matematický model v Alverhag y Martin je nelineární dynamický systém, který se skládá ze čtyř clusterů subsystems9. Subsystémy jsou kompartmentové reprezentace lidského těla, kde každý oddíl představuje orgán nebo tkáň, kde se provádí důležitý proces výměny hmoty. Oddíly jsou propojeny průtokem krve. Poté pomocí hmotnostní bilance v kompartmentech každý ze subsystémů kvantifikuje koncentraci jedné rozpuštěné látky (tj. Podrobné vysvětlení systému a jeho nomenklatury naleznete v doplňujících informacích.
systém je sada 28 od složená z nelineárních spojitých funkcí. Z toho tedy vyplývá, že řešení systému (x(t)) existuje v doméně \(\mathbb {D}\), pokud jsou počáteční podmínky v \(\mathbb {D}\). Jako metodický přístup v této práci, řešení soustavy je zastoupena od státu-místo teorie jako vektor:
, kde \(x(t)=(x 1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in \mathbb {D}\subset \mathbb {R}^{28}\) je semidefined pozitivní, což znamená, že patří do množiny \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Použití definice stavu v Eq. (1), systém je definován jako:
kde vektorové pole \(F(x(t),\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) určuje časový vývoj x(t) začíná v počátečním stavu (\(x_{0}\)) v počátečním čase (\(t_{0})\) a \(\pi \in \Pi \subset \mathbb {R}^{46}\) obsahuje parametry funkce představující hemodynamical procesy, zatímco \(\eta \v \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) obsahuje parametry funkce představuje metabolické sazby v systému. Hodnoty parametrů systému v Eq. (2) lze nalézt v doplňujících informacích.
simulace a inicializace modelu
matematický model v Eq. (2) úspěšně simuluje dynamiku glukózy v krvi zdravého lidského těla po intravenózní infuzi glukózy a perorálním podání glukózy9. Za výše uvedené se považuje vstup do systému obsahující: (i) kontinuální intravenózní infuze glukózy sazby (\(r_{IVG}\)), která je zavedena do systému jako inzulín, rychlost v mg\(\cdot \)(dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), a (ii) orální glukózový příjem (\(OGC_{0}\)), která je zavedena do systému v mg a je připojen k žaludeční vyprazdňování (viz Doplňující informace). Výstup systému (y) je považován za \(x_6=G_{PV}\) a \(x_{14}=I_{PV}\), jejichž význam se týká glukózy a inzulínu cévní koncentrace v periferních tkáních, resp. Časový vývoj y se používá k porovnání simulace modelu s klinickými údaji, kdy jsou koncentrace glukózy a inzulínu odebírány ze vzorku krve předloktí pacienta během testu. Pro všechny simulace, model v Eq. (2) byl numericky vyřešen pomocí proměnné krok ve funkci ODE45 (Dormand-Prince) z MATLAB18. Doba simulace byla definována jako doba trvání klinického hodnocení.
pro inicializaci modelu byl bazální stav \(x^B\) a \(x_0\) vypočítán z koncentrací rozpuštěné látky ve stavu nalačno pacientů. Stav \(x^B\) se stanoví jako průměrná koncentrace glukózy nalačno a inzulínu ze vzorků krve odebraných během několika dnů, to je \(x_6^B\) a \(x_{14}^b\). Stav \(x_0\) se stanoví jako koncentrace glukózy nalačno a inzulínu ze vzorku krve v čase nula klinického testu; toto je \(x_6 (0)\) a \(x_{14}(0)\). Matematicky má stav nalačno fyziologickou korespondenci s ustáleným stavem systému (\(x^*\)) v Eq. (2), Toto je:
pak, protože intersticiální, arteriální a venózní koncentrace jsou stejné v ustáleném stavu, periferní cévní data pro \(x^B\) a \(x_0\) jsou počítány z arteriální nebo žilní data. Zbývajících 26 složek \(x^B\) a \(x_0\) se získá z roztoku Eq. (3).
