Existuje několik různých druhů vysoce-napětí-gated vápník kanály (HVGCCs). Jsou strukturálně homologní mezi různými typy; všechny jsou podobné, ale ne strukturálně identické. V laboratoři je možné je rozeznat studiem jejich fyziologických rolí a / nebo inhibicí specifickými toxiny. Vysoké napětí-gated vápník kanály zahrnují nervové N-typ kanálu blokován ω-conotoxin GVIA, R-typ kanálu (R = Rezistentní na jiné blokátory a toxiny, s výjimkou SNX-482) podílí se na nedostatečně definovanými procesy v mozku, úzce souvisí P/Q-typ kanálu blokován ω-agatoxins, a dihydropyridin-citlivé L-typ kanály odpovědné za excitace-kontrakce spojení kosterní, hladké a srdeční svaloviny a pro sekreci hormonů v endokrinních buněk.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
odkaz na tabulku lze nalézt na Dunlap, Luebke and Turner (1995).
α1 SubunitEdit
α1 podjednotky pórů (~190 kDa v molekulární hmotnost) je primární podjednotky nutné pro kanál fungování v HVGCC, a skládá se z charakteristických čtyři homologní I–IV domény obsahuje šest transmembránových α-šroubovice každý. Podjednotka α1 tvoří selektivní pór Ca2+, který obsahuje zařízení pro snímání napětí a místa vázající léčivo/toxin. Celkem deset podjednotek α1, které byly identifikovány u lidí: α1 podjednotka obsahuje 4 homologní domény (označené I-IV), z nichž každá obsahuje 6 transmembránových spirál (S1-S6). Toto uspořádání je podobné homo-tetramer tvořený jedné domény podjednotky napěťově řízených draslíkových kanálů (které také každý obsahuje 6 TM šroubovice). 4-domény architektury (a několik klíčových regulačních lokalit, jako je EF ruce a IQ domény na C-konci) je také sdílené napěťově řízených sodíkových kanálů, které jsou považovány za vývojově souvisí s VGCCs. Transmembránové šroubovice z 4 domény se seřadí a vytvoří vlastní kanál; Předpokládá se, že šroubovice S5 a S6 lemují vnitřní povrch pórů, zatímco šroubovice S1–4 mají roli při snímání hradel a napětí (zejména S4). VGCC podléhají rychlé inaktivaci, o které se předpokládá, že se skládá ze 2 složek: napěťově řízených (VGI) a kalciových (CGI). Ty se vyznačují použitím buď Ba2+ nebo Ca2+ jako nosiče náboje v externím záznamovém roztoku (in vitro). CGI složka je připisována vazba Ca2+-vazba signální protein kalmodulin (CaM) alespoň 1 místo na kanálu, jako je Ca2+-null CaM mutanti zrušit CGI v L-typ kanály. Ne všechny kanály vykazují stejné regulační vlastnosti a konkrétní podrobnosti těchto mechanismů jsou stále do značné míry neznámé.
| Typ | Napětí | α1 podjednotky (gen jméno) | Spojené podjednotky | Nejvíce často nalezené v |
| L-typ kalciového kanálu („Long-Lasting“ AKA „DHP Receptor“) | HVA (high voltage activated) | Cav1.1 (CACNA1S) Cav1.2 (CACNA1C) Cav1.3 (CACNA1D) Cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel („Purkinje“) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, případně γ | Purkyňova neuronů v mozečku / Cerebelární granule buňky |
| N-typu kalciového kanálu („Nervové“/“Non-L“) | HVA (high voltage activated) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, případně γ | po Celém mozku a periferního nervového systému. |
| kalciový kanál typu R („Zbytkový“) | střední napětí aktivováno | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, případně γ | Cerebelární granule buňky, další neurony |
| T-typ kalciových kanálů („Přechodné“) | nízké napětí aktivován | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
neurony, buňky, které mají kardiostimulátor činnost, kost (osteocyty) |
α2δ SubunitEdit
α2δ genu tvoří dvě podjednotky: α2 a δ (které jsou produktem stejného genu). Jsou navzájem spojeny disulfidovou vazbou a mají kombinovanou molekulovou hmotnost 170 kDa. Α2 je extracelulární glykosylovaná podjednotka, která nejvíce interaguje s podjednotkou α1. Podjednotka δ má jednu transmembránovou oblast s krátkou intracelulární částí, která slouží k ukotvení proteinu v plazmatické membráně. K dispozici jsou 4 α2δ geny:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2 (CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
Co-vyjádření α2δ zvyšuje úroveň exprese α1 podjednotky a způsobuje zvýšení proudu amplituda, rychlejší aktivace a inaktivace kinetika a hyperpolarizing posun v napětí závislost inaktivace. Některé z těchto účinků jsou pozorovány v nepřítomnosti beta podjednotky, zatímco v jiných případech je nutná koexprese beta.
podjednotky α2δ-1 a α2δ-2 jsou vazebným místem pro gabapentinoidy. Tato třída léčiv zahrnuje dvě antikonvulzivní léky, gabapentin (Neurontin) a pregabalin (Lyrica), které se také používají při léčbě chronické neuropatické bolesti. Na α2δ podjednotku je také vazebné místo pro centrální antidepresivní a anxiolytické phenibut, kromě akcí na další cíle.
β SubunitEdit
intracelulární β-podjednotka (55 kDa) je intracelulární MAGUK-like protein (Membrane-Associated Guanylát Kinázy), který obsahuje guanylát kinázy (GK) domény a SH3 (src homology 3) doménu. Doména guanylát kinázy β podjednotky se váže na cytoplazmatickou smyčku α1 podjednotky I-II a reguluje aktivitu HVGCC. Existují čtyři známé geny pro β podjednotky:
- CACNB1 (CACNB1),
- CACNB2 (CACNB2),
- CACNB3 (CACNB3),
- CACNB4 (CACNB4).
