Rebif

VEDLEJŠÍCH ÚČINKŮ

následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány podrobněji v další části označení:

• reakce související s podáním Infuze
• Závažné mukokutánní reakce
• reaktivace Hepatitidy B s fulminantní hepatitidy
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie
• syndrom Nádorového rozpadu
• Infekce
• Kardiovaskulární nežádoucí účinky
• Renální toxicity
• Střevní obstrukce a perforace

Zkušenosti z Klinických Studií U Lymfoidních Malignit

Protože klinické studie prováděny za velmi různých podmínek, aby negativní reakční rychlosti pozorované v klinických studiích lék nelze přímo srovnávat v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míry pozorované v klinické praxi.

níže popsané údaje odrážejí expozici rituximabu u 2 783 pacientů s expozicemi v rozmezí od jedné infuze až po 2 roky. Rituximab byl studován v jednoramenných i kontrolovaných studiích (n = 356 a n = 2427). Populace zahrnovala 1 180 pacientů s nízkým stupněm nebo folikulárním lymfomem, 927 pacientů s DLBCL a 676 pacientů s CLL. Většina pacientů s NHL dostávala rituximab ve formě infuze 375 mg / m2 na infuzi, podávaná jako jedna látka týdně až po 8 dávkách, v kombinaci s chemoterapií až po 8 dávkách nebo po chemoterapii až po 16 dávkách. Pacienti s CLL dostávali rituximab 375 mg / m2 jako počáteční infuzi následovanou 500 mg / m2 po dobu až 5 dávek v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem. Sedmdesát jedna procent pacientů s CLL dostalo 6 cyklů a 90% dostalo alespoň 3 cykly léčby založené na rituximabu.

nejčastějšími nežádoucími účinky rituximabu (incidence ≥25%) pozorovanými v klinických studiích u pacientů s NHL byly reakce související s infuzí, horečka, lymfopenie, zimnice, infekce a astenie.

nejčastějšími nežádoucími účinky rituximabu (incidence ≥25%) pozorovanými v klinických studiích u pacientů s CLL byly: reakce související s infuzí a neutropenie.

Reakce Související s podáním Infuze

U většiny pacientů s NHL, reakce spojené s infuzí zahrnující horečku, zimnici/rigor, nauzea, pruritus, angioedém, hypotenzi, bolesti hlavy, bronchospazmus, kopřivka, vyrážka, zvracení, bolesti svalů, závratě, nebo hypertenze došlo v průběhu první infuze rituximabu. Reakce související s infuzí, obvykle došlo během 30 až 120 minut po začátku první infuze a vyřešen s zpomalení nebo přerušení infuze rituximabu a podpůrná péče (difenhydramin, paracetamol, a intravenózní fyziologický roztok). Incidence reakcí souvisejících s infuzí byla nejvyšší během první infuze (77%) a s každou další infuzí klesala . U pacientů s dříve neléčeným folikulárním NHL nebo dosud neléčeným DLBCL, kteří neměli zkušenosti, Stupeň 3 nebo 4 reakce související s infuzí v Cyklu 1 a získal 90-minutové infuze rituximabu v Cyklu 2, výskyt Stupeň 3-4 reakce související s infuzí v den, nebo den po infuzi byla 1,1% (95% CI ). U cyklů 2-8 byl výskyt reakcí souvisejících s infuzí stupně 3 – 4 v den nebo den po 90minutové infuzi 2.8% (95% CI).

Infekce

Závažné infekce (NCI CTCAE Stupeň 3 nebo 4), včetně sepse, došlo v méně než 5% pacientů s NHL v jednoramenné studie. Celková incidence infekcí byla 31% (bakteriální 19%, virové 10%, neznámé 6% a plísňové 1%).

v randomizovaných kontrolovaných studiích, kde byl rituximab podáván po chemoterapii k léčbě folikulárního nebo nízkého stupně NHL, byla míra infekce vyšší u pacientů, kteří dostávali rituximab. U pacientů s difúzním velkobuněčným lymfomem se virové infekce vyskytovaly častěji u pacientů, kteří dostávali rituximab.