Metabolické sazby modelu
subsystémů popsaných v Doplňkové informace jsou spojeny funkce představující metabolismus glukózy, inzulinu, glukagonu, a incretins. Tyto metabolické sazby jsou matematicky modelována jako konstantní nebo lineární funkcí hmotnosti akumulace ve složkách; nebo multiplikativní funkce metabolické bazální frekvence. Konkrétně jsou metabolické rychlosti v subsystémech glukózy a glukagonu multiplikativní funkce s následující obecnou formou:
, kde \(r^B\) představuje bazální hodnota metabolismu r, a každé M je izolovaný účinek normalizované koncentrace glukózy (\(M^G\)), inzulín (\(M^I\)) a glukagon (\(M^{\Gamma }\)) normalizovat metabolismus (\(r^N=r/r^B\)). Z výše uvedeného vyplývá, že \(M^G=M^I=m^\Gamma =1\), když jsou glukóza, inzulín a glukagon bazální, proto \(r=r^B\). Reprezentovat charakteristické sigmoidní nelinearity biologických datových korelací, s výjimkou izolovaných účinků, které jsou stavy systému v Eq. (2) (tj. \(M_{HGP}^I\) a \(M_{HGU}^I\)), všechny izolované efekty jsou hyperbolické tečné funkce nějaké normalizované složky stavu, to je:
, kde \(x^N_i=x_i/x_i^B\) pro \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) a \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \in H\), \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) jsou bezrozměrné parametry. Seznam obsahující jmenovité hodnoty parametrů \(\eta \) naleznete v doplňujících informacích. Pomocí těchto hodnot je systém v Eq. (2) simuluje dynamiku glukózy v krvi po intravenózní infuzi glukózy nebo perorálním příjmu glukózy ve zdravém lidském těle9. Pro matematické modelování hladiny glukózy v krvi dynamika T2DM, patofyziologie T2DM musí být emulován změnou hodnoty parametrů funkce, což představuje metabolické sazby zodpovědná za charakteristická hyperglykémie. Výše uvedené bude popsáno v části „křivka“.
křivka přizpůsobení
po desetiletí různé studie identifikovaly metabolické problémy spojené s progresí T2DM u zdravých lidí19, 20. Bylo zjištěno, že tyto problémy souvisejí s metabolismem tuků a sacharidů19, 20. Metabolismus tohoto druhu je předmětem studia v této práci.
zejména patofyziologie T2DM je charakterizována19: (i) inzulínová rezistence, definována jako porucha účinku inzulínu na vychytávání glukózy do periferních tkání, (ii) nadměrné jaterní produkce glukózy, vzhledem k urychlení glukoneogeneze, a (iii) \(\beta \)-buněčné dysfunkce, zastoupenou poruchou pankreatu uvolňování inzulínu. Pak matematické funkce systému v Eq. (2) modelování výše zmíněné metabolické sazby jsou: účinek inzulínu na periferní vychytávání glukózy (tj. \(M_{PGU}^I\)), efekt glukózy, inzulínu a glukagonu na jaterní produkci glukózy (tj., \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_ {\infty }}\) a \(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), v uvedeném pořadí) a uvolňování pankreatického inzulínu (tj. \(r_{PIR}\)). Protože malá změna v parametrech po zmíněné metabolické sazby za následek změnu koncentrace rozpuštěné látky v modelu, v následujících oddílech, terminologie analýzy citlivosti od Khalil bude adopted21. Proto se výše uvedené metabolické rychlosti nazývají citlivé metabolické rychlosti.
v následujícím textu byly citlivé metabolické rychlosti vybrány tak, aby odpovídaly klinickým údajům pacientů s T2DM. Výslovně, montáž \(r_{PIR}\) je podporováno několik klinických testů, kde pokles první fáze pankreatické uvolňování inzulínu u pacientů s T2DM je exhibited22,23,24. Výše uvedené je v souladu s časným návrhem na vyvolání částečného zhoršení uvolňování inzulinu z labilního kompartmentu, aby se snížila první fáze uvolňování inzulinu u pacientů s T2DM25. Vzhledem k výše uvedené funkce, představující první fázi uvolňování inzulínu (X a \(P_\infty \)), a čas-změna množství labilní inzulínu připraven být propuštěn, byly studovány pomocí analýzy citlivosti v Khalil21 vyberte parametry, které ukazují na významný příspěvek k citlivosti na řešení \(x(t;\eta ,\pi _0)\). Vybrané parametry byly identifikovány z klinických údajů pacientů s T2DM. Ostatní parametry zůstaly nezměněny.
