Stephan Kemp, Ph.d.
VLCFA metabolismus
Adrenoleukodystrofie je charakterizováno neschopností buněk metabolizovat/snížit VLCFA na kratší řetězce mastných kyselin. To má za následek zvýšené hladiny VLCFA ve všech tkáních těla. Degradace VLCFA probíhá výhradně v peroxizomech. Enzymy, které jsou potřebné pro členění VLCFA jsou funkční a uvnitř peroxizómech v adrenoleukodystrofie pacientů. Na základě studií, které prokazují, že výraz normální adrenoleukodystrofie bílkovin v pacientovi buňky obnovena VLCFA beta-oxidace (Shinnoh et al 1995) a snížení VLCFA na normální úroveň (Cartier et al 1995), to dlouho bylo předpokládal, že adrenoleukodystrofie protein transportuje VLCFA přes peroxisomal membrány. Experimenty s použitím kvasinkových buněk a buněk z adrenoleukodystrofie pacientů poskytla důkazy, že adrenoleukodystrofie protein skutečně transporty VLCFA (jako VLCFA-CoA) přes peroxisomal membrány (van Roermund et al., 2008; Ofman et al., 2010).
defekt adrenoleukodystrofického proteinu má dva hlavní důsledky: 1) narušuje peroxisomální beta-oxidaci VLCFA a 2) zvyšuje hladiny VLCFA-CoA v cytosolu buňky. Tyto zvýšené hladiny VLCFA-CoA do cytosolu jsou substrátem pro další prodloužení na ještě delší mastných kyselin tím, že ELOVL1, lidské C26-specifické elongase (Ofman et al., 2010; Kemp a Putuje 2010).
Původ VLCFA
Když bylo jasné, že adrenoleukodystrofie pacienti mají zvýšené hladiny VLCFA, jeden z první terapeutické pokusy byl dietu s omezením v VLCFA. K omezení příjmu VLCFA bylo nutné omezit tučná jídla a vnější obaly zeleniny a ovoce. Správa VLCFA-redukční dietě sedm adrenoleukodystrofie pacientů, pro 3 – až 24-měsíční období, avšak nemělo žádný vliv na plazmatické VLCFA úrovní (van Duyn et al 1984).
vysvětlení neúčinnosti tento terapeutický zásah přišel ze studií, které prokázaly, že pouze malá část VLCFA, které se hromadí v adrenoleukodystrofie je odvozen ze stravy. Většina VLCFA je výsledkem endogenní syntézy prodloužením mastných kyselin s dlouhým řetězcem (Tsuji et al 1981).
Více než 90% všech mastných kyselin v lidském těle, jsou dlouhé řetězce mastných kyselin s délkou řetězce 16-18 atomů uhlíku. Mastné kyseliny až 16 atomy uhlíku, na délku jsou syntetizovány v cytosolu buňky tím, multifunkční protein syntázu mastných kyselin (FAS), který využívá acetyl-CoA, malonyl-CoA a NADPH k prodlužování mastných kyselin ve dvou-oxid krocích.
prodloužení dlouhé řetězce mastných kyselin na VLCFA se koná na endoplazmatické membrány pomocí čtyř různých enzymů; prodloužení velmi dlouhé řetězce mastných kyselin (ELOVL), 3-ketoacyl-CoA reduktázy (HSD17B12), 3-hydroxyacyl dehydratase (HACD) a trans-2,3,-enoyl-CoA reduktázy (TECR).
první krok této reakce je katalyzován enzymem označovaným jako „prodloužení mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem“ (ELOVL). U savců bylo identifikováno sedm prodloužení a jsou označena jako ELOVL1-7. Zajímavé je, že pro následující reakční krok byl dosud identifikován pouze jeden enzym (Jakobsson et al 2006). To znamená, že substrátová specificita (ať už nasycené, mononenasycené nebo polynenasycené mastné kyseliny vstoupí enzym komplex) pro prodloužení reakce je svěřené ELOVL.
syntéza VLCFA (C24: 0 a C26: 0) vyžaduje dva elovl enzymy. První prodloužení komplexu s ELOVL6 prodlužuje C16:0 C20:0/C22:0 a pak ELOVL1 prodlužuje tyto mastné kyseliny se dále C24:0 a C26:0 (Ofman et al., 2010).
ukázka toho, že experimentální inhibice aktivity ELOVL1 v buňkách odvozených od adrenoleukodystrofie pacientů vede k nižší C26:0 syntézu a C26:0 úrovních vedla vyhledávání pro farmakologické sloučeniny, které inhibují ELOVL1 (Engelen et al., 2012).
Poslední změna / 2019-03-13