Trastuzumab je typický biologický lék. To je humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje ErbB2, vazba na jeho extracelulární doménu IV, a má revoluci ErbB2+ rakoviny prsu protokoly od svého zavedení v roce 1998. Může také způsobit CTX, které se rozprostírá od asymptomatického poklesu ejekční frakce LV (LVEF) po kongestivní HF.1,10,54 většina pacientů s malými nebo žádnými rizikovými faktory může trastuzumab dlouhodobě tolerovat. Vzhledem k významu této drogy v ErbB2+ rakovinu prsu, Srdeční Studie Bezpečnosti u Pacientů S HER2 + karcinomem Prsu (BEZPEČNÝ-HEaRt study) byl navržen tak, aby posoudit, zda se anti-HER2 terapie může být podáván ženám s mírně snížená srdeční funkce a optimalizace srdeční terapie a sledování.55
mechanismy CTX indukované erbb2 blokátory nebyly zcela objasněny (Obrázek 2). V centru, neuregulin, vylučován z endoteliálních buněk po vazbě na ErbB4 indukuje dimerisation z ErbB4 a ErbB2, čímž se aktivuje ochranné trofické a pro-přežití cesty v reakci na stres, jako je hypertenze, hypertrofie, nebo vystavení Mravenci, a bylo také prokázáno, že to může modulovat cardiomyocyte šíření v savčí srdce.9,12,56-60 inhibice osy neuregulin-1 / Erbb2 oslabuje myokard a činí jej zranitelným vůči poškození myokardu. Timolati et al prokázal roli neuregulin-1 v modulaci doxorubicinem indukované oxidativní poškození, což má vliv na antioxidační enzymy jako glutathion reduktázy, což naznačuje, že trastuzumab může působit jako modulátor ANT-související toxicita.23
interakce mezi ANT a trastuzumabem byly rozsáhle studovány. Současné podávání trastuzumabu s mravenci u lidí s rakovinou prsu, zvýšená toxicita mravenců v časných studiích a je nyní vyloučeno.61-63 ve skutečnosti se nyní ukázalo, že léky proti HER-2 blokují ochranné mechanismy HER-2, což zhoršuje oxidační poškození způsobené mravenci.12,64
erbb2 knockout myši vyvinou dilatační kardiomyopatii a vykazují vyšší prevalenci úmrtí kardiomyocytů při léčbě ANT.65 na druhé straně Belmonte et al. prokázal, že nadměrná exprese ErbB2 v srdci snižuje hladiny ROS, zvyšuje aktivitu glutathionperoxidázy 1 a jejích koaktivačních faktorů, jako je c-Abl a Arg.66 stejná skupina hlásila obousměrnou zkříženou regulaci mezi erbb2 a beta-adrenergními signalizačními drahami.67 je zajímavé, že u pacientů léčených trastuzumabem, mravenci nebo oběma bylo prokázáno, že jsou vystaveni sníženému riziku dysfunkce LV při náhodném podávání s beta-blokátory.68 Poslední údaje naznačují, že beta-blokátory, jako je bisoprolol a metoprolol nejsou schopny plně zabránit trastuzumabem indukovaná kardiomyopatie, což ukazuje, že blokáda beta-1 sám o sobě není dostatečné k ochraně srdce.69,70 zatímco neselektivní beta-blokátory se ve skutečnosti neprokázaly jako prospěšné v prostředí mravenců, tyto klinické a experimentální nálezy podporují jejich použití v prostředí trastuzumabu.67,71
Anti-vaskulární Endoteliální Růstový Faktor Léky,
Jak je vidět výše, ROS hrají ústřední roli v mechanismech CTX vyvolané Mravenci a ErbB2 blokátory. Zdá se, že AMPK, který může mít roli v ANT-indukované kardiotoxicitě, je zaměřen také na inhibitor tyrosinkinázy sunitinib. Ve skutečnosti je sunitinib primárně známý jako inhibitor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), ale je to také inhibitor vícenásobné tyrosinkinázy. Mezi mnoho dalších kináz (>30), může inhibovat ribozomální S6 kinázy, aktivace vnitřní apoptotických dráhy, a AMPK (obvykle aktivován energetický stres), což přispívá k redukci adenosintrifosfátu úrovně.52,72,73 naše předběžná zjištění ukazují, že CK může také modulovat působení sunitinibu na kontraktilní aparát kardiomyocytů regulací oxidačního stresu.74,75
navíc se zdá, že sunitinib může prodloužit dobu otevření pórů přechodu mitochondriální permeability s následným otokem a deformací mitochondrií v myších kardiomyocytech postižených přetížením tlakem.76 naopak studie prokázaly, že oxidační fosforylace není sunitinibem významně ovlivněna a naznačují, že jeho CTX je méně častý, než se předpokládalo.77