statický a dynamický přístup k montáži
Chcete-li vyřešit problém s montáží parametrů, jsou vyžadovány dvě věci:
-
soubor klinických údajů u pacientů s T2DM.
-
matematická metoda pro přizpůsobení těchto dat funkci představující citlivé metabolické rychlosti.
soubor klinických údajů použitých pro přizpůsobení izolovaných účinků byl získán z vybraných klinických testů pacientů s T2DM. Podmínky každého z vybraných článků jsou v souladu s podmínkami původně uvažovanými pro matematické modelování v Ref.10. Tyto podmínky jsou sestaveny v tabulce 1. Ve vybraných článcích byla klinická data převzata ze souboru \(n_p\) jedince bez jiné významné anamnézy než T2DM. Nicméně pro přizpůsobení křivek jsme použili hlášenou střední hodnotu odpovědi tkáně / orgánu na lokální změny koncentrace rozpuštěné látky subjektů \(n_p\). Původně matematicky model metabolismus \(r_{PIR}\), Grodsky získaných dat z odstupňované glukózy krok-reakce s izolované perfundované slinivky břišní v rats25. Protože není možné získat údaje od lidí, vybrané parametry tohoto metabolismu byly identifikovány pomocí klinických dat z input–output přístup k systému, v Eq. (2). Data byla převzata z OGTT v DeFronzo et al.26, kde byla měřena plazmatická glukóza a inzulínová odpověď na perorální příjem u devíti subjektů T2DM po konzumaci 1 g / kg tělesné hmotnosti perorální glukózy.
matematická metoda použitá pro přizpůsobení funkcí klinickým údajům je nejmenší čtverce (LSM). Obecně platí, že LSM lži, že následující vztah je fulfilled27:
kde z a \(\bar{y}\) jsou vektory obsahující n pozorování, a \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) je vektor p neznámých parametrů citlivý metabolismus. Pro odhad \(\theta \) se vypočítají n hodnoty g pro všechny z. Pak, \(\hat{\theta }\) je odhad vektoru parametrů odpovídajících \(\theta \), která minimalizuje reziduální součet čtverců objektivní funkce \(Q(\theta )\) přes některé možné vektoru parametrů \(\theta \ge 0 \subset \Theta \). Izolované účinky citlivých metabolických rychlostí byly přizpůsobeny klinickým údajům statickým přístupem LSM. Poté byl použit dynamický přístup LMS k identifikaci parametrů funkce \(r_{PIR}\). V následujícím textu budou popsány oba přístupy.
ve statickém přístupu jsou neznámé parametry z Eq. (5) jsou seskupeny jako \(\theta =^T\). Vektor \(\hat{\theta }\) je odhadována s iterační proces pomocí následující účelové funkce:
, kde \(y_k\) je klinické údaje průměr normalizovat metabolismus v T2DM pacientů respektovat jeho bazální hodnota v Ref.9 a \(z_k\) jsou klinické údaje o průměru normalizované koncentrace rozpuštěné látky odebrané z předloktí. Minimalizace objektivní funkce v Eq. (7) byla numericky řešena funkcí lsqcurvefit optimalizačního panelu matlab18. Iterativní algoritmus použitý k nalezení \(\hat{\theta }\) byl‘ reflective trust-region ‚ navržený v Li28. Po osazení jsou (\(z_k\),\(y_k\)) graficky porovnány s namontovanými funkcemi izolovaných efektů. Poté byly hodnoty parametrů v \(\theta \) nahrazeny hodnotami v \(\hat{\theta }\).