Cytopenie A Hypogamaglobulinémie

U pacientů s NHL léčených rituximabem v monoterapii, NCI-CTC Stupeň 3 a 4 cytopenie byly hlášeny u 48% pacientů. Jednalo se lymfopenie (40%), neutropenie (6%), leukopenie (4%), anémie (3%) a trombocytopenie (2%). Medián trvání lymfopenie byl 14 dní (rozmezí 1-588 dní) a neutropenie 13 dní (rozmezí 2-116 dní). Jeden výskyt tranzitorní aplastické anémie (čistá aplazie červené krevní řady) a dva výskyty hemolytická anémie následující terapie rituximabem došlo během jednoramenné studie.

ve studiích monoterapie došlo k depleci B-buněk indukované rituximabem u 70% až 80% pacientů s NHL. Snížené sérové hladiny IgM a IgG se vyskytly u 14% těchto pacientů.

V CLL studiích, četnost výskytu prolongované neutropenie a s pozdním nástupem neutropenie byla vyšší u pacientů léčených rituximabem v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem (R-FC) ve srovnání s pacienty léčenými PF. Prodloužená neutropenie je definována jako neutropenie stupně 3-4, která nevymizela mezi 24 a 42 dny po poslední dávce studované léčby. Neutropenie s pozdním nástupem je definována jako neutropenie stupně 3-4, která začíná nejméně 42 dní po poslední léčebné dávce.

U pacientů s dříve neléčenou CLL, četnost výskytu prolongované neutropenie byla 8,5%, u pacientů, kteří dostávali R-FC (n=402) a 5,8% u pacientů, kteří dostávali FC (n=398). U pacientů, kteří neměli prodlouženou neutropenii, byla frekvence neutropenie s pozdním nástupem 14,8% z 209 pacientů, kteří dostávali R-FC a 4.3% z 230 pacientů, kteří dostávali FC.

Pro dříve léčených pacientů s CLL, četnost výskytu prolongované neutropenie činil 24,8% pacientů, kteří dostávali R-FC (n=274) a 19.1% u pacientů, kteří dostávali FC (n=274). U pacientů, kteří neměli prolongované neutropenie, frekvence pozdním nástupem neutropenie byla 38.7% u 160 pacientů, kteří dostávali R-FC a 13,6% 147 pacientů, kteří dostávali FC.

Relabujícím Nebo Refrakterním, Low-Grade NHL

Nežádoucí účinky, které jsou uvedeny v Tabulce 1 došlo u 356 pacientů s relabujícím nebo refrakterním, low-grade nebo folikulární, CD20-pozitivní, B-buněčný NHL léčených v jednoramenné studie rituximabu podávaného v monoterapii . Většina pacientů dostávala rituximab 375 mg / m2 týdně po dobu 4 dávek.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

Dříve Neléčených, Low-Grade Nebo Folikulární NHL

V NHL Studie 4 u pacientů ve skupině R-CVP ruku zaznamenaly vyšší výskyt infuze toxicity a neutropenie ve srovnání s pacienty v CVP ruku. Následující nežádoucí účinky se objevily častěji (≥5%) u pacientů léčených R-CVP ve srovnání s CVP sám: vyrážka (17% vs. 5%), kašel (15% vs. 6%), návaly horka (14% vs. 3%), třesavka (10% vs 2%), svědění (10% vs. 1%), neutropenie (8% vs. 3%), a tlak na hrudi (7% vs. 1%) .

ve studii NHL 5 byl podrobný sběr údajů o bezpečnosti omezen na závažné nežádoucí účinky, infekce stupně ≥2 a nežádoucí účinky stupně ≥3. U pacientů léčených rituximabem jako udržovací léčba v monoterapii po rituximabu plus chemoterapii byly infekce hlášeny častěji ve srovnání s pozorovacím ramenem (37% vs. 22%). Nežádoucí účinky stupně 3-4, které se vyskytly s vyšší incidencí (≥2%) ve skupině s rituximabem, byly infekce (4% vs. 1%) a neutropenie (4% vs. < 1%).

