US EPA

Krok 2

cílem Kroku 2 je dokumentovat vztah mezi dávkou a toxickým účinkem.

Krok 2: Posouzení odpovědi na dávku je druhým krokem hodnocení rizika pro lidské zdraví.Vztah mezi dávkou a odpovědívztah mezi dávkou a odpovědí výsledné biologické odpovědi v orgánu nebo organismu vyjádřené jako funkce řady dávek. popisuje, jak pravděpodobnost a závažnost nežádoucích účinků na zdraví (odpovědi) souvisí s množstvím a stavem expozice činidlu (poskytnutá dávka). Ačkoli tato webová stránka odkazuje na vztah „dávka-odpověď“, stejné zásady obecně platí pro studie, kde je expozice koncentraci činidla (např. ve studiích inhalační expozice) a výsledná informace je označována jako “ koncentrace-odpověďmodel koncentrace-odpověď tohoto vztahu. Tento termín je podobný, ale obecnější než stresorová odpověď a expoziční odpověď.“ vztah.

termín „expozice-odezvaexpozice-responseThe vztah mezi intenzity, frekvence nebo trvání expozice stresoru a intenzity, frekvence nebo trvání biologické reakce.“vztah lze použít k popisu buď odpovědi na dávku nebo odpovědi na koncentraci, nebo jiných specifických expozičních podmínek.

obvykle se zvyšující se dávkou zvyšuje i naměřená odpověď. Při nízkých dávkách nemusí být odpověď. Při určité úrovni dávky se odpovědi začínají objevovat u malého zlomku studované populace nebo při nízké pravděpodobnosti. Oba dávka, při které reakce se začínají objevovat a rychlost, při které se zvyšuje vzhledem k rostoucí dávka může být variabilní mezi různými znečišťujících látek, osob, cest expozice, atd.

tvar vztahu dávka-odpověď závisí na činidle, druhu odpovědi (nádor, výskyt onemocnění, smrt atd.) Například může existovat jeden vztah pro odpověď, jako je „ztráta hmotnosti“, a jiný vztah pro jinou odpověď, jako je „smrt“. Protože to je nepraktické studovat všechny možné vztahy pro všechny možné reakce, toxicita výzkum se obvykle zaměřuje na testování pro omezený počet nežádoucích účinků.

obvykle se zvyšující se dávkou zvyšuje i naměřená odpověď.

Po zvážení všech dostupných studií, reakce (nežádoucí efekt), nebo opatření reakce, která vede k nežádoucí efekt (známý jako „prekurzor“ na efekt), který se vyskytuje v nejnižší dávce, je vybrán jako rozhodující vliv pro posuzování rizik. Základním předpokladem je, že pokud se zabrání výskytu kritického účinku, nedojde k žádným dalším účinkům obav.

stejně jako při identifikaci nebezpečí je u lidských subjektů často k dispozici nedostatek údajů o odpovědi na dávku. Pokud jsou k dispozici údaje, které často pokrývají jen část možného rozsahu ze vztahu dávka-odpověď, v tom případě některé extrapolace musí být provedeno tak, aby extrapolovat na dávkách, které jsou nižší než rozsah dat získaných z vědeckých studií. Stejně jako u identifikace nebezpečí se často provádějí studie na zvířatech, aby se rozšířily dostupné údaje.

Studie využívající zvířecích subjektů umožňují použití studie ke kontrole počtu a složení (věk, pohlaví, druh) zkušebních předmětech, úrovních dávky testovaný, a měření specifických odpovědí. Použití navržené studie obvykle vede k smysluplnějším statistickým závěrům než nekontrolovaná observační studie, přičemž je třeba vzít v úvahu i další matoucí faktory pro jejich dopad na závěry.

Nicméně, vztahy mezi dávkou a odezvou pozorovat ze studií na zvířatech jsou často na mnohem vyšší dávky, které by byly předpokládané pro lidi, takže musí být extrapolovat na nižší dávky, a studie na zvířatech musí být extrapolovány ze které druhy zvířat na člověka s cílem předpovědět vztah pro člověka. Tyto extrapolace mimo jiné zavádějí nejistotu do analýzy odpovědi na dávku.

Základní Dávka-Odpověď Výpočty & Pojmy

Jako součást první krok procesu popsány níže, vědecké informace jsou vyhodnocovány pro lepší biologické znalosti o tom, jak každý typ toxicity nebo reakce (nežádoucí účinek) dojde k; pochopení toho, jak toxicita je způsobena, se nazývá „režim činnosti“ (která je definována jako sled klíčových událostí a procesů, počínaje interakci agenta s mobilním, řízení prostřednictvím funkční a anatomické změny, a což má za následek efekt, například, rakovina formace).

