světově proslulý badatel rakoviny vede Sandra a Edward Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medicína a NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
tam, kde jsem vyrůstal na venkově v Západní Virginii, byly téměř všechny rodiny soběstačnými farmáři. Jen pár lidí v mé rodině šel na vysokou školu. Moje matka vystudovala vysokou školu za čtyři roky a vychovávala čtyři děti mezi 12 a 4 let. Můj otec nechodil na vysokou školu, ale četl celou encyklopedii v době, kdy byla máma na vysoké škole. Tento rodinný důraz na vzdělání mě vedl k získání Ph.D. v chemii, moji bratři Larry a Lloyd se stali lékaři a moje sestra Linda získala titul v sociologii.
věděl jsem, že chci být vědcem brzy. Byl jsem velmi ovlivněn mým otcem, který byl skvělý muž. Když jsem vyrůstal, zeptal jsem se ho: „Proč prší?“Šel by do velkých detailů o nukleaci kondenzace vody, která způsobila mraky a proč by uvolňovaly déšť. Naučil se to všechno, protože byl v pobřežní stráži během druhé světové války. absolvoval kurzy předpovědi počasí i předpovídání přílivu a odlivu. Věděl, proč tam byly dva přílivy denně, spíše než jeden, a mohl to všechno vysvětlit 6letému dítěti. V době, kdy mi bylo 12, jsem mohl rozebrat a znovu sestavit každou část traktoru nebo automobilu a obnovit jeho funkci. Moje Vánoční dárky byly věci jako mikroskopy nebo chemické soupravy nebo rozbitá vozidla, která potřebovala opravu.
já jsem studoval chemii a matematiku na West Virginia Wesleyan College a doktorát z Cornell University je v biofyzikální chemii. Po postdoktorandském výzkumu na Harvardu mi byla nabídnuta pozice odborného asistenta na Harvardu, kde jsem vyučoval biochemii a biofyzikální chemii. Později jsem se stal profesorem na Tufts University a poté se přestěhoval na Harvard Medical School, kde jsem byl členem buněčné biologie oddělení a také šéfa divize v Beth Israel Deaconess Medical Center.
Když jsem v polovině 70. let založil vlastní laboratoř, pracoval jsem na základních mechanismech, kterými se molekuly dostávají do a z buněk: jak to funguje? Jak se dostanete ionty sodíku nebo ionty draslíku z buňky? Jak inzulín způsobuje vstup glukózy do svalových a tukových buněk? Neměli jsme tušení. Práce by nakonec vedla k významnému objevu.
napadlo mě to, protože buněčné membrány jsou složeny z lipidů, chemické modifikace lipidů může hrát roli v regulaci transportu glukózy nebo jiných živin nebo solí přes buněčnou membránu. Začal jsem hledat enzymy, které kladou fosfátové skupiny na lipidy (lipidové kinázy), a moje laboratoř nakonec objevila ten, který byl regulován inzulínem a dalšími růstovými faktory.
byl jsem v laboratoři na jaře 1987 se svým postgraduálním studentem Malcolmem Whitmanem, když mi ukázal šokující výsledek. Lipid, který byl produkován inzulinem aktivovanou lipidovou kinázou, kterou jsme čistili, nebyl tím, co jsme si mysleli. Měli jsme myslel, že to bylo produkuje fosfatidylinositol-4-fosfát (PI4P), známý lipidů, objevena před téměř 40 lety to bylo známo, že hrají roli v buněčné regulaci. Lipid produkovaný lipidovou kinázou, která byla aktivována inzulínem, však mohl být chromatografií oddělen od PI4P. Objevili jsme zcela novou cestu pro buněčnou regulaci, kterou všichni zmeškali. Pro fyziky by to bylo jako najít kvark, který nikdo předtím neviděl. Ten večer jsme si připili šampaňským.
v Průběhu několika příštích měsíců jsme ukázali, že tento enzym produkuje fosfatidylinositol-3-fosfát (PI3P), molekula, která byla podobná PI4P, ale nikdy předtím neviděl. V příštích několika letech jsme ukázali, že tento enzym, který jsme nazvali fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K), by mohl generovat rodinu lipidů (PI3P; PI3, 4P2; PI3, 5P2; a PI3,4,5P3) v reakci na stimulaci buněk s inzulinem a jinými růstovými faktory a že tyto lipidy řízené schopnost buňky přijmout glukózu a dalších živin, a používat je, aby růst.
