DOPIS DO EDITORU
Necrolytic migrační erytém spojený s glucagonoma: zpráva z 2 případech.
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Oddělení Dermatologie, Ff de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo/SP, Brazílie. [email protected]
ÚVOD
Glucagonoma syndrom je vzácné onemocnění, které je obvykle spojené s podkladovým neuroendokrinní nádor. Nekrolytický migrační erytém (NME) byl spojován s poruchami střevní malabsorpce, jaterní cirhózou, chronickou pankreatitidou, zánětlivým onemocněním střev a malignitami bez pankreatu, ale nemusí být vždy spojen s glukagonomou. V roce 1979, Mallinson a spolupracovníky razil termín glucagonoma syndrom popsat alfa-buněk pankreatu spojené s charakteristickou erozivní kožní erupce, nazývané Necrolytic Migrační Erytém od Wilkinson. NME se vyznačuje nepravidelnou prstencovou erupcí se serpiginózními postupujícími hranicemi, erozí a krustou, což má za následek opařený vzhled. Erupce má cyklickou povahu se souběžnými lézemi na různých úrovních hojení.
zde uvádíme dva pacienty s NME spojenou s hyperglukagonemií a neuroendokrinním nádorem.
případ 1
tento případ zahrnoval 66letého brazilského muže s osmiletou anamnézou opakujících se kožních lézí.
operace břicha byla provedena kvůli rakovině tlustého střeva osm let před dermatologickou stížností. Zmínil také významnou historii alkoholu. Fyzikální vyšetření odhalilo erytematózní, erozivní škálování a krustové skvrny v oblasti genitálií a slabin (Obrázek 1). On také představil podobné léze v okolí úst a periokulární oblasti spojené s úhlové cheilitis a depapilated, jasně červený jazyk (Obrázek 2). Pacient popřel střevní příznaky a hubnutí.
Laboratorní testování ukázalo, že normocytic normochromní anémie a mírně zvýšené hladiny amylázy a lipázy. Pacient měl normální hladiny sérového zinku, kyseliny listové, vitaminu B12, albuminu, globulinů, alaninu a aspartát tranferázy. Sérologie hepatitidy B A C a HIV byly negativní. Byla pozorována zvýšená hladina glukózy v krvi (125 mg/ml). Pacient je plazmatická hladina glukagonu byla větší než 1,280 pg/ml (normální rozmezí: <60 pg/ml).
abdominální počítačová tomografie (CT) odhalila hypervaskularizovaný nádor o rozměrech 6,1 x 3,8 cm v těle a kaudální části pankreatu a nepřítomnost jaterních metastáz. Pacient byl poté podroben pankreatektomii a kožní léze zmizely jeden týden po operaci.
případ 2
62letý Brazilec byl předán na naše dermatologické oddělení a stěžoval si na dva roky erodované kůže. Erupce měla cyklický vzorec s obdobími rozlišení.
během vyšetřování hubnutí šest měsíců před tím bylo provedeno CT vyšetření a byl potvrzen nádor pankreatu s jaterními metastázami. Chirurgické odstranění nádoru nebylo možné. Pacient měl epizodou hluboké žilní trombózy spojené s plicní embolií dva měsíce před tím, podle našeho oddělení dříve, a byl s marevan.
Fyzikální vyšetření odhalilo erytematózní škálování a krustě plakety, s exulceration na okrajích lézí, zahrnující třísel a genitálií (Obrázek 3) a periorbitální oblasti (Obrázek 4). On také představoval napjaté bulózní léze s purulentním obsahem a pelagroidní ekzematózní plaky na předním povrchu nohou a chodidel, spojené s purpurou a edémem (obrázek 5). Byla také přítomna úhlová cheilitida a depapilovaný červený jazyk. Kromě kožních změn si pacient stěžoval na úbytek hmotnosti a vodnatý průjem.
Laboratorní testy odhalily normocytic normochromní anémie, hypoalbuminémie a zvýšené hladiny amylázy, lipázy, alkalické fosfatázy, gamma glutamyl transferázy, alanin a aspartát aminotransferázy. Plazmatické hladiny glukózy a zinku byly normální. Plazmatická hladina glukagonu nalačno u pacienta byla 1 280 pg/ml (normální rozmezí: <60 pg/ml) a hladiny aminokyselin byly sníženy.
byla provedena ultrazvukem vedená biopsie jaterní léze a histopatologické vyšetření a imunohistochemie odhalily neuroendokrinní nádor.
Histopatologické vyšetření z purpurově červených kožních lézí ukázal extravasated erytrocytů v dermis a hyalinní trombus na cévní lumen na hluboké dermis. Tato zjištění byla přičítána lékům užívaným pacientem.
Paliativní léčba interferonem alfa a oktreotid LAR byla navržena, ale pacient představila erytematózní vyrážka, která byla připsána na interferon alfa. Proto byla protiprávní droga pozastavena. Oktreotid LAR, 20 mg / měsíc, pokračoval s úplným vymizením kožních lézí. Pacient byl propuštěn a předepsán ambulantní chemoterapie.
