Tenofovir Alafenamide Fumarát: Nový Proléčivo Tenofovir pro Léčení Chronické Hepatitidy B

Abstrakt

Tenofovir alafenamide fumarát (TAF), nový proléčivo tenofovir a potenciální nástupce tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF), byl schválen ve Spojených Státech a Evropě pro léčbu dospívajících a dospělých pacientů s chronickou infekcí hepatitidy B. TAF je formulován tak, aby dodával aktivní metabolit do cílových buněk účinněji než TDF při nižších dávkách, čímž se snižuje systémová expozice tenofoviru. U pacientů s chronickou hepatitidou B se zdá, že TAF je stejně účinný jako TDF, s nižší kostní a renální toxicitou. TAF má potenciální výhody, že úprava dávky není nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin a monitorování může být méně intenzivní, protože lepší bezpečnostní profil. Výsledky z 2 velkých randomizovaných studiích fáze 3 po 48 týdnech léčby ukázaly, že TAF může být dobrou alternativou k TDF pro léčbu chronické hepatitidy B. Zda krátkodobé přínosy pozorované v těchto 48-týden zkoušky se promítne do zlepšení kostní a renální zdraví u pacientů podstupujících dlouhodobou léčbu, se teprve uvidí.

chronická hepatitida B (CHB) je závažným globálním zdravotním problémem a jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater, cirhózy a hepatocelulárního karcinomu (HCC). Odhaduje se, že 250-350 milionů jedinců je pozitivních na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), což vede k celosvětové prevalenci 3,6%, se značnou geografickou variabilitou .

Jedinci, kteří vyvíjejí CHB jsou na značné riziko cirhózy, dekompenzace jater a HCC, která postihuje 15%až 40% pacientů s CHB v neexistenci účinné léčby . Celosvětově je HCC třetí hlavní příčinou úmrtí na rakovinu a nejvyšší zátěž nemocí se vyskytuje v oblastech, kde je virus hepatitidy B (HBV) endemický . V roce 2013 bylo odhadem 686 000 úmrtí způsobeno infekcí HBV a souvisejícími komplikacemi, což ji řadí mezi 20 největších příčin úmrtnosti na celém světě . Navzdory provádění vakcinačních programů HBV v mnoha zemích jsou nové případy infekce HBV stále běžné, a to i v oblastech s nízkou prevalencí. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že na celém světě existuje >4 miliony akutních klinických případů infekce HBV každý rok .

V současné době existují 2 možnosti léčby CHB: interferony a perorální antivirotika. Z nich byla léčba perorálními antivirotiky úspěšnější při dosahování udržované virové suprese u pacientů s CHB, což je účinek spojený se snížením dlouhodobých komplikací . Dvě ústní antivirotika, entecavir (ETV) a tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF), jsou v současné době HBV standardní péče, protože jejich vysokou antivirovou účinnost a minimální nebo žádné riziko pro vývoj rezistentní kmeny HBV. V naivní hepatitida B e antigen (HBeAg)–pozitivní a HBeAg-negativních pacientů s CHB, oba léky dosažení vysoké virové potlačení sazby, ale v těch dříve léčených lamivudinem, ETV terapie byla spojena s vývojem rezistence a nízké míry zachována virologická suprese . I když oba léky mají uspokojivé bezpečnostní profil, probíhající dlouhodobé studie bezpečnosti požádal americký úřad pro Potraviny a Léčiva (FDA) pro ETV a TDF použití je spojeno s nefrotoxicitou a snížení kostní minerální hustoty (BMD) v některých pacientů. Proto jsou pro další pokroky v léčbě CHB zapotřebí alternativní terapie s vysokou antivirovou účinností, vysokou genetickou bariérou rezistence a zlepšenou dlouhodobou bezpečností a snášenlivostí. Tenofovir alafenamid fumarát (TAF) je nový lék nedávno schválený FDA a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky pro tento účel.

