Nové Schizofrenie Léčba Řešit Neuspokojené Klinických Potřeb | Tanger

Schizofrenie je chronické onemocnění mozku, primárně charakterizována bludy, halucinace, potíže s přemýšlením a koncentrací, nedostatek motivace. Porucha postihuje přibližně 1% americké populace.1 přesná příčina schizofrenie není známa, ale někteří vyšetřovatelé navrhli, že může začít in utero.2,3 byly také zapojeny genetické, environmentální a sociální faktory.4,5

ačkoli neexistuje lék na schizofrenii, 1 pro počáteční a udržovací terapii je k dispozici mnoho léků s cílem kontrolovat příznaky.6 Podle Americké psychiatrické asociace jsou antipsychotika druhé generace (atypická)-s výjimkou klozapinu—činidly volby pro léčbu schizofrenie první linie.7 klozapin se nedoporučuje kvůli riziku vzniku agranulocytózy nebo záchvatů.2,8 všechny atypické antipsychotika nabízejí srovnatelnou účinnost.9,10 poté, co se pacienti zotavili z akutní psychotické epizody, je zahájena udržovací léčba.11

u většiny pacientů se schizofrenií (přibližně 80% až 90%) dochází v průběhu onemocnění k relapsu.12 průlomové psychotické epizody mohou být důsledkem nedodržování udržovací terapie, přetrvávajícího užívání návykových látek, horší úpravy premorbidů nebo stresových životních událostí.13 dlouhodobě působících injekčních antipsychotik se běžně používá k prevenci relapsu.14 kromě toho bylo prokázáno, že doplňkové psychosociální intervence—včetně Rodinné psycho sociální výchovy, výcviku sociálních dovedností a kognitivně behaviorální terapie—zabraňují relapsu a zlepšují dodržování léků.7,15

přibližně 10% až 30% schizofrenických pacientů je rezistentních na léčbu.7 optimální léčba těchto pacientů může vyžadovat přechod na atypický antipsychotický klozapin nebo rozšíření současné léčby jinými přístupy.16,17 augmentační ošetření zahrnuje použití elektrokonvulzivní terapie nebo opakované transkraniální magnetické stimulace.18,19

Tabulka 1 uvádí přední léčbu schizofrenie ve Spojených státech.6.

Analytici identifikovali pět neuspokojené potřeby v schizofrenie trhu. Patří mezi ně:6.

• Léky, které zvyšují poznání

• Léky, které léčí negativní příznaky (jako letargie, apatie, sociální stažení)

• Léky, které poskytují lepší možnosti pro léčbu rezistentních pacientů,

• Léky s vylepšenými bezpečnostními profily

• Léky, které zvyšují soulad

S těmito potřebami v mysli, farmaceutické firmy pracují na vývoji několika nových schizofrenie léky (Tabulka 2). Tyto vyšetřovací terapie jsou popsány níže.

ALKS 3831 (Alkermes) je fixní kombinace samidorphan, µ-opioidních receptorů, a atypické antipsychotické léčivo olanzapin (generic Zyprexa).6 kombinovaná léčba využívá působení samidorfanu ke snížení přírůstku hmotnosti a metabolických nežádoucích účinků spojených s olanzapinem při zachování antipsychotické účinnosti olanzapinu.6

ALKS 3831 byl hodnocen ve 12týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii s dávkováním zahrnující 300 dospělých se schizofrenií. Společnost Alkermes oznámila špičkové výsledky z této studie v lednu 2015. ALKS 3831 dosaženo studie primárního cílového parametru účinnosti, prokázání rovnocennosti olanzapin ve snížení z výchozí hodnoty Stupnice Pozitivních a Negativních syndromů (PANSS) celkové skóre. ALKS 3831 také setkal studie je hlavní sekundární cílové parametry, které prokazují, 37% snížení průměrné tělesné hmotnosti ve srovnání s olanzapinem ve 12. týdnu v celé studijní populaci (P = 0.006) a 51% snížení průměrné tělesné hmotnosti ve srovnání s olanzapinem ve 12. týdnu v podskupině pacientů, kteří přibrala během jednoho týdne olanzapin vést-v (P < 0.001).20