Na základě tohoto způsobu účinku agentura určuje povahu extrapolace použité ve druhém kroku výše popsaného procesu, a to buď nelineárním nebo lineárním hodnocením odpovědi na dávku.

Non-lineární dávka-odezva hodnocení

Non-lineární odpověď na dávkuNon-lineární dávka responseA vzor frekvence nebo závažnosti biologická odpověď, která se nemění přímo s výší dávky agenta. hodnocení má svůj původ v prahu hypotézy, která tvrdí, že řada expozic z nuly na konečnou hodnotu může být tolerován organismem se v podstatě žádnou šanci projevu toxického účinku, a práh toxicity je místo, kde vlivy (nebo jejich prekurzory) začít nastat. Často je rozumné se zaměřit na nejvíce citlivé členy populace; proto, regulační snahy jsou obecně k udržení expozice pod obyvatelstva práh, který je definován jako nejnižší z prahy jednotlivců v rámci populace.

je-Li „režim činnosti“ informace (uvedeno výše), naznačují, že toxicita má prahovou hodnotu, která je definována jako dávka, pod níž se žádný škodlivý účinek se očekává, pak typ hodnocení je podle Agentury jako „non-linear“ dávka-odpověď, hodnocení. Termín „nelineární“ je zde použit v užším smyslu, než je jeho obvyklý význam v oblasti matematiky, nelineární hodnocení používá vztah dávka-odezva, jejichž sklon je nulový (tj. žádná odpověď) na (a možná i výše) dávka nula.

no-observed-Adverse-Effect Level (NOAELNOAELThe nejvyšší úroveň expozice, při které nejsou žádné biologicky významné zvýšení četnosti nebo závažnosti nepříznivých účinků mezi exponovanou populaci a její odpovídající kontrolu; některé účinky mohou být vyrobeny na této úrovni, ale nejsou považovány za nežádoucí nebo prekurzory nepříznivých účinků.) je nejvyšší úroveň expozice, při které žádné statisticky nebo biologicky významné nárůsty jsou vidět v četnosti nebo závažnosti nepříznivých účinků mezi exponovanou populaci a jeho příslušná kontrola populace. V experimentu s několika Noael, regulační zaměření je obvykle na nejvyšší z nich, což vede k časté použití termínu NOAEL jako nejvyšší experimentálně stanovena dávka bez statisticky nebo biologicky významný nepříznivý účinek. V případech, kdy nebyl experimentálně prokázán NOAEL, se používá termín “ nejnižší pozorovaná hladina nepříznivého účinku (LOAEL)“, což je nejnižší testovaná dávka.

Matematické modelování, které mohou obsahovat více než jednu úroveň efektu (tj. hodnotí více dat než jeden NOAEL nebo LOAEL), je někdy používán k rozvoji alternativu k NOAEL známý jako Referenční Dávka (BMD) nebo Referenční Dávka Dolní Mez spolehlivosti (BMDL). Při vývoji BMDL, předem stanovenou změnu v míře odezvy nepříznivého účinku (tzv benchmark response nebo BMR; obecně v rozmezí 1 až 10% v závislosti na síle studie toxicity) je vybrána a BMDL je statisticky nižší limit spolehlivosti dávky, která vyvolává vybranou odpověď. Při použití nelineárního přístupu se LOAEL, NOAEL nebo BMDL používají jako výchozí bod pro extrapolaci na nižší dávky.

referenční dávka (RfDRfDAn odhad (s nejistotou spanning snad řádově) denní orální expozice na lidské populace (včetně citlivých podskupin), že je pravděpodobné, že bude bez citelného rizika škodlivé účinky během života. Může být odvozen z dávky NOAEL, LOAEL nebo benchmark, přičemž faktory nejistoty se obecně používají k zohlednění omezení použitých údajů. Obecně se používá při hodnocení zdraví bez rakoviny EPA. .) je perorální nebo dermální dávka odvozená od NOAEL, LOAEL nebo BMDL aplikací obecně řádových faktorů nejistoty (UFs). Tyto faktory nejistoty vzít v úvahu proměnlivost a nejistotu, která se odráží v možné rozdíly mezi testovanými zvířaty a lidmi (obvykle 10-krát nebo 10x) a variability v lidské populaci (obecně jiného 10x), UFs se násobí spolu: 10 x 10 = 100.