TAF je phosphonamidate proléčivo tenofovir, nukleotidů srovnatelné s omezenou perorální biologickou dostupnost, která inhibuje HBV a lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) pro reverzní transkripci. TAF a TDF jsou proléčiva tenofoviru, která sdílejí stejný intracelulární aktivní metabolit (tenofovir-difosfát). TAF je více stabilní v plazmě než TDF, poskytuje vyšší intracelulární hladiny aktivní fosforylované metabolity TFV-DP do cílové buňky (HBV infikovaných hepatocytů a HIV-infikované lymfatické buňky), a je spojena s přibližně 90% nižší cirkulující tenofovir úrovně vzhledem k TDF v terapeuticky účinných dávkách . Metabolismus TAF se liší od metabolismu TDF a nabízí potenciál pro lepší bezpečnostní profil; to znamená, že méně nežádoucích účinků na funkci ledvin a BMD v důsledku nižší systémové expozice tenofoviru .

MECHANISMUS účinku

Tenofovir alafenamide vstupuje primární hepatocyty pasivní difúzí a transportérů jaterního vychytávání OATP1B1 a OATP1B3, a je pak především hydrolyzovaný karboxylesterázou 1 k formě tenofovir. Intracelulární tenofovir je následně fosforylován na farmakologicky aktivní metabolit TFV-DP. Tento metabolit je slabé inhibitory savčí DNA polymerázy, včetně mitochondriální DNA polymerázu γ, a tam byl žádné důkazy, že mitochondriální toxicity in vitro, na základě několika testů, včetně mitochondriální DNA analýzy .

TAF je silný inhibitor replikace HBV, který vykazuje in vitro aktivitu srovnatelnou s TDF, s hodnotou poloviční maximální účinné koncentrace (EC50) 18 nM. TAF také vykazuje silnou anti-HIV aktivitu v lymfoidních T buňkách, primární mononukleární buňky lidské periferní krve, a makrofágy, s hodnotami EC50 v rozmezí od 3 nM do 14 nM . In vitro, TAF vykazuje vynikající anti-HBV aktivitu proti všem LAM-rezistentních a ETV-odolné rekombinací a většina ADV-odolné rekombinací, s tím změny v EC50 hodnoty <2.0-krát ve srovnání s divokým typem .

TENOFOVIR-alafenamid-fumarát u pacientů s HIV

TAF byl původně hodnocen u pacientů infikovaných HIV-1. Byl koformulován s jinými antiretrovirotiky pro léčbu onemocnění HIV, včetně nových kombinací s fixní dávkou. Ve 2 kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích fáze 3 bylo náhodně zařazeno 1744 pacientů (1:1) přijímat perorální tablety obsahují 150 mg elvitegravir, kobicistat 150 mg, 200 mg emtricitabinu, a 10 mg TAF (E/C/F/TAF) nebo 300 mg TDF (E/C/F/TDF). 2 léčby vykazovaly podobnou účinnost ve 48. týdnu, ale incidence nežádoucích účinků na ledviny a kosti byla významně nižší u pacientů léčených E/C/F/TAF než u pacientů léčených režimem obsahujícím TDF . Podobné snížení renální a kostní účinky po 48 týdnech léčby byly pozorovány u HIV-1 infikovaných, léčení pacienti randomizováni buď F/TAF (n = 333) nebo E/C/F/TAF (n = 959) terapie, ve srovnání s těmi příjem TDF-obsahující režimu .