V NHL Studie 6, následující nežádoucí účinky byly hlášeny častěji (≥5%) u pacientů léčených rituximabem po CVP ve srovnání s pacienty, kteří dostávali žádná další terapie: únava (39% vs. 14%), anémie (35% vs. 20%), periferní senzorická neuropatie (30% vs. 18%), infekce (19% vs. 9%), plicní toxicity (18% vs. 10%), poruchy jater a žlučových cest toxicita (17% vs. 7%), vyrážka a/nebo svědění (17% vs. 5%), artralgie (12% vs. 3%), a přibývání na váze (11% vs. 4%). Neutropenie byla jediným nežádoucím účinkem stupně 3 nebo 4, který se vyskytl častěji (≥2%) v rameni s rituximabem ve srovnání s těmi, kteří nedostávali žádnou další léčbu (4% vs. 1%) .

DLBCL

V NHL Studií 7 (NCT00003150) a 8, následující nežádoucí účinky, bez ohledu na závažnost, byly hlášeny častěji (≥5%) u pacientů ve věku ≥60 let léčených R-CHOP oproti CHOP sám: pyrexie (56% vs. 46%), plicní poruchy (31% vs. 24%), srdeční onemocnění (29% vs. 21%) a zimnice (13% vs. 4%). Podrobný sběr údajů o bezpečnosti v těchto studiích byl primárně omezen na nežádoucí účinky stupně 3 a 4 a závažné nežádoucí účinky.

V NHL Studie 8, recenze srdeční toxicity stanoveno, že supraventrikulární arytmie nebo tachykardie tvořily většinu rozdíl v srdeční poruchy (4.5% u R-CHOP vs. 1.0% u CHOP).

následující Stupně 3 nebo 4 nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů ve skupině R-CHOP ruku, ve srovnání s těmi, v CHOP ruka: trombocytopenie (9% vs. 7%) a plicní poruchy (6% vs. 3%). Dalšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4, které se vyskytovaly častěji u pacientů užívajících R-CHOP, byly virové infekce (studie NHL 8), neutropenie (studie NHL 8 a 9 (NCT00064116)) a anémie (studie NHL 9).

CLL

níže uvedené údaje odrážejí expozici rituximab v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem ve 676 pacientů s CLL v CLL Studie 1 (NCT00281918) nebo CLL Studie 2 (NCT00090051) . Věkové rozmezí bylo 30-83 let a 71% byli muži. Podrobný sběr údajů o bezpečnosti ve studii CLL 1 byl omezen na nežádoucí účinky stupně 3 a 4 a závažné nežádoucí účinky.

Infuze-související nežádoucí účinky byly definovány některý z následujících nežádoucích událostí, které nastaly v průběhu nebo do 24 hodin od začátku infuze: nevolnost, pyrexie, zimnice, hypotenze, zvracení a dušnost.

V CLL Studie 1, následující Stupně 3 a 4. nežádoucí účinky se vyskytly častěji u R-FC-léčených pacientů v porovnání s FC ošetřených pacientů: reakce související s podáním infuze (9% v R-FC arm), neutropenie (30% vs. 19%), febrilní neutropenie (9% vs. 6%), leukopenie (23% vs. 12%), pancytopenie (3% vs. 1%).

V CLL Studie 2, následující Stupně 3 nebo 4 nežádoucí účinky se vyskytly častěji u R-FC-léčených pacientů v porovnání s FC ošetřených pacientů: reakce související s podáním infuze (7% v R-FC arm), neutropenie (49% vs. 44%), febrilní neutropenie (15% vs. 12%), trombocytopenie (11% vs. 9%), hypotenze (2% vs. 0%) a hepatitidy B (2% vs <1%). Padesát devět procent pacientů léčených R-FC zaznamenalo reakci související s infuzí jakékoli závažnosti.

Zkušenosti z Klinických Studií U Granulomatózy S Polyangiitidou (GPA) (Wegenerova Granulomatóza) A Mikroskopickou Polyangiitidou (MPA)

Protože klinické studie prováděny za velmi různých podmínek, aby negativní reakční rychlosti pozorované v klinických studiích lék nelze přímo srovnávat s sazeb v klinických studiích jiný lék, a nemusí odrážet ceny zjištěné v praxi.