bylo prokázáno, že sunitinib škody pericyty a může mít vliv na mikrovaskulární krevní oběh srdce, spíše než poškodit cardiomyocyte funkce přímo, a nedávná studie zkoumala spojení mezi afterload a sunitinib-indukované CTX.78,79 pomocí preklinického modelu umělých kardiomyocytů (nejprve myší a poté lidské), Truitt et al. ukázalo se, že sunitinib může vyvolat smrt kardiomyocytů, snížit kontraktilní sílu srdce a vyvolat spontánní tlukot v klinických dávkách. Zjistili také korelaci mezi zvýšením následného zatížení a CTX indukovaným sunitinibem. Podle těchto zjištění mohou být antihypertenzní terapie použity ke snížení účinků sunitinibu.79
Sorafenib je další inhibitor tyrosinkinázy s významným CTX. Většina informací, které máme o CTX vyvolané sunitinib a sorafenib pochází ze dvou meta-analýz, včetně téměř 7 000 pacientů, kterým byl podáván sunitinib a 900 pacientů, kterým byl podáván sorafenib. Ty ukázaly, že 4.U 1% pacientů léčených sunitinibem se vyvinul HF, zatímco 1% pacientů léčených sorafenibem mělo známky srdeční dysfunkce.80,81 je důležité zdůraznit, že obě metaanalýzy zahrnovaly pouze retrospektivní studie. Zatím existuje jen málo údajů odvozených z prospektivních studií, ačkoli Schmidinger et al. prokázat, že tři ze 14 pacientů, kteří měli srdeční příhodu a byl podáván sorafenib, vyvinutý LV dysfunkce hodnotí významné snížení LVEF.82
navzdory výše uvedeným studiím není skutečný výskyt CTX indukovaného sorafenibem dosud jasný a z tohoto důvodu je zapotřebí dalších studií. Sorafenib může inhibovat nejméně 15 různých kináz, jako jsou VEGFR, PDGFR, Raf-1 / B-Raf, FLT3 a c-Kit.52,83,84 studie z roku 2018 navíc prokázala, že sorafenib má vnitřní kardiotoxický účinek na kardiomyocyty, což zhoršuje homeostázu vápníku.85
Imunoterapie
v posledních několika letech, rakovina imunoterapie mají revoluci klinické řízení širokého spektra solidních a hematopoetických malignit. Popředí imunoterapie je reprezentován imunitní checkpoint inhibitory (ICIs), jejichž účelem je potlačení molekul, jako jsou cytotoxické T-lymfocyty asociovaný antigen 4 (CTLA-4) a programované buněčné smrti 1 (PD-1) a jeho ligand PD-L1. CTLA-4, vyjádřené v T-buňkách, soutěží s CD28 v závazné CD80 a/nebo CD86, vyjádřil na antigen-prezentující buňky, modulační amplituda aktivace T-buněk a vykazuje imunosupresivní aktivitu.86-88 to má za následek imunosupresi s downmodulací aktivity T pomocných buněk a zvýšením regulačních buněk.
PD-1, vyjádřené na nízké úrovni, na T-buňky, aktivované nk buňky, B-buňky, monocyty, nezralé Langerhansovými buňkami a kardiomyocyty, a jeho ligand PD-L1, konstitutivně exprimovaných na nízké úrovni na to jak profesionální a non-profesionální antigen-prezentující buňky, stejně jako na non-hematopoetických buněk hraje zásadní roli v zachování periferní tolerance a tím prevenci autoimunitních onemocnění.89 Monoklonální protilátky zaměřené CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), a PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blokovat tyto imunitní inhibiční kontrolní body a obnovit protinádorové imunitní odpovědi, což vede k nádorové buněčné smrti prostřednictvím vydání cytolytická molekuly, jako jsou tumor nekrotizující faktor-alfa, granzyme B a interferon-gama (Obrázek 3).18 imunitní kontrolní body však hrají ústřední roli při udržování sebe-tolerance. Blokování těchto cest proto může vést k nerovnováze v imunologické toleranci, která má za následek nežádoucí účinky související s imunitou.90 tyto nežádoucí účinky jsou časté, ale naštěstí ve většině případů jsou reverzibilní a nejsou závažné. Zahrnují většinou kožní projevy, jako je svědění, vyrážka a vitiligo u 43-45% pacientů, ale také jaterní a gastrointestinální příhody, které se mohou objevit 6-7 týdnů po zahájení léčby. Větší obavy jsou vyjádřeny endokrinopatiemi, pozorovanými u přibližně 6-8% pacientů. Oni jsou imunní pouze nežádoucích příhod souvisejících s vysokým rizikem ireverzibilní toxicity a výsledkem imunitní infiltrace do štítné žlázy nebo hypofýzy, což způsobuje zánět štítné žlázy nebo hypophysitis, resp.91-93