Na základě těchto pozitivních nálezů Alkermes přesunul ALKS 3831 do programu klinického vývoje fáze 3 sestávajícího ze dvou studií: ENLIGHTEN-1 a ENLIGHTEN-2. V první studii byl přípravek ALKS 3831 srovnáván se samotným olanzapinem a placebem u odhadovaných 390 pacientů se schizofrenií. Primárním cílovým parametrem je změna skóre PANSS po čtyřech týdnech léčby. Studie začala v prosinci 2015 a předpokládané ukončení dubna 2018.21 druhé studii je hodnocení tělesné hmotnosti během léčby s ALKS 3831 ve srovnání s olanzapinem u dospělých se schizofrenií. Studie má dva primární parametry účinnosti: procentní změna oproti výchozí hodnotě u tělesné hmotnosti po 24 týdnech a podíl pacientů s 10% nebo více tělesné hmotnosti ve stejném časovém bodě. Studie byla zahájena v únoru 2016 s předpokládaným termínem dokončení v březnu 2018.22

Pokud ALKS 3831, je schválen Food and Drug Administration (FDA), se očekává, že bude zahájena v USA ve třetím čtvrtletí 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) je ústní, malé – molec ule antagonista receptoru 5-hydroxytryptaminu 6 (5-HT6) rodina receptorů serotoninu, který získal pozornost jako potenciální přídatná léčba pro kognitivní poruchy spojené se schizofrenií. Neexistují žádné léky na trhu s touto indikací.6.

V roce 2015, nicméně, AVN-211 se nepodařilo prokázat statisticky významné výsledky ve fázi 2 pilotní studie, která hodnotila účinnost AVN-211 v zesiluje účinky antipsychotik u 80 pacientů se schizofrenií v neúplné remisi příjem stabilní antipsychotické terapie. AVN-211 se v primárním cílovém parametru účinnosti studie významně nelišil od placeba.23

kromě toho může Avineuro jako Společnost pro objevování a vývoj léčiv postrádat odborné znalosti v oblasti prodeje a marketingu potřebné pro úspěšné spuštění AVN-211. Proto může společnost potřebovat přilákat partnera nebo uzavřít licenční smlouvu, aby maximalizovala obchodní potenciál drogy. V současné době zůstává budoucnost AVN-211 nejistá.6.

ITI-007 (Intra-Celulární Terapie) je selektivní 5-HT2A receptor antagonista, který je ve fázi 3 klinického vývoje pro léčbu pacientů s akutní nebo reziduální schizofrenie.6 při zvýšených dávkách může léčivo poskytnout další výhody, včetně mírné modulace dopaminových receptorů a mírné inhibice transportérů serotoninu.24

studie fáze 3 ITI-007 u pacientů se schizofrenií byla dokončena v září 2015 s pozitivními výsledky. Jednou denně ITI-007 60 mg potkal studie primární endpoint, což dokazuje antipsychotické účinnosti se statisticky významnou převahu nad placebem ve 4. týdnu (studie sledované vlastnosti), měřeno pomocí změny od původního stavu v PANSS celkovém skóre (P = 0.022). Kromě toho vykazoval ITI-007 60 mg významnou antipsychotickou účinnost již v 1. týdnu, která byla zachována po celou dobu studie.25

Nicméně, v druhé fázi 3 studie ITI-007 u pacientů se schizofrenií, lék významně nelišily od placeba v jeho účinek na primární endpoint (změna od výchozího stavu v PANSS skóre), vzhledem k tomu, že aktivní řízení, risperidon, udělal oddělené od placeba. Intrabuněčné terapie obviňovaly špatné vykazování ITI-007 z neobvykle vysoké míry odpovědi na placebo (i když tato odpověď neovlivnila risperidon).26

Pokud ITI-007 získá schválení FDA, analytici předpokládají, že bude spuštěn v USA v první polovině roku 2018.6

Lu AF35700 (Lundbeck) je antagonista receptorů D1, 5-HT2A a 5-HT6. Na základě jeho farmakologický profil léku se očekává, že ke snížení výskytu nežádoucích účinků spojených s použitím několika antipsychotik, včetně extrapyramidových příznaků, zvýšené hladiny prolaktinu, dysforie/anhedonie, a depresivní nálady.6,27