Indukční Léčbě Dospělých Pacientů S Aktivní GPA/MPA (GPA/MPA Studie 1)

níže uvedené údaje z GPA/MPA Studie 1 (NCT00104299) odrážejí zkušenosti v 197 dospělých pacientů s aktivní GPA a MPA léčených rituximabem nebo cyklofosfamid v jedné kontrolované studii, která byla provedena ve dvou fázích: 6 měsíc randomizované, double-blind, double-dummy, aktivní-řízené indukce remise fáze a dalších 12 měsíců remise udržovací fáze . V 6-měsíční remise indukční fáze, 197 pacientů s GPA a MPA byli randomizováni buď rituximab 375 mg/m2 jednou týdně po dobu 4 týdnů plus glukokortikoidy, nebo perorální cyklofosfamid 2 mg/kg denně (upraveno podle renálních funkcí, bílých krvinek, a další faktory) a glukokortikoidů k navození remise. Jakmile bylo dosaženo remise nebo na konci 6měsíčního období indukce remise, cyklofosfamidová skupina dostávala azathioprin k udržení remise. Skupina rituximabu nedostávala další terapii k udržení remise. Primární analýza byla na konci 6měsíčního období indukce remise a výsledky bezpečnosti pro toto období jsou popsány níže.

nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce 2 byly nežádoucí účinky, které se vyskytly ve skupině léčené rituximabem v poměru vyšším nebo rovném 10%. Tato tabulka odráží zkušenosti v 99 GPA a MPA pacientů léčených rituximabem, s celkem 47,6 pacient-roků pozorování a 98 GPA a MPA u pacientů léčených cyklofosfamidem s, s celkem 47.0 pacient-roky pozorování. Infekce byla nejčastější kategorií hlášených nežádoucích účinků (47-62%) a je popsána níže.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
Krvácení z nosu	11 (11%)	6 (6%)
Dušnost	10 (10%)	11 (11%)
Leukopenie	10 (10%)	26 (27%)
Vyrážka	10 (10%)	17 (17%)
* design studie umožnil pro crossover nebo léčby tím, že nejlepší lékařská rozhodnutí, a 13 pacientů v každé léčebné skupině dostal druhou terapie v průběhu 6. měsíce období studie.

Reakce Související s podáním Infuze

reakce související s Infuzí v GPA/MPA Studie 1 byly definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek vyskytující se během 24 hodin po infuzi a je považována za související s infuzí tím, že vyšetřovatelé. Z 99 pacientů léčených rituximabem se u 12% vyskytla alespoň jedna reakce související s infuzí ve srovnání s 11% z 98 pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Reakce související s infuzí zahrnovaly syndrom z uvolnění cytokinů, návaly horka, podráždění hrdla a třes. V rituximab skupiny, podíl pacientů, kteří zaznamenali reakce související s infuzí byla 12%, 5%, 4% a 1% po první, druhé, třetí a čtvrté infuze, resp. Pacienti byli pre-medikované s antihistaminika a paracetamol před každým infúzi rituximabu a byly na pozadí perorální kortikosteroidy, které mohou zmírnit nebo maskovaný reakce v souvislosti s infuzí; nicméně, tam je nedostatečný důkaz, aby určit, zda premedikace snižuje frekvence nebo závažnosti reakcí souvisejících s infuzí.

Infekce

V GPA/MPA Studie 1, 62% (61/99) pacientů ve skupině s rituximabem skupina zkušených infekci jakéhokoli druhu, ve srovnání s 47% (46/98) pacientů ve cyklofosfamid skupiny po 6. Měsíci. Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest a herpes zoster.

incidence závažných infekcí byla 11% u pacientů léčených rituximabem a 10% u pacientů léčených cyklofosfamidem, s četností přibližně 25 a 28 na 100 pacientoroků. Nejčastější závažnou infekcí byla pneumonie.

