8 Embryonální Původ Štítné žlázy z C Buněk: Nevyřešený Problém
parafolikulární buňky štítné žlázy mají neuroendokrinní funkce sdílené neuroendokrinní buňky v jiných orgánech, například, plíce, střeva, prostaty, a nadledviny. Podle našeho současného chápání pocházejí buňky štítné žlázy C z NC podobné adrenergním chromafinovým buňkám dřeně nadledvin. Tento pojem je založen především na objevy v roce 1970, Le Douarin a spolupracovníky, kteří s použitím křepelky–chick chiméry byli schopni sledovat šíření NOZ na více orgánů a tkání (pro historický přehled viz Dupin, Creuzet, & Le Douarin (2006), zahrnující i CT-produkující buňky ultimobranchial žlázy (Le Douarin & Le Lievre, 1970; Polák et al., 1974). Skutečnost, že MTC, maligní C-buňky-odvozeny nádor štítné žlázy, je způsobeno tím, germline mutace v RET proto-onkogenu (c-ret), který je přednostně vyjádřeny v NOZ (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) a že MTC koexistuje s feochromocytomem u pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplazie typ 2 (Moline & Eng, 2011) je v souladu s tímto předpokladem. Nicméně, nepřímé důkazy založené na řadě pozorování naznačují, že savčí buňky štítné žlázy C mohou mít jiný pravděpodobně endoderm původ argumentovat proti převládající koncepci MTC je neuroektodermální nádor.
ultimobranchial původu z parafolikulárních buněk, původně navrhl z lehké mikroskopické pozorování v pes štítné žlázy (Godwin, 1937), byl poprvé experimentálně zdokumentovány v roce 1967 specifické vychytávání fluorescenční amine v embryonální ultimobranchial buněk a v postupných fázích konečného štítné žlázy C buněk (Pearse & Carvalheira, 1967). Následně bylo prokázáno, že pomocí stejné označení techniky, která buňky přítomné ve čtvrtém hltanu váček, z nichž UB vyvíjí vykazovaly podobný amin prekurzor příjmu a dekarboxylací (APUD) vlastnosti (Pearse & Polák, 1971a). Na základě zjištění, že takové APUD buňky byly také setkal v mezenchymu se nachází mezi neurální trubice a epidermis a rozšíření do hltanu oblouky, byla vyslovena domněnka, že se pouzdro endoderm byla napadena NOZ v rané fázi, to znamená, že před UB palice a migruje, a že tyto buňky byly originální C-buněčných prekurzorů. Nicméně, jak je uvedeno v přiloženém papíru o stejné autory, amine příjmu není omezena na dále pouzdro, ale více široce distribuován v foregut endoderm včetně celého hltanu, což naznačuje, že neuroendokrinní buňky jsou obecně NC-odvozené (Pearse & Polák, 1971b). Později, četné linie-trasování studie diskvalifikován NC původu střevní endokrinní buňky a dokázal, že endoderm kmenové buňky mohou diferencovat do obou exokrinní a endokrinní fenotypy (Může & Kaestner, 2010). Ačkoli buňky štítné žlázy C patří do řady neuroendokrinních buněk APUD, použití této funkce jako markeru embryonálního původu zjevně není udržitelné.
Linie obrysu zaměstnávání Wnt1CRE stabilně stopy embryonálních NOZ a jejich potomků tím, že rekombinace s Rosa26 reportér gen je známo, že věrně označení celého hltanu oblouk mezenchymu v myších embryí (Jiang et al., 2000). Jako Wnt1 je přechodně vyjádřené v neurální ploténky, hřbetní nervová trubice, a migrační NOZ na všechny axiální úrovně, ale nikde jinde v embryu (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), je pravděpodobné, že všechny NC-odvozené buňky jsou označeny touto technikou, o čemž svědčí i očekávané distribuce navíc v kraniofaciální mezenchymu, srdeční odliv ústrojí, periferního nervového systému, nadledvin a melanocyty kůže (Jiang et al., 2000). Je zajímavé, že ačkoli UB je obklopen ectomesenchyme NC původu, žádné buňky vyjadřující reportér genu byly nalezeny infiltrovat UB v jakékoli fázi, a navíc, štítné žlázy C byly buňky neoznačené (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Toto zjištění je tedy v rozporu s dřívějším pojetí NOZ invazní hltanu váček a naznačuje, že myš C-buňky buď nejsou NC-odvozené nebo patří do subpopulace, že nesdílí typické kmenové vlastnosti NC.
štítné žlázy C buňky exprimují Nkx2-1 (Katoh et al., 2000; Mansouri a kol., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, & Kawaoi, 1998) a Nkx2-1 reguluje CT genová exprese (Suzuki, Lavaroni, et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, & Tanaka, 2007). Tato pozoruhodná příbuznost s folikulárními buňkami štítné žlázy platí také pro progenitorovou fázi. Nkx2-1 je tedy exprimován v UB a žádné C buňky se nenacházejí ve zbytku UB u nkx2-1 knockoutových myší (Kimura et al ., 1996). Že UB skutečně skrývá, C-buňka předci, o čemž svědčí rozlišení CT-C buňky produkující v Pax8-null myší, ve kterém medián štítné žlázy primordium již zanikly (Mansouri et al., 1998). Ve skutečnosti většina buněk zbytkového UB koexprimuje Nkx2-1 a CT v tomto mutantu (Mansouri et al ., 1998). Zajímavé je, že Nkx2-1, nezdá se, že hrát roli v tvorbě a pučící z UB, ale je nutné pro jeho fúze s štítné žlázy a dlouhodobé přežití i C-buněčných prekurzorů, které tam mají bydliště (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nkx2-1+/− embrya také zobrazit fusion vada, při které jsou nedostatečně integrované UB formy cystické struktury, v nichž Nkx2-1/kalcitonin-pozitivní buňky jsou hojné (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Společně to naznačuje, že šíření linie C-buněk je vysoce závislé na transkripční aktivitě Nkx2-1 pravděpodobně v epitelu UB.