Jako mé laboratoři, bylo odkrytí mechanismu, kterým PI3K zprostředkovává inzulínové reakce, jsme také spolupracovat s Tomem Roberts‘ lab na Dana-Farber, Brian Schaffhausen je laboratoř na Tufts, a Peter Vogt laboratoři na Scripps charakterizovat roli, kterou hraje PI3K zprostředkování v růstu rakoviny tím, že rakovinu-působit viry. Bylo zřejmé, že rakovinu způsobují viry, které byly pomocí stejného mechanismu řídit růst buněk jako inzulín: Oba směřují na aktivaci PI3K. Tak jsem začal tušit, i v roce 1990, že vysoká hladina inzulínu může zvýšit růst rakoviny. Nikdo si to nemyslel. Pro endokrinology je inzulín zázračným lékem, který zachraňuje pacienty před diabetem 1. I 2. typu. Nemají žádné obavy z užívání tohoto léku, a to ani při superfyziologických dávkách u pacientů s diabetem 2.typu.
přesto epidemiologické studie odhalily korelaci mezi obezitou, inzulínovou rezistencí, cukrovkou a zvýšeným rizikem některých druhů rakoviny. Začal jsem mít podezření, že vysoká hladina inzulínu v krvi pacientů s inzulínovou rezistencí by mohla vysvětlit tuto korelaci. Nyní víme, že aktivační mutace v genu kódování PI3K (PIK3CA) a loss-of-function mutace v genu, který snižuje hladinu lipidů produkty PI3K (PTEN) jsou nejčastější události v lidských nádorech. Důležité je, že jsme věděli, že tyto mutace umožňují inzulínu aktivovat PI3K snadněji. Takže zatímco játra a svaly u pacienta s inzulínovou rezistencí nereagují na inzulín, rakovinné buňky jsou hyper citlivé na inzulín.
i když jsme udělali velký pokrok v pochopení role PI3K v inzulínové signalizaci a rakoviny za posledních 30 let, to není vždy hladké plachtění. Tam byl značný skepticismus náš nárok v roce 1980, že lipidové kinázy byl aktivován rakovinotvorné geny. Většina vědců v této oblasti byli virologové nebo molekulární biologové a měli malou nebo žádnou zkušenost s prací s membránovými lipidy. Přední laboratoře v oboru publikovaly články, které tvrdily, že naše zjištění nebyla správná, a to ztěžovalo publikování naší práce nebo získání grantů na její podporu. Postgraduální studenti z mé laboratoře a laboratoře Toma Robertse, Malcolm Whitman a David Kaplan, navštívili několik skeptických vědců a ukázali jim, jak provést test lipidové kinázy. Poté byli schopni reprodukovat naše výsledky a stali se příznivci objevu. Lipidů chemici byli také skeptičtí, že by mohli mít vynechal tento rodinný lipidů více než 30 let výzkumu, ale nakonec byli schopni reprodukovat naše výsledky. Přesto existovaly tři až čtyři roky, kdy bylo financování a publikování této práce obtížné.
zjišťování všech buněčných událostí řízených lipidy generovanými PI3K probíhá. O třicet let později, je tu mnohem víc, které mají být objeveny. Víme hodně-široké tahy, hlavní hráči – ale stále existuje spousta jemností, jak je tato signalizační síť regulována a co se pokazí u nemocí, jako je cukrovka a rakovina.
rakovina nám říká hodně o tom, jak to funguje, protože mutace, které vznikají, téměř vždy ovlivňují nějaký krok v regulaci růstu. Pouhým pohledem na všechny mutace rakoviny, můžeme začít dávat smysl.
Jak jsem uvedl, gen kódující PI3K, PIK3CA, se nejčastěji mutovaného onkogenu u všech typů rakoviny, a to zejména v ženské rakoviny. Přibližně 30% karcinomů prsu a 50% karcinomů endometria má mutace PIK3CA.