klinické studie u chronické hepatitidy B

časné fáze studie

ve studii fáze 1b bylo randomizováno 51 dosud neléčených pacientů s infekcí CHB (1: 1: 1: 1:1) přijímat různé dávky TAF (8, 25, 40 nebo 120 mg) nebo TDF 300 mg po dobu 28 dnů a posouzena na bezpečnost, antivirová odpověď, a farmakokinetiku, s off-léčba následných 4 týdnů . Skupiny byly obecně dobře sladěny (67% mužů, 57% Asiatů, 53% HBeAg negativních, průměrná HBV DNA přibližně 6,0 log10 IU / mL) a měly genotypy HBV odrážející obecnou populaci. U žádného z účastníků nedošlo k závažným nebo závažným nežádoucím účinkům (stupeň 3/4). Přes TAF skupin, podobné průměrné změny v sérové HBV DNA byly nalezeny ve 4. týdnu studie (-2.81, -2.55, -2.19, a -2.76 log10 IU/mL pro 8-, 25-, 40-, a 120 mg skupin, v tomto pořadí), a tyto byly také srovnatelné s TDF kontrolní hodnoty (-2.68 log10 IU/mL). Kinetika poklesu viru byla také podobná napříč skupinami. Farmakokinetika TAF byla lineární a úměrná dávce; dávky ≤25 mg byly spojeny s ≥92% snížením průměrné plochy tenofoviru pod křivkou vzhledem k TDF 300 mg . Na základě velikosti poklesu HBV DNA, systémové expozice tenofoviru a bezpečnostního profilu léčiva pozorovaného v této studii byla pro použití ve 2 studiích fáze 3 vybrána dávka TAF 25 mg.

studie fáze 3

program klinického vývoje TAF pro CHB zahrnuje 2 probíhající studie fáze 3 u HBeAg-negativních a HBeAg-pozitivních pacientů s CHB. Studie 2 mají podobné návrhy. Pacienti byli náhodně rozděleni (2:1) přijímat jednou denně perorální dávky TAF 25 mg nebo TDF 300 mg po dobu 3 let, a jsou pozváni k účasti ve fázi open-label s TAF až do roku 8 .

studie u HBeAg-negativních pacientů s CHB

probíhá randomizovaná, dvojitě zaslepená, fáze 3, noninferiorita studie zahrnující pacienty s HBeAg-negativní CHB. Celkem bylo 426 pacientů stratifikovaných podle plazmatické koncentrace HBV DNA a stavu předchozí léčby náhodně rozděleno (2: 1) k podávání perorálních dávek TAF 25 mg (n = 285) nebo TDF 300 mg (n = 141) jednou denně . Vhodní pacienti byli alespoň 18 let věku a měl plazmatické hladiny HBV DNA >20 000 IU/mL sérové alanin aminotransferázy (ALT) v séru >60 U/L u mužů nebo >38 U/L u žen, a odhadovaná clearance kreatininu ≥50 mL/minutu (Cockcroft-Gault metoda) .

primární endpoint TAF noninferioritu na TDF byla založena na procento pacientů s hladinou HBV DNA <29 IU/mL ve 48. týdnu, které bylo dosaženo u 94% pacientů v TAF ruku a 93% v TDF ruku (rozdíl v procentech upravena základní vrstva byla 1,8%; 95% interval spolehlivosti , -3.6% na 7,2%). Kromě toho, procento pacientů s HBV DNA <29 IU/mL ve 48. týdnu se nelišily statisticky mezi TAF a TDF léčby ve všech hlavních podskupin hodnocení, včetně věku (<50 let vs ≥50 let), pohlaví, rasa (Asijské vs non-Asijských), výchozí hodnotou HBV DNA úrovni (<7 log10 IU/mL vs ≥7 log10 IU/mL), léčba status (léčené vs léčby-naivní), region (Východní Asii, Evropě, Severní Americe, jiné), HBV genotypu, nebo výchozí hladiny ALT (≤ vs > horní limit normálního podle centrální laboratoř normálním rozmezí, definované jako ALT ≤43 U/L u mužů a ≤34 U/L pro ženy ve věku <69 let a ≤35 U/L u mužů a ≤32 U/L pro ženy ve věku ≥69 let).

pokud Jde o biochemické reakce, trvale vyšší procento pacientů, kteří dosáhli normalizace ALT centrální laboratorní kritéria více než 48 týdnů ve TAF skupiny ve srovnání s TDF skupiny (83.1% vs 75.2%, respektive; P = .076) . Jestliže se u pacientů byly hodnoceny pomocí Americké Asociace pro Studium Jaterních Nemocí (AASLD) kritéria (ULN ≤30 U/L u mužů a ≤19 U/L pro ženy) (ALT úrovně) (2), procento se normalizovala ALT ve 48. týdnu bylo signifikantně vyšší v TAF skupiny (49.6%) než u pacientů léčených TDF (31.9%) (P < .001). Údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti TAF vs TDF u HBeAg-negativních a pozitivních pacientů jsou shrnuty v tabulce 1.