Ponechání C buněk v UB zbytek je také pozorována u embryí s štítné žlázy–UB fusion vady způsobené delecí genů, které nejsou konkrétně vyjádřeny ve štítné nejprve, například, Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002) a Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda a kol., 2013). C buňky jsou detekovány v štítné žlázy myší mutanti, ve kterém UB chybí týkající se selhání se tvoří nižší faryngální oblouky a sáčky, například, jak bylo pozorováno po odstranění Tbx1 (Fagman et al., 2007). Všechny tyto studie podporují ultimobranchiální původ buněk štítné žlázy C.
dosud nejsou hlášeny žádné C buňky ve štítné žláze myší bez UB, což naznačuje, že progenitory štítné žlázy ze střední linie anlage se nemohou lišit směrem k linii C-buněk. Dva dokumenty však naznačují, že lidská štítná žláza může mít tuto plasticitu. První, štítné žlázy C buňky nejsou ablaci u pacientů s DiGeorge syndrom (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993), ve které nejen brzlíku a příštítných nepodaří rozvíjet, ale také UB předpokládá se, že chybí z důvodu vadné rozvoj všech posteriorní faryngeální oblouky a sáčky (Liao et al., 2004). Nedávno bylo zjištěno, že ektopické lingvální tyroidy umístěné daleko od původu UB obsahují C buňky (Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abu-Khudir, Chanoine, & Deladoey, 2012). I když je to zajímavá možnost, nelze vyloučit, že UB se v těchto situacích vyvinula normálně a spojila se štítnou žlázou. Například pacienti s DiGeorge mají haploinsufficient TBX1, zatímco pro reprodukci podobných malformací u myší je nutná homozygotnost odstraněného genu (Liao et al ., 2004). Je tedy možné, že fenotyp DiGeorge je u lidí mírnější než myši. Nicméně, reverzní plasticity, ve kterém UB přijmout rysy typické pro folikulární primordium je evidentní, například, Pax8 je ectopically vyjádřené v UB v Eya1−/− embryí, což by mohlo vysvětlit přítomnost koloidu v UB zbytek (Xu et al., 2002). Že UB může přispět k i C buňky a folikulární buňky v lidském štítné žlázy byla dříve zvýrazněné (Williams, Toyn, & Harach, 1989), i když je třeba poznamenat, že folikuly generované UB epitelu jsou ultrastructurally odlišit a pravděpodobně i funkčně odlišné od váčky odvozené od středové čáry anlage alespoň u hlodavců (Neve & Wollman, 1971; Wollman & Hilfer, 1978; Wollman & Neve, 1971).
C-buňky Štítné žlázy mají mnoho funkcí, z enteroendokrinních buněk, jako jsou nervové a epitelové, druhý o tom svědčí exprese E-cadherinu (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Podobné neurony, neuroendokrinní buňky vyžadují transkripční aktivitu Mash1 diferencovat do neuronů směru (Může & Kaestner, 2010). Při vývoji štítné žlázy je Mash1 vyjádřen z E11.5 dále v rostoucím počtu UB buňky, vzhledem k tomu, že známky neuronální diferenciace shodovat s nástupem CT výraz, když buňky mají již infiltroval štítné žlázy (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). Je zajímavé, že v Mash1-nulový mutant mice, UB vyvíjí zdánlivě normálně až do okamžiku fúze s midline štítné žlázy, kterým UB vymizí úplně apoptózy a C buňky chybí v thyroidea (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, & Guillemot, 2007). To znamená, že Mash1 nejen, že je nezbytné pro C buňky získat neuronální fenotyp, ale také působí jako faktor přežití pro oba C-buněčných prekurzorů a UB epitelu.
RET je vyjádřena nejen v NC invazní faryngální oblouky, ale také v zadní faryngeálního endodermu (Pachnis et al., 1993). V myším modelu MEN2A mutant ret indukuje MTC i papilární rakovinu štítné žlázy (PTC), o které je známo, že vzniká z folikulárních epiteliálních buněk štítné žlázy (Reynolds et al., 2001). Mutace RET může také vést k PTC u pacientů s MTC (Melillo et al ., 2004). Ačkoli tato pozorování mohou být náhodná, naznačují těsnější vztah mezi C buňkami a folikulární linií odvozenou od endodermu/endodermu, než by se dalo očekávat, pokud by prekurzory C-buněk byly výhradně NC původu.
stručně řečeno, embryonální původ buněk štítné žlázy C, ať už je to NC nebo endoderm nebo možná obojí, zůstává kontroverzí. Problém lze vyřešit pouze sledováním linie progenitorů endodermu foregut, aby se vyloučilo nebo ověřilo, že prekurzory myších C-buněk a epiteliální buňky UB jsou identické.