To je předpokládal, že cytosolickou β podjednotka má významnou roli ve stabilizaci konečné α1 podjednotky konformaci a dodává, že na buněčné membrány tím, že jeho schopnost maskovat jako endoplazmatické retikulum retenční signál na α1 podjednotku. Endoplazmatická retenční brzda je obsažena ve smyčce I-II v podjednotce α1, která se maskuje, když se β podjednotka váže. Proto β podjednotka funguje zpočátku pro regulaci proudové hustoty řízením množství α1 podjednotky exprimované na buněčné membráně.
kromě toho obchodování s lidmi role, β podjednotka má další důležité funkce regulace aktivační a inaktivační kinetice, a hyperpolarizing napětí-závislost na aktivaci α1 podjednotky pórů, tak, že větší proud prochází pro menší depolarizations. Β podjednotka má vliv na kinetiku srdečního a1C v oocytech Xenopus laevis souběžně exprimovaných s β podjednotkami. Β podjednotka působí jako důležitý modulátor kanálových elektrofyziologických vlastností.
Až do nedávné doby, interakce mezi vysoce konzervované 18-aminokyselin regionu na α1 podjednotku intracelulární linker mezi doménami i a II (Alfa Interakce Domény, PODPORA) a region na GK doménou β podjednotky (Alfa Interakce Domény Binding Pocket) bylo si myslel, že bude výhradně odpovědný za regulační účinky na β podjednotku. V poslední době, bylo zjištěno, že SH3 doména β podjednotky také dává přidanou regulační účinky na funkce kanál, otevření možnosti β podjednotky s více regulační interakce s α1 podjednotky pórů. Dále se nezdá, že by sekvence podpory obsahovala retenční signál endoplazmatického retikula, a ten může být umístěn v jiných oblastech linkerové podjednotky I-II α1.
γ podjednotka
je známo, že podjednotka γ1 je spojena s komplexy VGCC kosterního svalstva, ale důkazy jsou neprůkazné ohledně jiných podtypů kalciového kanálu. Glykoprotein γ1 (33 kDa)se skládá ze čtyř transmembránových spirál. Podjednotka γ1 neovlivňuje obchodování s lidmi a z větší části není nutná k regulaci komplexu kanálů. Γ2, γ3,γ4 a γ8 jsou však také spojeny s AMPA glutamátovými receptory.
existuje 8 genů pro podjednotky gama:
- γ1 (CACNG1),
- γ2 (CACNG2),
- γ3 (CACNG3),
- γ4 (CACNG4),
- (CACNG5),
- (CACNG6),
- (CACNG7), a
- (CACNG8).
Svalové physiologyEdit
Když hladké svalové buňky jsou depolarizované, to způsobí otevření napěťově řízených (L-typ) vápníkové kanály. Depolarizace může být dosaženo tím, že natáhne buňky, agonista-závazné jeho G protein-coupled receptorů (GPCR), nebo autonomní nervový systém stimulace. Otevření kalciového kanálu typu L způsobuje příliv extracelulárního Ca2+, který pak váže kalmodulin. Aktivovaná molekula kalmodulinu aktivuje myosinovou kinázu s lehkým řetězcem (MLCK), která fosforyluje myosin v tlustých vláknech. Fosforylovaný myosin je schopen tvořit příčné můstky s aktinovými tenkými vlákny a vlákno hladkého svalstva (tj. (Viz odkaz pro ilustraci signalizační kaskády zahrnující vápníkové kanály typu L v hladkém svalstvu).
vápníkové kanály typu L jsou také obohaceny o t-tubuly příčně pruhovaných svalových buněk, tj. Když jsou tyto buňky depolarizovány, vápníkové kanály typu L se otevřou jako v hladkém svalstvu. V kosterním svalu, skutečné otevření kanálu, který je mechanicky bránou na vápník-uvolnění kanálu (.k.a. ryanodine receptor, nebo RYR) sarkoplazmatického retikula (SR), způsobuje otevření RYR. V srdečním svalu umožňuje otevření vápníkového kanálu typu L příliv vápníku do buňky. Vápník se váže na kanály uvolňování vápníku (RYRs) v SR a otevírá je; tento jev se nazývá „uvolňování vápníku vyvolané vápníkem“ nebo CICR. Nicméně RYRs jsou otevřeny, buď mechanickým bráněním nebo CICR, Ca2+ se uvolňuje z SR a je schopen se vázat na troponin C na aktinových vláknech. Svaly se pak stahují mechanismem posuvného vlákna, což způsobuje zkrácení sarkomer a svalovou kontrakci.
změny exprese během vývojeeditovat
brzy ve vývoji dochází k vysokému množství exprese kalciových kanálů typu T. Během zrání nervového systému se výraznost proudů typu N nebo L stává výraznější. Výsledkem je, že zralé neurony exprimují více vápníkových kanálů, které se aktivují pouze tehdy, když je buňka významně depolarizována. Na různých úrovních exprese nízkého napětí aktivován (LVA) a vysokého napětí aktivován (HVA) programy mohou také hrát důležitou roli v neuronální diferenciaci. Při vývoji míšních neuronů Xenopus lva vápenaté kanály nesou spontánní přechodný vápník, který může být nezbytný pro to, aby neuron přijal GABAergní fenotyp a procesní růst.