V dynamických přístup vybrané parametry z \(r_{PIR}\) jsou seskupeny jako \(\theta = ^T\), \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). Vektor \(\hat{\theta }\) byl odhadnut iteračním procesem pomocí následující objektivní funkce:
, kde \(y_{1}\) a \(y_{2k}\) jsou klinické údaje získané z glukózy a inzulinu, koncentrace, respektive přijata na \(z_k\) času, hmotnosti \(w_1\) a \(w_2\) jsou průměrné bazální glukózy a inzulinu, koncentrace, resp.; a \(f_1=x_6(z_k,\theta )\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta)\) byly získány ze simulace modelu. Výše uvedené klinické údaje byly převzaty od společnosti DeFronzo et al.26. Problém LSM v Eq. (8) byl numericky vyřešen pomocí funkce fmincon optimalizačního panelu matlab18 s iteračním algoritmem „interior-point“. Po identifikaci parametrů \(r_{PIR}\) hodnot \(\theta \) (statický a dynamický přístup) byly nahrazeny \(\hat{\theta }\), aby se napodobit patofyziologie T2DM. Výsledný model se dále nazývá T2DM model.
Srovnání T2DM model s klinické údaje
T2DM model byl numericky simulován pro srovnání s klinickou zkoušku v T2DM, kde hladina glukózy v krvi dynamika je pozorována po různé podněty. Vzhledem k tomu, že trasa vstup glukózy do těla, hraje zásadní roli celkové glukózy homeostasis26, T2DM model byl simulován pro následující test: (i) naprogramován třídí intravenózní infuze glukózy test (PGIGI) k účtu pro rychlé reakce na intravenózní infuzí, a (ii) OGTT vzhledem dávce 50 g glukózy (50 g-OGTT), a dávka je 75 g glukózy (75 g OGTT) k účtu pro krevní glukózy změny v důsledku žaludeční vyprazdňování, a účinky inkretinové.
klinické údaje použité k porovnání modelu DMT2 s testem PGIGI byly získány od Carperntier et al.29. V tomto testu byla glukóza podávána intravenózně celkem 7 subjektům s DMT2(tj. Matematicky je to tak, že glukóza byla dodána přes \(r_ {IVG}\), zatímco \(OGC_0 = 0\). Doba trvání testu byla 270 min rozděleny takto: bazální odběr vzorků období byly považovány za \(r_{IVG}=0\) od 0 do 30 min, po této kroky intravenózní infuze glukózy byly zavedeny jako \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), a 8 mg (dL min)\(a^{-1}\) po dobu 40 min každý. Podmínky pro model simulace byly \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=157.5\) mg dL\(a^{-1}\) a \(I_ {PV}^B=I_{PV}(0)=13.02\) mU \(\h {L}^{-1}\).
klinické údaje použité k porovnání modelu DMT2 s OGTT byly získány od Firth et al.30, a Mari et al.31. V těchto test, 50 a 75 g orální glukózový bylo spotřebováno celkem 13, a 46 pacientů s DMT2, respektive (tj. \(n_p=13\) nebo \(n_p=46\)). Matematicky je to tak, že glukóza byla dodána přes \(OGC_0\), zatímco \(r_{IVG}=0\). Pro OGTT byla doba simulace 180 min. Podmínky pro model simulace byly \(OGC_0=\)50,000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=185\) mg dL\(a^{-1}\) a \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=14\) mU L\(a^{-1}\), pro 50 g-OGTT. Další podmínky pro model simulace byly \(OGC_0=\)je 75.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(a^{-1}\) a \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=11.2\) mU L \(a^{-1}\), pro 75 g OGTT.
rozdíl mezi klinické údaje, a model simulace bylo kvantifikovat následující statistické výraz:
, kde \(S_e=\sum _{y=1}^n(x_6(t_s)-G(t_s))^2\), a G je koncentrace glukózy v odebraných od pacientů s T2DM v čase \(t_s\). Všechny klinické testy se lišily od klinických testů používaných pro montáž parametrů.