Pokud LOAEL se používá, další faktor nejistoty, obvykle 10x, je také používán. Při absenci klíčových údajů o toxicitě(trvání nebo klíčové účinky) lze také použít zvláštní faktor (faktory) nejistoty. Někdy se místo výchozí hodnoty 10x použije částečné UF a tato hodnota může být menší nebo větší než výchozí hodnota. Často dílčí hodnota je ½ log jednotka (odmocnina z 10), nebo 3.16 (zaokrouhleno na 3-krát v posouzení rizik). Všimněte si, že když se vynásobí dva Uf odvozené z ½ logových jednotek (3 x 3), výsledkem je 10 (rovnající se plnému UF, ze kterého byly odvozeny dva dílčí faktory).

to Znamená, že RfD je určena z následující rovnice: RfD = NOAEL (nebo LOAEL nebo BMDL) / UFs

obecně platí, že RfD je definován jako odhad (s nejistotou spanning snad řádově) denní orální expozice na lidské populace (včetně citlivých skupin, jako jsou astmatici, nebo fázích života, jako jsou děti nebo starší osoby) to, že je pravděpodobné, že bude bez citelného rizika škodlivé účinky během života.

RfD se obecně vyjadřuje v jednotkách miligramů na kilogram tělesné hmotnosti denně: mg / kg / den.

podobný termín, víš jako referenční koncentrace (RfCRfCAn odhad (s nejistotou spanning snad řádově) kontinuální inhalační expozice na lidské populace (včetně citlivých podskupin), že je pravděpodobné, že bude bez citelného rizika škodlivé účinky během života. Lze jej odvodit z koncentrace NOAEL, LOAEL nebo benchmark, přičemž faktory nejistoty se obecně používají k zohlednění omezení použitých údajů. Obecně se používá při hodnocení zdraví bez rakoviny EPA. .), se používá k posouzení rizika inhalace, kde koncentrace se vztahuje k hladinám ve vzduchu (obecně vyjádřeno v jednotkách miligramů činidla na metr krychlový vzduchu: mg / m3).

• další informace naleznete v přehledu postupů referenční dávky a referenční koncentrace.

Lineární dávka-odezva hodnocení

je-Li „režim činnosti“ informace (uvedeno výše), naznačují, že toxicita nemusí prahovou hodnotu, pak se tento typ hodnocení je podle Agentury jako „lineární“ dávka-odpověď, hodnocení. V případě karcinogenů, pokud informace o „způsobu účinku“ nejsou dostatečné, se jako výchozí přístup pro hodnocení odpovědi na dávku obvykle používá lineární extrapolace.

• podrobnější informace naleznete v pokynech EPA pro hodnocení rizika karcinogenu.

v tomto typu hodnocení neexistuje teoreticky žádná úroveň expozice pro takovou chemickou látku, která nepředstavuje malou, ale konečnou pravděpodobnost generování karcinogenní odpovědi. Extrapolační fáze tohoto typu hodnocení nepoužívá UFs; spíše je nakreslena přímka od výchozího bodu pro pozorovaná data (typicky BMDL) k původu (kde je nulová dávka a nulová odpověď).

sklon této přímky, nazývaný faktor sklonu nebo faktor sklonu rakoviny, se používá k odhadu rizika při úrovních expozice, které klesají podél linie. Pokud se k posouzení rizika rakoviny používá lineární odpověď na dávku, EPA vypočítá nadměrné celoživotní riziko rakoviny (tj., pravděpodobnost, že jedinec bude smlouva rakovina po celý život) vyplývající z expozice kontaminantu s ohledem na míru, do jaké byli jednotlivci vystaveni, ve srovnání s faktorem sklonu.

to Znamená, že riziko rakoviny je určena z následující rovnice: Riziko Rakoviny = Expozice x Svahu Faktor

Celkové riziko rakoviny je vypočtena přičtením jednotlivých rizika rakoviny pro každou znečišťující látku v každé cestě z obavy (tj. vdechnutí, požití, dermální absorpce), pak součet riziko pro všechny cesty.

podobný termín, vím, jak inhalační jednotky rizikainhalační jednotka riskThe horní hranice nadměrné celoživotní riziko rakoviny odhaduje v důsledku kontinuální expozice agent v koncentraci 1 µg/m3 v ovzduší pro život. (IUR), se používá k posouzení rizika inhalace, kde vztah expozice-odpověď se týká koncentrací ve vzduchu.

Poznámka: Když existují alternativní postupy, které mají významné biologické podpory, Agentura podporuje hodnocení bude prováděno pomocí těchto alternativních postupů, pokud je to možné, aby se vrhnout světlo na nejistoty v hodnocení, uznává, že Agentura se může rozhodnout dát větší váhu na jednu sadu postupů, než další v konkrétní posouzení nebo rozhodnutí managementu.

začátek stránky