Klinické charakteristiky a reakce na léčbu:
TH nedostatek se projevuje široké klinické spektrum, a je vzhledem k autozomálně recesivní mutace v TH genu na chromozomu 11 . Je to vzácné, do roku 2010 bylo hlášeno asi 40 případů a od té doby několik dalších . Syndromy nedostatku byly rozděleny do různých typů. Furukawa a Kish popsali tři skupiny: dystonie reagující na dopa (DRD), infantilní parkinsonismus s motorickým zpožděním a progresivní infantilní encefalopatie . Willemsen et al. rozlišoval syndromy jako typ A nebo typ B, kde typ je „progresivní hypokinetická-rigidní syndrom dystonie“ a typ B „komplexní encefalopatie“ . Existuje překrývání mezi těmito různými klasifikacemi, s typem a podobným formě DRD a typem B podobným závažnější progresivní infantilní encefalopatii.
u TH deficitu DRD je nástup symptomů mezi 1 a 7 lety s normálním vývojem až do tohoto bodu . Dystonie dolních končetin a obtížné chůze jsou nejčastějšími prezentacemi s postupnou progresí k generalizované dystonii. Mohou mít také bradykinezi, rigiditu a třes (obvykle posturální) a poznání je ušetřeno . Asi jedna třetina známých pacientů s DRD s nedostatkem TH má denní fluktuace, se zhoršením příznaků ke konci dne a zlepšením ráno po spánku . Je příznačné, že pacienti s DRD s nedostatkem TH mají robustní a úplnou odpověď na levodopu a neprokázali nežádoucí motorické vedlejší účinky (jako jsou motorické fluktuace a dyskineze) . Navíc progrese onemocnění není při léčbě zřejmá . Fenotyp typu a popsaný Willemsenem et al. zahrnuje také kojence, kteří mají symetrickou bradykinezi a rigiditu a méně dystonii . Když je nástup před 1 rokem věku, může dojít k mírné statické mentální retardaci, zatímco ti se starším nástupem mají normální poznání .
závažnější formy-infantilní parkinsonismus s motorickým zpožděním, progresivní infantilní encefalopatie a komplexní encefalopatie typu B-mají širší škálu pohybových poruch a kognitivní postižení. Oni také nemají tak robustní reakce na levodopy jako mírné formy a hyper-citlivé na to, rozvíjející motorické fluktuace a dyskineze na nízkých dávkách .
u infantilního parkinsonismu s motorickým zpožděním je těhotenství a časný postnatální průběh obvykle normální s klinickým nástupem mezi třemi až 12 měsíci . Tito pacienti mají truncal hypotonii a parkinsonismus; dystonie je obvykle přítomna, ale v menší míře . Mohou také zobrazovat horní motorické znaky se spasticitou a hyperreflexií . Mohou se objevit okulogyrické krize a běžná je mentální retardace . Mohou být přítomny ptóza a mírné autonomní příznaky a příznaky obvykle nemají denní fluktuace . Levodopa může poskytnout významný přínos, i když ne úplné vymizení příznaků a může trvat měsíce až roky, než bude dosaženo maximální odpovědi . Na rozdíl od pacientů s DRD nebo typu A se u těchto pacientů může při zahájení léčby vyvinout těžká dyskineze omezující zvýšení dávky .
progresivní infantilní encefalopatie je klinicky patrná Před 6 měsíci věku . Většina pacientů má potíže s plodem, potíže s krmením, hypotonii a snížený růst . Časem se projeví zpoždění motoru, truncální hypotonie a hypertonie končetin, bradykineze, hyper-reflexie, ptóza a mentální retardace . Zatímco základní dystonie obvykle není významným rysem, dystonické krize se mohou objevit každých 4-5 dní . Byly popsány nadměrné trhavé pohyby, jako je třes a myoklonus, stejně jako okulogyrická krize . Mohou vykazovat „krize letargie a podrážděnosti“ s paroxysmální letargií a autonomními příznaky střídajícími se s podrážděností . Autonomní poruchy se mohou projevit diaforézou, slintáním a nestabilitou tělesné teploty (zejména pyrexií) . Více než jiné formy nedostatku TH jsou tito pacienti hyper-citliví na levodopu a její použití je omezeno těžkou dyskinezí . Denní výkyvy nejsou typické .