Hypogamaglobulinémie

Hypogamaglobulinémie (IgA, IgG nebo IgM pod dolní limit normálu) byla pozorována u pacientů s GPA a MPA léčených rituximabem v GPA/MPA Studie 1. Po 6 měsících ve skupině s rituximabem mělo 27%, 58% a 51% pacientů s normálními hladinami imunoglobulinu na začátku léčby nízké hladiny IgA, IgG a IgM ve srovnání s 25%, 50% a 46% ve skupině s cyklofosfamidem.

následná Léčba Dospělých Pacientů S GPA/MPA Kteří Dosáhli Kontroly Onemocnění S Indukční Léčby (GPA/MPA Studie 2)

V GPA/MPA Studie 2 (NCT00748644), otevřené, kontrolované, klinické studie , hodnotící účinnost a bezpečnost non-USA-licencované rituximab vs. azathioprin jako následná léčba u dospělých pacientů s GPA MPA nebo ledvin-omezené ANCA-associated vasculitis, kteří dosáhli kontroly onemocnění po indukční léčbě cyklofosfamidem, celkem 57 GPA a MPA pacientů do remise onemocnění obdržel následná léčba s dvěma 500 mg intravenózní infuzí non-US-licencovaných rituximab, odděleny dva týdny v Den 1 a Den 15, následuje 500 mg intravenózní infuze každých 6 měsíců na 18 měsíců.

bezpečnostní profil byl v souladu s bezpečnostním profilem rituximabu v GPA a MPA.

reakce související s infuzí

ve studii GPA/MPA 2 hlásilo 7/57 (12%) pacientů v rameni s rituximabem, který není licencován v USA, reakce související s infuzí. Incidence příznaků IRR byla nejvyšší během první infuze nebo po ní (9%) a s následnými infuzemi se snížila (< 4%). Jeden pacient měl dvě závažné IRR, dvě IRR vedly k úpravě dávky a žádné IRR nebyly závažné, fatální nebo vedly k vysazení ze studie.

infekce

ve studii GPA / MPA 2, 30/57 (53%) pacientů v neamerických zemích- licencované rameno rituximabu a 33/58 (57%) v rameni s azathioprinem hlášené infekce. Incidence všech infekcí stupně byla mezi rameny podobná. Incidence závažných infekcí byla v obou ramenech podobná (12%). Nejčastěji hlášenou závažnou infekcí ve skupině byla mírná nebo středně závažná bronchitida.

dlouhodobá, Observační Studie S Rituximabem U Pacientů S GPA/MPA (GPA/MPA Studie 3)

V dlouhodobé observační studii bezpečnosti (NCT01613599), 97 pacientů s GPA nebo MPA léčeni rituximabem (průměr 8 infuze ) až po dobu 4 let, podle lékaře standardní praxi a uvážení. Většina pacientů dostávala dávky v rozmezí od 500 mg do 1 000 mg, přibližně každých 6 měsíců. Bezpečnostní profil byl v souladu s bezpečnostním profilem rituximabu v GPA a MPA.

imunogenita

stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál imunogenity. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Navíc pozorován výskyt protilátek (včetně neutralizačních protilátek) pozitivity v testu může být ovlivněn několika faktory, včetně stanovení metodiky, při zacházení se vzorkem, načasování odběru vzorků, souběžné medikace a základního onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek v níže popsaných studiích s výskytem protilátek v jiných studiích nebo s jinými přípravky s rituximabem zavádějící.

Pomocí ELISA testu, anti-rituximab protilátka byla detekována v 4 356 (1.1%) pacientů s low-grade nebo folikulární NHL užívajících monoterapii rituximabem. Tři ze čtyř pacientů měli objektivní klinickou odpověď.

celkem 23/99 (23%) dospělých pacientů léčených rituximabem s GPA a MPA se vyvinuly protilátky proti rituximabu za 18 měsíců ve studii GPA/MPA 1. Klinický význam tvorby protilátek proti rituximabu u dospělých pacientů léčených rituximabem není jasný.

postmarketingové zkušenosti

po schválení rituximabu byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah k expozici léku.

• hematologické: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: virové infekce, včetně progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), zvýšení fatálních infekcí u HIV-související lymfomu, a hlášena zvýšená incidence Stupně 3 a 4 infekce .
• neoplazie: progrese onemocnění Kaposiho sarkomu.
• kůže: závažné mukokutánní reakce, pyoderma gangrenosum (včetně genitální prezentace).
• gastrointestinální: střevní obstrukce a perforace.
• plicní: fatální bronchiolitida obliterans a fatální intersticiální plicní onemocnění.
• nervový systém: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) / reverzibilní syndrom zadní leukoencefalopatie (RPLS).

Přečtěte si všechny informace FDA o předepisování přípravku Rebif (Interferon beta-1a)