DISKUSE
Glucagonoma vychází z alfa-buněk pankreatických Langerhansových ostrůvku a může se objevit buď jako benigní, lokalizované alfa buněk adenom, nebo pomalu rostoucí metastazující zhoubný nádor. Glukagonoma je spojena se stávkujícími systémovými klinickými projevy, označovanými jako “ Glukagonoma syndrom.“Systémové projevy syndromu jsou četné a zahrnují diabetes mellitus, anémie, žilní trombóza, kožní vyrážka (NME), ztráta váhy, glositida, cheilitida, průjem, steatorrhea, a psychiatrické poruchy.
příčina kožních změn v NME je nejasná. Glukagon sám o sobě nebyl zjištěn jako přímá příčina, protože existují pacienti, kteří mají NME bez neuroendokrinních nádorů nebo hyperglukagonémie. Normalizace koncentrace glukagonu chirurgickým zákrokem nebo analogy somatostatinu však téměř vždy vede k rychlému rozlišení kožních lézí. Dále existuje nedávná zpráva o případu iatrogenní NME po intravenózním podání glukagonu k léčbě přetrvávající hypoglykémie13 v důsledku inzulinomu. Tento případ podporuje hypotézu glukagonu vedoucí k kožním lézím. Zinek, esenciální mastné kyseliny a aminokyseliny jsou považovány za možné příčiny NME. Nicméně, ne všichni pacienti s kožními lézemi současnosti se tyto metabolické změny, a ne všichni pacienti s těmito metabolické změny přítomné s usnesením z kožních lézí po zinek, esenciální mastné kyseliny nebo aminokyseliny suplementace.14
NME je vzácná dermatóza, která je obvykle spojena se základním nádorem pankreatických ostrůvků. Kožní erupce může být prvním projevem onemocnění a její rozpoznání může vést k diagnóze, jako v případě 1. Erupce má cyklickou povahu, s obdobími rozlišení kožních lézí, jak bylo pozorováno v obou našich případech. Léze se skládají z erytematózního škálování a krustových náplastí nejčastěji pozorovaných v oblastech traumatu, jako jsou slabiny, intergluteální a genitální oblasti. Mohou se objevit bulózní léze. Cheilitida a glossitida jsou velmi časté slizniční projevy. Běžně se pozoruje, že tito pacienti mají v anamnéze antibiotickou nebo antifungální léčbu bez zlepšení stavu kůže před správnou diagnózou.
histopatologické rysy NME jsou nespecifické a mohou být viděn v pelagra, necrolytic akrální erytém, nebo nedostatku zinku. Vakuolované, bledé, oteklé epidermální buňky a nekróza povrchové epidermis jsou charakteristické (obrázek 6). Vzorky biopsie z okrajů aktivních lézí s největší pravděpodobností vykazují charakteristickou horní epidermální nekrózu; mnoho vzorků biopsie však nemá typické nebo dokonce sugestivní rysy NME. Proto se při podezření na tuto diagnózu doporučuje více biopsií.
Diagnostická kritéria glucagonoma syndrom byly navržené Stacpole a zahrnovat prokázání nádor produkující zvýšené hladiny glukagonu, jak odhalil speciální barvení a zvýšení krevního oběhu hladiny glukagonu. Kromě toho musí pacient splňovat alespoň jedno z následujících kritérií: (1) erupce kůže, (2) diabetes mellitus a (3) hypoaminoacidémie.
Glucagonomas show významné důkazy, hypervascularity, tak selektivní, celiakie a mezenterické arteriographies jsou nejspolehlivější způsoby, jak detekovat primární nádor pokud CT břicha nezveřejňuje nádoru. Histopatologické potvrzení glukagonomy probíhá imunohistochemií, analýzou elektronického mikroskopu a In situ hybridizací glukagonu messenger RNA. Absence imunoreaktivity pro transkripty RNA glukagonu nebo glukagonu v metastatickém zaměření může být způsobena heterogenitou nádoru, protože glukagon nemusí být exprimován ve všech metastatických ložiskách. To by mohlo vysvětlit negativní imunohistochemii pro glukagon v případě 2. Obvykle jsou antigeny používané k hodnocení neuroendokrinní diferenciace nádorů synaptofyzin a kromogranin. Hormony, jako je inzulín, glukagon, vazointestinální polypeptid, somatostatin a pankreatický polypeptid, se používají ke stanovení převládajícího hormonu produkovaného nádory. V některých případech nádory produkují více než jeden hormon.