žádný z pacientů v žádné z léčebných skupin nezaznamenal ztrátu HBsAg do 48.týdne. Studie probíhá a výsledky virologické odpovědi byly zachovány v 72. týdnu.

Studie u HBeAg-Pozitivních Pacientů S CHB

Tam je pokračující fáze 3, randomizované, dvojitě zaslepené, noninferioritu, mezinárodní, multicentrické studii u HBeAg pozitivní CHB. Celkem bylo náhodně rozděleno 873 pacientů (2: 1), kteří dostávali buď 25 mg TAF (n = 581) nebo 300 mg TDF (n = 292). Randomizace byla stratifikována podle plazmatické hladiny HBV DNA úrovni (<8 log10 IU/mL vs ≥8 log10 IU/mL) a perorální antivirotika léčba stav (léčba-naivní vs léčby-zkušený) na screening .

primární endpoint, HBV DNA úrovni <29 IU/mL ve 48. týdnu, bylo dosaženo ve 371 (64%) pacientů léčených TAF a 195 (67%) pacientů léčených TDF (upravený rozdíl, -3.6%; 95% CI, -9.8 2,6; P = .25), který vykazoval noninferioritu mezi 2 ošetřeními . Kromě toho, procento pacientů léčených TAF nebo TDF s HBV DNA <29 IU/mL neprokázaly žádné významné rozdíly ve všech hlavních podskupin hodnocení, včetně věku (<50 let vs ≥50 let), pohlaví, rasa (Asijské vs non-Asijských), výchozí hodnotou HBV DNA úrovni (<8 log10 IU/mL vs ≥8 log10 IU/mL), léčba status (léčené vs léčby-naivní), region (Východní Asii, Evropě, Severní Americe, jiné), HBV genotypu, nebo výchozí hladiny ALT (≤ULN vs >ULN podle centrální laboratoř normál). Podobným způsobem, jako to, co nastalo u HBeAg negativní studie, vyšší procento pacientů, kteří dosáhli normalizace ALT v 48. týdnu v TAF, než ve skupině TDF skupiny podle centrální laboratorní kritéria (71.5% vs 66.8%; P = .18) a kritéria AASLD (ULN ≤30 U / L pro muže a ≤19 U / L pro ženy: TAF 44,9%, TDF 36,2%; P = .014) . Pacienti se zvýšenou ALT ve 48. týdnu měli vyšší prevalenci nadváhy (45% vs. 29%; p < .001), hypertenze (15% vs. 10%; P = .007), dyslipidemie (11% vs. 6%; P = .003) a diabetes (8% vs. 5%; P = .062) ve srovnání s normálními ALT. V multivariační analýze léčba TAF (poměr šancí, 0,60; 95% CI, .44–.82; P = .002) a virologická suprese (OR, 0,33; 95% CI, .22–.49; P < .001) byly spojeny s nižší pravděpodobností zvýšení ALT ve 48. týdnu. Další nezávislé prediktory elevace ALT součástí ženské pohlaví, vyšší index tělesné hmotnosti, diabetes, cirhóza, a nižší výchozí hodnoty ALT, což naznačuje, že u pacientů s metabolickými rizikovými faktory jsou méně pravděpodobné, že k normalizaci ALT, které by mohly nastat v důsledku hlubších jaterní steatózou .

Sedmdesát-osm (14%) a 34 (12%) pacientů v TAF a TDF skupin, respektive, zažil ztráta HBeAg a 58 (10.3%) a 23 (8.1%) pacientů došlo sérokonverze na anti-HBe ve 48.týdnu. Pouze u 4 pacientů (0, 7%) ve skupině TAF a u 1 (0, 3%) ve skupině TDF došlo ke ztrátě HBsAg.