Dvě dávky Lu AF35700 (10 mg a 20 mg) jsou hodnoceny ve studii fáze 3 zahrnuje odhadem 964 dospělých pacientů s léčbě rezistentní schizofrenie. Primárním cílovým parametrem je změna celkového skóre PANSS z výchozího stavu na 10. týden studie. Studie začala v Březnu 2016, s odhadem dokončení Může 2018.28,29,

MIN-101 (Minerva Neurověd) je first-in-class 5-HT2A a sigma-2 receptoru. Tyto receptory hrají roli při regulaci nálady, spánku, poznávání a úzkosti. Blokováním receptorů 5-HT2A se předpokládá, že MIN-101 minimalizuje halucinace, bludy, agitovanost a poruchy myšlení a pohybu spojené se schizofrenií. Navíc antagonismus receptorů sigma-2 moduluje dopamin, neurotransmiter, který se podílí na patofyziologii schizofrenie. Zvyšuje také intracelulární hladiny vápníku v mozkových neuronech, což může mít za následek zvýšenou paměť.30

Pozitivní výsledky byly hlášeny z 12 týdnu, fáze 2b, prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie paralelních skupin, které hodnotí MIN-101 versus placebo u 244 pacientů s negativními příznaky schizofrenie (např. narušení normální emoce a chování). Studie dosáhla svého primárního cílového parametru a prokázala statisticky významný přínos přípravku MIN-101 oproti placebu při zlepšování negativních příznaků, měřeno pomocí PANSS. Účinek byl pozorován jak u 32mg, tak u 64mg dávek MIN-101 (p ≤ 0, 022 a p ≤ 0, 003).31

3. Fáze testování MIN-101 se očekává, že začne v 2017.32 Případě, že lék je schválen, jeho předpokládané datum spuštění je 2019.6

RBP-7000 (Indivior) je měsíční prodlouženým uvolňováním risperidonu, jeden z nejčastěji předepsané atypických antipsychotik na schizofrenii.6 přípravek se skládá ze systému se dvěma stříkačkami, ve kterém je obsah smíchán bezprostředně před podáním. Jedna stříkačka obsahuje dávkovací systém (Atrigel) a druhá obsahuje práškový risperidon.33 směs se injikuje subkutánně jako kapalina do břicha pacienta, kde následně ztuhne, což vede k prodlouženému uvolňování risperidonu po dobu jednoho měsíce, než se nakonec biodegraduje.34

V Květnu 2015, Indivior hlášeny pozitivní výsledky z pivotní klinické studii fáze 3 u RBP-7000 (90 mg a 120 mg jednou měsíčně) u pacientů se schizofrenií. Studie splnila svůj primární cílový parametr poskytují statisticky významné snížení příznaků akutní schizofrenie, jak je stanoveno PANSS skóre ve srovnání s placebem během osmi-týdenního léčebného období. RBP-7000 také setkal s klíčovým sekundárním cílovým parametrem, s významná zlepšení v Clinical Global Impression–Severity scale ve srovnání s placebem během osmi-týdenního léčebného období, jak je uvedeno na změnu od výchozího stavu do konce léčby.33

Indivior následně oznámil, že zvažuje možnosti pro konečné fáze klinického vývoje a komercializace RBP-7000. Tyto možnosti zahrnovaly potenciální partnerství, outlicensing nebo přímý prodej produktu, a zachování vlastnictví produktu.34,35

Analytici očekávají, že RBP-7000 bude zahájena v USA ve čtvrtém čtvrtletí roku 2017, s indikací k akutní a udržovací léčbu pacientů se schizofrenií. Očekává se však, že se setká se silnou konkurencí generického risperidonu.6.

