce. Zileuton a / nebo jeho metabolity procházejí placentární bariérou potkanů. Tři ze 118 (2,5%) plodů králíků měly rozštěp patra v perorální dávce 150 mg / kg / den (což odpovídá maximální doporučené denní perorální dávce pro člověka na základě mg / m2). Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Přípravek ZYFLO by měl být během těhotenství podáván pouze tehdy, pokud potenciální přínos převyšuje potenciální riziko pro plod.
kojící matky: Zileuton a / nebo jeho metabolity se vylučují do potkaního mléka. Není známo, zda se zileuton vylučuje do mateřského mléka. Protože mnoho léků se vylučuje do lidského mléka, a protože potenciál pro vyvolání nádorového bujení je znázorněno na ZYFLO ve studiích na zvířatech, by mělo být rozhodnuto, zda přerušit kojení nebo přerušit drog, s ohledem na důležitost léku pro matku.
pediatrické použití: bezpečnost a účinnost přípravku ZYFLO u dětských pacientů mladších 12 let nebyla stanovena. Vzhledem k riziku hepatoxicity se použití přípravku ZYFLO u dětských pacientů mladších 12 let nedoporučuje.
geriatrické použití: v podskupinových analýzách se zdálo, že ženy starší 65 let mají zvýšené riziko zvýšení ALT. Farmakokinetika zileutonu byla u zdravých starších osob (≥65 let) podobná ve srovnání se zdravými mladšími dospělými (18 až 40 let) (viz farmakokinetika — zvláštní populace: vliv věku).