prognóza onemocnění se velmi liší podle stadia, ve kterém je nádor diagnostikován. V době diagnózy je 50-100% pacientů již přítomno s metastazujícím onemocněním a léčba je často nemožná, jako v případě 2. Nádor je odolný vůči chemoterapii a metastatické onemocnění často není přístupné chirurgické resekci9. Protože však tento nádor ostrůvkových buněk pomalu roste, je možné prodloužené přežití (více než 20 let) a u metastatického onemocnění se zdá, že většina příčin smrti nesouvisí s nádorem.17
Úspěšná paliativní léčba je možné s dlouhodobě působící analogy somatostatinu,22,26 a/nebo interferonem alfa. Suplementace zinkem, aminokyselinami a esenciálními mastnými kyselinami se v některých případech jeví jako prospěšná.12,14
pacient v případě 1 byl diagnostickou výzvou. V době diagnózy byly přítomny pouze kožní léze a slizniční změny. V tomto případě byl dermatolog zodpovědný za diagnostiku nádoru pankreatu v léčitelném stádiu onemocnění.
v případě 2 nebylo možné provést chirurgickou resekci nádoru, takže bylo možné pouze zlepšení kožních lézí.
popisujeme dva případy, které je znázorněno dobré výsledky z kožní léze ve dvou různých situacích: případ 1 pacientka s včasnou diagnózu a léčitelná nemoc a případ 2 byl pacient s metastazujícím nádorem. U obou pacientů došlo po zahájení léčby k vymizení kožních lézí.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobozy A, Farkas G, Ormos J, Keminy L.nekrolytický migrační erytém. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi A, Yamazaki s. Necrolitc migrační erytém bez glukagonomy spojený s hepatitidou B.Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attwa E, El-Assar O, Assaf m. nekrolytický akrální erytém: varianta necrolitc migračního erytému nebo odlišná entita? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Pujol RM, Wang CYE, el-Azhary RA, Su WPD, Gibson LE, Schroeter L. nekrolytický migrační erytém: klinicko-patologická studie 13 případů. Internacional Journal of Dermatology. 2004;43:12-8.
9. van Beek AP, Haas ERM, van Vloten WA, Lips CJM, Roijers JFM, Dijk MRCv. Syndrom glukagonomy a nekrolytický migrační erytém: klinický přehled. Evropský žurnál endokrinologie. 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo M, Valls AT, Orue JLE, Lizarduy IM, Aguirre JI. Glukagonoma a pseudoglukagonoma syndrom. Journal of pankreas, 2004; 5: 179-85.
11. Alexander EK, Robinson M, Staniec M, Dluhy RG. Infuze periferních aminokyselin a mastných kyselin pro léčbu nekrolytického migračního erytému u syndromu glukagonomy. Klinická endokrinologie. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. Iatrogenní nekrolytický migrační ertém: kazuistika a přehled nekrolytického migračního erytému spojeného s nonglukagonomou. Časopis Americké akademie dermatologie. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Nekrolytický migrační erytém a nedostatek zync. British Journal of Dermatology.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. Nekrolytická migrační erytémová erupce při nedostatku zinku spojená s alkoholickým onemocněním jater. British Journal of Dermatology. 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA, Fatourechi V, Kvols LK. Klinické spektrum Hyperglukagonémie spojené s maligními neuroendokrinními nádory. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Wern\mers RA, Fatourechi V, Wynne AG, Kvols LK, Lloyd RV. Glukagonoma Syndrom. Klinické a patologické rysy u 21 pacientů. Lék. 1996;75:53-63.
17. el Darouty M, Abu el Ela m. nekrolytický migrační erytém bez glukagonomy u pacientů s onemocněním jater. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Nekrolytický migrační erytém bez glukagonomy u pacienta s Depedencí heroinu. Dermatologie. 1994;189:72-4.
19. Blackford S, Wright S, Roberts DL. Nekrolytický migrační erytém bez glukagonomy: role dietních esenciálních mastných kyselin. British Journal of Dermatology.1992;125:460-62.
20. Wilkinson SM, Carthwright PH, Allen C, Reeves S, Alexander L, Byrne JPH. Nekrolytický migrační erytém: souvislost s neuroendokrinním nádorem s převládající sekrecí inzulínu. British Journal of Dermatology. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum, Flourie B, Chagnon S, Blery M, Modigliani R. Octreotid(SMS201-995) v léčbě metastatického karcinomu glucagonoma: Zpráva o jednom případu a přehled literatury. Trávení. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm A, Aldrete JS. Odpověď Glukagonomů na chirurgickou excizi a chemoterapii. Zpráva o dvou případech a přehled literatury. Americký Chirurg. 1989;55:523-27.
23. van der Loss TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Úspěšná léčba nekrolytického migračního erytému souvisejícího s glukagonomou dakarbazinem. Časopis Americké akademie dermatologie. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Katz R, Fischmann AB, Galotto J, Guccio JG, Higgins GA, Ortega LG, et al. Nekrolytický migrační erytém, představující se jako kandidóza, způsobený pankreatickou glukagonomou. Rakovina.1979;44:558-63.