v literatuře jsou dosud popsány tři atypické formy nedostatku TH. V roce 2005 Diepold et al. popsala ženu, která vyvinula parkinsonismus, truncal hypotonii, dystonické držení ruky a psychomotorické vývojové zpoždění ve věku 14 měsíců po virovém onemocnění . Reagovala na levodopu, ale se zbytkovou hypotonií a vývojovým zpožděním. V roce 2007 Giovanniello et al. hlásil případ s dvoufázovým klinickým průběhem . Mužský pacient nejprve vyvinul chůzi na špičce, pády, a jazykové zpoždění ve věku 2 let, s předchozím normálním vývojem. Pak ve věku 11 let se zhoršila s nástupem nedobrovolné choreic a myoklonické pohyby, okulogyrické krize, dysartrie a dysfonie, pomalá řeč, maskovaný obličej, oční pohyb abnormality a poškození kognitivních funkcí. Reagoval na levodopu, ale dávka byla omezena vedlejšími účinky. Třetí atypická prezentace byla publikována v roce 2012 Stamelou et al. popisuje tři sourozence se syndromem myoklonus-dystonie . Jsou prezentovány s hypotonie kolem 6 měsíců a postupoval k rozvoji závažné myoklonus, dystonie, a okulogyrické krize. Reagovali z části na levodopu a byly jedinečné geneticky v tom, že měl složené heterozygotnosti s jedním, dříve známé mutace v promotorové oblasti a další román nonsynonymous mutace druhé alely z TH genu.
klinická prezentace našeho pacienta nejvíce odpovídá DRD nebo fenotypu typu a, má však několik jedinečných vlastností. Ačkoli historie je omezená, popisuje epizody pocitu nemoci s obtížemi chůze a mluvení trvající dny až týdny, stejně jako další období chřipkové nemoci. Měl diagnózu malárie a není jasné, zda byly příznaky způsobeny tímto nebo jeho nedostatkem; pokud se tyto epizody mohou podobat krizím letargie a podrážděnosti nebo dystonickým krizím dříve popsaným v literatuře. Jakmile byl léčen levodopou ve věku 21 let, projevil hlubokou odpověď, což mu umožnilo normálně fungovat. Nikdy však neměl úplnou odpověď a zůstal symptomatický se segmentální dystonií v krku a trupu bez denní variace. Tato dystonie je závislá na úkolu, nejčastější při chůzi; zlepšuje se smyslovým trikem a v menší míře při chůzi dozadu.
zpracování a diagnostika:
diferenciální diagnóza DRD zahrnuje kromě deficitu TH deficit GTPCH1 a nedostatek sepiapterin reduktázy (SR). Deficit GTPCH1 nebo Segawův syndrom je častější a známou příčinou DRD. Je to způsobeno autozomálně dominantní mutací v genu GCH1, což vede k nedostatku GTPCH1 . Nedostatek SR je naproti tomu vzácný a autozomálně recesivní. Je to způsobeno mutací v genu SPR na chromozomu 2, což má za následek nedostatek SR . Nedostatek SR se obvykle projevuje v dětství a fenotypicky může být podobný závažným formám nedostatku TH .
analýza mozkomíšního moku (CSF) může pomoci rozlišit tyto syndromy monoaminových neurotransmiterů. TH katalyzuje přeměnu tyrosinu na levodopu, která se pak přeměňuje na dopamin aromatickou aminokyselinovou dekarboxylázou (AADC). Dopamin se rozkládá na kyselinu homovanilovou (HVA) a přeměňuje se na norepinefrin a epinefrin. Tyto dva katecholaminy se rozkládají na 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylin glykol (MHPG). Se sníženou aktivitou TH je méně levodopy, což vede k menšímu dopaminu, norepinefrinu a epinefrinu a nakonec ke snížení hladin HVA a MHPG, které lze detekovat v mozkomíšním moku. Cesta tryptofanu k serotoninu k kyselině 5-hydroxyindolekoctové (5-HIAA)však není ovlivněna nedostatkem TH. Hladiny 5-HIAA v CSF jsou tedy normální. Hladiny CSF vykazující snížené HVA a MHPH s normálním 5-HIAA, a tedy nízkým poměrem HVA/5-HIAA, velmi naznačují nedostatek TH. Tyto hladiny také korelují s klinickou závažností onemocnění . Netestovali jsme mozkomíšní mok našeho pacienta, protože byl místo toho poslán k definitivnímu genetickému testování.
GTPCH1 a SR se podílejí na syntéze BH4, která je nezbytná pro aktivitu TH a fenylalaninhydroxylázy v syntéze dopaminu a tryptofanhydroxylázy v syntéze serotoninu . Tak lze vidět nízké hladiny jak HVA, tak 5-HIAA, stejně jako BH4 . Deficit GTPCH1 se odlišuje od deficitu SR hladinami CSF biopterinu a neopterinu: jsou nízké v deficitu GTPCH1, ale jsou vysoké a normální (respektive) v nedostatku SR .
Neuroimaging u pacientů s nedostatkem TH je obecně normální . Osoby s infantilní encefalopatií mohou mít nespecifickou difúzní atrofii nebo periventrikulární změny bílé hmoty na MRI mozku .
definitivní diagnózu lze provést genetickým testováním, odhalením autosomálně recesivních mutací v genu TH na chromozomu 11 . Mohou to být buď homozygotní nebo složené heterozygotní, což vede ke snížené funkci TH . Kompletní blok funkce by vedl k perinatální smrti . Existuje více než 50 známých patogenních mutací .