Když byly ici zavedeny jako léčba rakoviny, byla věnována malá pozornost srdečním vedlejším účinkům. Poté byly izolované případy fulminantní myokarditidy (obrázek 3) a dalších kardiovaskulárních poruch (perikarditida, vaskulitida a AV bloky) hlášeny několika nezávislými skupinami.19,94-97 studie 2018 Mahmood et al. je výrazně větší než předchozí zprávy.98 autoři prezentují retrospektivní, multicentrické hodnocení myokarditida u 35 pacientů a ukázat, že myokarditida předložen na začátku, s mediánem prezentace více než 30 dní po spuštění ICIs, a 81% předkládá do 3 měsíců po zahájení léčby. To naznačuje důležitost protokolu dohledu, zejména v počátečních fázích terapie, kdy může mít největší dopad. Stejní autoři ukázali, že sérový troponin byl abnormální v 94% případů, což zdůraznilo možnou roli v včasné detekci ICI CTX. Místo toho může být měření EF méně užitečné pro dohled, protože EF s myokarditidou byla v polovině případů normální. Ve skutečnosti, konzervované EF není uklidňující v ICI myokarditida, na rozdíl od jiných typů myokarditida, kde normální EF je tradičně považován za relativně benigní a self-omezení.99
vývoj myokarditidy u pacientů léčených ICIs má pevnou biologickou základnu. V roce 2001, klíčový papír Nishimura et al. prokázal, že myši deficientní pro CTLA-4 a PD-1 os prezentovány s autoimunitní myokarditidy a dilatované kardiomyopatie, což ukazuje, že tyto molekuly mohou zabránit autoimunity.100 Kromě toho absence PD-L1 nebo jeho inhibice může zhoršit přežití z myokarditidy, což naznačuje roli pro PD-1/PD-L1 a CTLA–4 v omezení autoimunitní myokarditidy zprostředkované T buňkami. Je zajímavé, že bylo pozorováno zvýšení PD-1 a PD-L1 v kardiomyocytech ze srdcí potkanů vystavených ischémii-reperfuzi.100,101
budoucí perspektivy
kardio-onkologie je stále se rozšiřující oblast výzkumu. V tomto článku jsme pouze diskutovali o studie provedené na Mravence anti-HER2 léky, a anti-VEGF léky, ale několik dalších léků (alkylační látky, antimetabolity, proteazomové inhibitory, jiné inhibitory tyrosin kinázy, antimicrotubule činidla) může generovat LV dysfunkce.17 těsná spolupráce mezi kardiology a onkology se rychle rozvíjí.102,103
Imunoterapie byly zavedeny v poslední době, a vzhledem k tomu, že autoimunitní myokarditidy vyvolané ICIs má fulminantní progrese, včetně imunologů v tomto kardio-onkologické spolupráce jeví jako nezbytné pro lepší řízení ICI CTX.104 V okamžiku, za ICIs, nové monoklonální protilátky zaměřené několika imunitních kontrolních bodů, a nové terapie rakoviny, jako je například modifikovaných T buněk, nádorových vakcín a PI3K inhibitory jsou studovány a vyvíjeny.105-108 důkladné kardio-imuno-onkologickou spolupráci zdá zásadní, k posouzení potenciální toxicity současných a nových léků, v klinické stejně jako v základním výzkumu také vzhledem k tomu, že tyto léky jsou často v kombinaci, čímž se zvyšuje jejich kardiotoxický potenciál.99,109
nové údaje navíc poukazují na přímý vztah mezi rakovinou a srdcem. Ve skutečnosti, rakovina a HF sdílejí společné mechanismy, rizikové faktory a komorbidity, zatímco několik studií naznačují, že nádorové kachexie může vyvolat srdeční dysfunkce, a že kardiovaskulární zdraví může předpovídat mortalitu ze všech příčin u pacientů s rakovinou.8,110-117 experimentální studie vedené Rudolfem de Boerem nedávno elegantně ukázaly, že HF stimuluje růst nádorů cirkulujícími faktory.118 zkoumání mechanismů a cest spojujících HF s rakovinou je nová, ale velmi slibná oblast výzkumu, jejímž cílem je odpovědět na vzrušující otázky, zda HF podporuje malignity.111