V integrované analýzy 2 studie 24 pacientů (2.8%) léčených TAF a 14 (3.2%) léčených TDF kvalifikaci pro studium tenofovir odpor obyvatelstva založené na sekvenční analýze. V žádné z léčebných skupin nebyly během 48 týdnů studie zjištěny substituce aminokyselin HBV pol / RT spojené s rezistencí na tenofovir .

bezpečnost

nejdůležitějším zjištěním z těchto studií byl bezpečnostní profil léčiv, zejména bezpečnost kostí a ledvin. Z tohoto pohledu 2 registrační studie fáze 3 prokázaly nadřazenost TAF nad léčbou TDF podle renálních a kostních parametrů. Významné rozdíly mezi skupinami byly pozorovány v laboratorních výsledcích odrážejících funkci ledvin a BMD u obou skupin pacientů ve 48. týdnu.

Renální Bezpečnost

Tam byly žádné případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), nebo selhání ledvin v obou léčených skupin. Žádný z účastníků zažil těžkou renální nežádoucí událost nebo událost vedoucí k ukončení studie léků během prvních 48 týdnů. Pokles odhadované glomerulární filtrace ukázala významné rozdíly mezi TAF – a TDF léčených skupinách v obou studiích: -0.6 mL/min vs -5.4 mL/minutu u HBeAg-pozitivních pacientů (P < .0001), -1,8 mL/min proti -4.8 mL / minutu u HBeAg negativních pacientů (P = .004). 2 léčebné skupiny vykazovaly podobné průměrné změny kreatininu v séru u pacientů pozitivních na HBeAg (0, 01 mg / dL ve skupině TAF vs. 0, 03 mg / dL ve skupině TDF; P = .02) a u HBeAg negativních pacientů (0, 01 mg/dL vs. 0, 02 mg / dL; P = .32). Podobné procento účastníků v každé léčebné skupině měla alespoň 1 nahraný stupněm proteinurie události podle měrky, zatímco na studie (TAF: 24.7% pacientů; TDF: 21.4% pacientů; P = .26), z nichž většina byla 1 .

významný rozdíl mezi 2 skupinami ve 48. týdnu byl nalezen ve střední procentuální změny oproti výchozí hodnotě o jeden z kvantitativních ukazatelů proteinurie—bílkovina v moči na kreatinin ratio (UPCR). Medián procentní změny UPCR byl 6, 0 mg / g ve skupině TAF a 16, 5 mg / g ve skupině TDF (P = .010). Ačkoli rozdíl nebyl statisticky významný, střední procentuální změna poměru albuminu k kreatininu v moči oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině TAF než ve skupině TDF.

vzhledem ke známé specificitě nefrotoxicity tenofoviru pro buňky proximálního tubulu byly změny tubulární proteinurie hodnoceny pomocí poměru protein vázající retinol k kreatininu v moči a poměru β-2-mikroglobulin k kreatininu. Medián procentních změn oproti výchozí hodnotě těchto parametrů byl ve skupině TAF menší než ve skupině TDF (p < .001 pro rozdíly mezi 2 skupinami ve 48. týdnu).

bezpečnost kostí

u pacientů léčených TDF byl pozorován pokles BMD a defektů mineralizace; proto byla bezpečnost kostí hodnocena ve studiích fáze 3 TAF. Incidence zlomenin byla v obou studiích nízká (TAF: 0,7% a TDF: 0,2%; P = .44). Šest ze 7 zaznamenaných zlomenin bylo spojeno s traumatem a všechny zlomeniny byly považovány za nesouvisející se studovanými léky. Tam byl výrazně větší procento pokles BMD v TDF-léčených pacientů než u pacientů léčených TAF v kyčli (-0.10% vs 1.72% u HBeAg-pozitivních pacientů, P < .0001; a -0.29% vs -2.16% u HBeAg-negativních pacientů, P < .0001) A na hřbetě (-0.42% vs -2.29% u HBeAg-pozitivních pacientů a -0.88% vs -2.51% u HBeAg-negativní pacienti). Kromě toho, nižší procento TAF pacientů mělo >3% pokles v BMD kyčle než TDF pacientů (8.4% vs 26.7%, respektive). Podobně, nižší podíl pacientů ve TAF skupina měla >3% pokles v BMD páteře ve srovnání s TDF skupiny (19.5% vs 38,1 procenta, respektive) . C-kolagenová sekvence) a tvorba kostí (např. prokolagen typu 1 N-terminální propeptid a kostní specifická alkalická fosfatáza) naznačují méně výrazné systémové účinky při léčbě TAF než u TDF .