Braeburn Léčiv je vývoj implantabilních šest-měsíc formulace risperidon, který získala od Endo Pharmaceuticals. Biodegradabilní implantát eluující léky je navržen tak, aby dodával risperidon pro udržovací léčbu pacientů se schizofrenií.6,36

48týdenní otevřená studie fáze 3 hodnotí bezpečnost a snášenlivost implantátů risperidonu jako udržovací terapie u 145 dospělých (ve věku 18 až 70 let) se schizofrenií. Primárním měřítkem výsledku studie je počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou. Studie začala v dubnu 2016 a očekává se, že bude dokončena v listopadu 2017.37

v prosinci 2016, žádné údaje o účinnosti se risperidon implantátu byly zveřejněny. Pokud je produkt schválen, analytici očekávají uvedení na trh v roce 2018.6

Risperidon je také vyvíjen ve formě mikročástic in situ (ISM) španělskou společností Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidon ISM se skládá ze dvou injekčních stříkaček-jedna obsahuje polymer a účinnou látku v pevném stavu a druhá obsahuje rozpouštědlo potřebné pro rekonstituci-pro intramuskulární podání jednou měsíčně.38

Rovi dokončena 2. fáze farmakokinetiky a snášenlivosti studie risperidonu ISM u pacientů se schizofrenií v Březnu 2015 39 a prezentovány výsledky do 24. Evropský psychiatrický Kongres v Březnu 2016.40 krátce nato Rovi předložil údaje PRISMA-2 spolu se zjištěními z předchozích studií FDA, aby požádal o pokyny k návrhu studie fáze 3 s risperidonem ISM. Společnost předpověděla, že nábor pro taková studie by byla na cestě do třetího čtvrtletí roku 2016.40

Pokud bude schválen, risperidon ISM se očekává, že bude zahájena v USA ve čtvrtém čtvrtletí roku 2019 pro léčbu pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou.6

NaBen (natrium-benzoát, SyneuRx International Corp.) je inhibitor oxidázy D-aminokyseliny v klinickém vývoji jako léčba schizofrenie.6 To byl přiznán status léčiva pro vzácná onemocnění, léčba schizofrenie u pacientů s refrakterní onemocnění v kombinaci s klozapinem v prosinci 2011 a k léčbě schizofrenie u dětských pacientů v červenci 2012.41 V prosinci 2014, NaBen také vyhrál průlom terapie označení jako doplňková léčba schizofrenie u dospělých.42

2. fáze, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena na Tchaj-wanu určit klinické a kognitivní účinnost add-on zacházení s benzoát sodný u pacientů se schizofrenií, kteří byli stabilizovaný s antipsychotické léky po dobu nejméně tří měsíců. Padesát dva pacientů dostalo šest týdnů přídatné léčby 1 g benzoátu sodného denně nebo placeba. Benzoát sodný byl spojen s 21% zlepšením celkového skóre PANSS ve srovnání s placebem. Významně větší zlepšení bylo pozorováno také v Stupnic pro Hodnocení Negativních Příznaků–20 položek, Globální Hodnocení Funkce, Kvality Života Měřítku, a celkový Klinický Dojem u pacientů užívajících add-on, benzoát sodný léčby ve srovnání s léčbou placebem.43.

SyneuRx podal navrhované fáze 2b/3 studie benzoátu sodného s National Institutes of Health v září 2014, ale od prosince 2016, ne poddaní byli přijati. Očekává se, že multicentrická, prospektivní, randomizovaná, placebem kontrolovaná, sekvenční paralelní srovnávací studie zapíše odhadem 240 dospělých se schizofrenií. Studie bude sestávat z 19týdenní dvojitě zaslepené fáze následované 26týdenní otevřenou prodlouženou fází.44

V souhrnu se vyvíjí několik produktů, které řeší významné nesplněné potřeby, které existují na trhu schizofrenie. Například, tři potenciální léčby—ITI-007 (Buněčná Terapie), MIN-101 (Minerva Neurověd), a NaBen (SyneuRx)—jsou zaměřeny na zvládání negativních příznaků onemocnění. Kromě toho, AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) je v pozdním stádiu vývoje jako léčba pro poznávání postižení, spojené se schizofrenií, a Lu AF35700 (Lundbeck) adresy léčby rezistence u pacientů se schizofrenií. Konečně, tři lékové formy risperidonu—risperidon implantát (Braeburn Léčiv), risperidon ISM (Rovi), a RBP-7000 (Indivior)—očekává se, že nabídne lepší bezpečnostní profil.6