V roce 1928, Dr. Richter popsal pacienta s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), který postupoval rozvíjet agresivní velkobuněčný lymfom. Richter syndrom (RS), také volal Richter transformace, je nyní zřejmé, popsat vývoj agresivního lymfomu u pacientů s CLL nebo lymfom z malých lymfocytů (SLL). Agresivní lymfom v RS je nejčastěji difuzního typu velkých B buněk a méně často se objevuje jako Hodgkinův lymfom. Ve většině případů se RS vyvíjí z buňky CLL, která získala další genetické události. RS vzniká nezávisle na CLL klonu, tj. z jiné (non-CLL) B buňky.1,2
četnost RS hlášená v literatuře je poměrně variabilní a postihuje 2 až 10% pacientů s CLL. Zatímco někdy považován za pozdní událost, novější zprávy naznačují, že asi polovina případů RS je rozpoznána mezi 2 a 4 let od diagnózy CLL. RS se může vyvinout u dříve neléčených pacientů s CLL, nebo být uznána, když pacienti pokrok v průběhu nebo po jejich CLL-režie léčby.
diagnóza RS vyžaduje analýzu tkáně, obvykle z biopsie lymfatických uzlin nebo kostní dřeně. RS se objevuje jako agregace buněk, které jsou větší než typické CLL buňky. Oblasti RS a CLL mohou být přítomny ve stejné biopsii. Je také možné mít RS pouze v některých lymfatických uzlinách, zatímco jiné mohou stále vykazovat typické CLL / SLL. Toto je jedna ze vzácných případů, kdy mohou být PET skeny užitečné při CLL, protože PET skeny mohou pomoci identifikovat lymfatické uzliny podezřelé pro RS.3 příznaky naznačující možnost RS zahrnují rychlý růst lymfatických uzlin a vysoké nebo rychle rostoucí hladiny LDH, krevní test.
zdá se, že riziko vzniku RS závisí na genetických faktorech v buňce CLL. RS může být častější u CLL s delecí 17p nebo trizomií 12 nebo mutací NOTCH1 nebo u CLL exprimujících specifické typy receptorů B-buněk, označovaných jako „stereotypní“.2,4 celkově většina případů RS vzniká v subtypu CLL exprimujícím nemutované geny IGHV. Gen IGHV (immunoglobulin heavy chain variable) kóduje část receptoru B-buněk na CLL buňkách. Signály z receptoru B-buněk podporují progresi CLL a tyto mohou být inhibovány inhibitory kinázy, jako je ibrutinib a idelalisib.
do jaké míry je riziko RS ovlivněno specifickými typy léčby, je kontroverzní. Je obtížné posoudit, jak různé léčby ovlivňují rychlost RS mimo randomizované srovnávací studie, protože charakteristiky onemocnění výrazně ovlivňují riziko vzniku RS. Dále rychlost, s jakou je diagnostikována RS, závisí na tom, zda jsou biopsie lymfatických uzlin a/nebo kostní dřeně získány, když pacienti postupují. Tyto úvahy mohou být zvláště důležité při porovnávání nových terapií s historickými kontrolními skupinami.
Na začátku studie s ibrutinib, RS zdánlivě představoval pro mnoho progrese událostí. V naší studii na NIH používající ibrutinib pro vysoce rizikovou CLL s delecí 17p progredovalo 5 z 50 pacientů (10%) s mediánem sledování 2 roky.5 z těchto pěti pacientů měli RS tři (6% všech pacientů). Ve srovnání s MD Anderson Cancer Center hlásil RS u 23% pacientů s CLL s delecí 17p po mediánu 12 měsíců od jejich první léčby, nejčastěji s FCR.4 S delší follow-up na ibrutinib, to je pozoruhodné, že výskyt RS se zdá být omezená, aby se první 1-2 letech léčby, což naznačuje, že riziko rozvoje RS je přítomna již při zacházení s ibrutinib je zahájeno.6
ve většině případů RS nereaguje dobře na chemoterapii a je často spojena s krátkým přežitím.2 výhled je o něco lepší u pacientů s Hodgkinovým typem RS nebo když agresivní lymfom vzniká nezávisle, tj. Nejběžnější režim používá k léčbě pacientů s agresivní velkobuněčný B lymfom, je R-CHOP, kombinace rituximabu s cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem. Výsledky s R-CHOP v RS jsou bohužel neuspokojivé v tom, že většina pacientů má pouze krátkodobé odpovědi. Zdá se, že chemoterapeutické režimy, které jsou intenzivnější než R-CHOP, nejsou úspěšnější, ale zvyšují toxicitu.2 nedávné léčebné strategie, které rekrutují T buňky k útoku na RS, se zdají slibné. Zejména tzv. checkpoint inhibitory (pembrolizumab nebo nivolumab) nebo chimerické antigen receptor modifikovaných T buněk (AUTO T-buňky) dosáhli dobré odpovědi, u některých pacientů s RS. Klinických hodnoceních tyto procedury probíhají a jsou zapsána v www.clinicaltrials.gov pod identifikátory: NCT02332980 (pembrolizumab); NCT02420912 (nivolumab), nebo s AUTO T buněk jako NCT01865617, NCT00466531, a NCT02631044.
Stručně řečeno, RS je závažná a obtížně léčitelná komplikace CLL, která postihuje menšinu pacientů. Nedávný pokrok v léčbě CLL nabízí naději, že míra RS by mohla klesnout a že pacienti s RS mohou brzy mít k dispozici účinnější terapie. Účast pacientů s vysoce rizikovou CLL nebo RS na klinických studiích může urychlit pokrok a v mnoha případech nabídnout nejlepší dostupnou možnost léčby.
Adrian Wiestner, MD, PhD, je ošetřující lékař na Hematologii Pobočka, Národní Srdce, Plic a Krve Institutu a vedoucí výzkumník v Laboratoři Lymfoidních Malignit, vše v rámci National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Center Drive
20892-1202 Bethesda, MD,
[email protected]
Poděkování
autor je podporován intramurální program NHLBI, NIH.
zveřejnění střetu zájmů
autor obdržel financování výzkumu od Pharmacyclics, společnosti Abbvie a Acerta Pharma.
Odkazy a navrhl další čtení
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrom v chronické lymfocytární leukémie: aktualizace na biologii, klinické projevy a terapie. Leukův Lymfom. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Jak léčíme Richterův syndrom. Krev. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Korelace mezi FDG / PET, histologií, charakteristikami a přežitím u 332 pacientů s chronickou lymfoidní leukémií. Krev. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ‚ Brien SM, et al. Výsledky první linie léčby chronické lymfocytární leukémie s delecí 17p. Haematologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib pro dříve neléčenou a relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémii s aberacemi TP53: jednoramenná studie fáze 2. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiologie přerušení léčby Ibrutinibem a výsledky u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
původně publikováno v CLL Tribune Q4 2016.