studie probíhají a budou porovnávat bezpečnost TAF vs TDF po dobu 3 let. Je však ještě příliš brzy na vyhodnocení dopadu těchto změn na klinické výsledky pacientů; k formulování klinických doporučení je zapotřebí delší sledování. Pokud jsou výsledky účinnosti a bezpečnosti potvrzeny delší terapií, TAF bude první volbou. Mezitím by TAF mohl být zvláště užitečný ve stárnoucí populaci, u pacientů s důležitými komorbiditami a u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo pod hemodialýzou .

ve srovnání s jinými antiretrovirotiky, TDF správy byla spojena s nižší půst přímé low-density lipoprotein (LDL) cholesterolu a vyšší nalačno high-density lipoprotein (HDL) cholesterolu, a tento účinek obvykle koreluje s plazmatické hladiny tenofoviru . V souladu s nižší plazmatické koncentrace tenofoviru spojené s TAF, lipidů nalačno koncentrace zůstala relativně stabilní přes týden 48 v TAF skupiny, vzhledem k tomu, že TDF správy vyústila v očekávané snížení lipidů účinek, snižuje od základní čáry. Celkově nebyly změny mediánu hodnot celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridů ve skupině TAF klinicky relevantní.

stručně řečeno, TAF má příznivější bezpečnostní profil než TDF: Nežádoucí laboratorní parametry kostí a ledvin byly při léčbě TAF signifikantně méně výrazné než u léčby TDF po 48 týdnech.

ÚPRAVA DÁVKY

TAF úprava dávky není nutná u pacientů ve věku ≥65 let, pacienti s poruchou funkce jater, u pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance kreatininu (CrCl) ≥15 mL/min nebo u pacientů léčených hemodialýzou s CrCl <15 mL/minutu. TAF by měl být podáván po dokončení hemodialýzy u pacientů podstupujících tuto léčbu. U pacientů s CrCl <15 mL/minutu, kteří nejsou léčeni hemodialýzou, nelze poskytnout žádná doporučení ohledně dávkování.

bezpečnost a účinnost TAF dosud nebyly stanoveny v HBV infikovaných pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo Child-Pugh skóre >9 (Child-Pugh třída C), nebo u dětí <12 let věku.

náklady

náklady na léčivo mohou být vzaty v úvahu, když se ETV a TDF stanou generiky. TAF ve Spojených státech byl schválen s podobnou cenou jako TDF. V Evropě stále neexistuje žádná cena. Většina pacientů infikovaných HBV vyžaduje celoživotní terapii, a proto by náklady na léky byly důležitou otázkou.

stručně řečeno, TAF je nový lék schválen pro léčbu dospělých a dospívajících s chronickou hepatitidou B. účinnost TAF je podobný TDF, a TAF je spojena s lepší renální a kostní bezpečnostní profil. Dohromady všechny tyto údaje podporují použití TAF pro pacienty jako náhradu za TDF. Jsou však zapotřebí delší následné výsledky týkající se bezpečnosti.

poznámky

Dodatek sponzorství. Tato práce je součástí doplňku sponzorovaného výzkumným střediskem hepatitidy v Národní Taiwanské Fakultní nemocnici.

potenciální střet zájmů. M. B., M. R.-B. A R. E. získaly granty od společnosti Gilead. Všichni autoři předložili formulář ICMJE pro zveřejnění možných střetů zájmů. Byly zveřejněny konflikty, které redakce považuje za relevantní pro obsah rukopisu.