v roce 2009 vydala organizace Stand Up to Cancer ve spolupráci se svým vědeckým partnerem, Americkou asociací pro výzkum rakoviny, návrh na financování toho, čemu říkají “ dream teams.“V té době jsem byl v Beth Israel Deaconess Medical Center, spojené s Dana-Farber Cancer Institute, a dal jsem dohromady tým snů, svět-proslulý rakoviny vědci z významných institucí po celé zemi, včetně Dr Ramon Parsons, pak v Herbert Irving Comprehensive Cancer Center v Columbii a NewYork-Presbyterian. Získali jsme více než 12 milionů dolarů na vyhodnocení použití inhibitorů PI3K pro léčbu rakoviny žen. Šli jsme do farmaceutické společnosti, které vyvíjejí tyto léky a řekl, „můžeme vám pomoci navrhnout hodnocení, které jsou více pravděpodobné, že získat váš lék schválen.“
hráli jsme roli při navrhování fázové studie Ib pro léčivo Novartis zvané alpelisib pro rakovinu prsu pozitivní na estrogenový receptor. Čtyřicet procent pacientů s těmito druhy rakoviny má mutace v PIK3CA.
cestou jsme museli vyřešit problémy související s dvojí rolí enzymu v signalizaci inzulínu a rakovině. Pokud dáte PI3K inhibitor, zasáhne enzymu, a to nejen v nádoru, ale také v játrech, svalové a tukové buňky, propagaci inzulínová rezistence a diabetes. Vzhledem k tomu, že vysoké hladiny inzulínu by mohly dále aktivovat PI3K v nádoru a řídit růst nádoru, trvali jsme na tom, aby pacientům na inhibitorech PI3K nebyl podáván inzulín nebo jiná léčiva, která zvyšují produkci inzulínu v pankreatu.
konzumace stravy s velmi nízkým obsahem sacharidů-omezující cukr i škrob-by mohla být způsobem, jak zlepšit reakce na tyto léky. Ve studiích, ve kterých jsme dali PI3K inhibitor myši navržen tak, aby rozvíjet slinivky břišní, močového měchýře, endometria, prsu a rakoviny, dali jsme je na ketogenní dietu a jejich nádory se rozplynuly.
Naše nedávné studie odhalily, že ketogenní dietu, která udržuje nízké hladiny glukózy a inzulínu v krvi v důsledku omezené spotřeby sacharidů, může zvýšit schopnost PI3K inhibitory zabíjet nádorové buňky v myších modelech lidských nádorů. PI3K inhibitor alpelisib (značka Piqray), že náš dream team hodnocena ve studiích fáze I byl nedávno schválen v USA Food and Drug Administration pro PIK3CA mutant rakoviny prsu, a spolupracujeme s Novartis vyhodnotit schopnost ketogenní stravy pro zlepšení odpovědi na tuto drogu.
pracujeme také na vývoji vakcíny proti rakovině prsu způsobené mutacemi v genech BRCA, které představují významně vyšší riziko rakoviny prsu a vaječníků. Doufáme, že k identifikaci nových proteinů v nádorech — proteiny, které nejsou v normálních buňkách — s cílem vytvořit preventivní nebo terapeutické vakcíny, v podstatě ničí rakovinu brzy, předtím, než je dokonce uznávána jako rakovina.
Když jsem se vrátil na Weill Cornell Medicína v roce 2012 vést Sandra a Edward Meyer Cancer Center, byl jsem motivován tím, že příležitost k vybudování centra pro výzkum rakoviny v prostředí jednoho z nejlepších lékařských škol v zemi (Weill Cornell Medicína) a horní nemocnice v New Yorku (NewYork-Presbyterian), kde základní vědci a lékaři byli opravdu zájem o spolupráci. Jednou z největších výzev ve většině institucí je to, že lidé nekomunikují se specialisty mimo své oblasti. Sdružujeme výzkumníky v různých oborech-základní vědce, patology — chirurgy, radiology, onkology, endokrinology, Epidemiology a další.
Přes Tri-Institucionální Therapeutics Discovery Institute, společného úsilí mezi Weill Cornell Medicína, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a Rockefeller University, s Takeda Pharmaceutical Co., převádíme výzkumné objevy v rané fázi do léčby. Můžeme jít za jejich týmem a říct: „máme ověřený cíl; může se z toho udělat něco, co lze použít na klinice?“Tento krok je zřídka podniknut v akademické sféře,ale tady budeme připraveni, abychom to umožnili.
Mým cílem je vytvořit tým lidí, kteří pracují z lavičky do postele a lůžka zpět k lavičce, kteří spolupracují a mají potřebné zdroje na to, aby věci se stávají. O užší spolupráci s našimi protějšky v Columbia, který je také spojen s NewYork-Presbyterian, můžeme rychleji rozvíjet klinických studiích, který může převést tyto nové objevy v nové léčby rakoviny. V tomto bodě mé kariéry chci být schopen vidět věci, které byly objeveny v laboratoři nebo v jiných laboratořích na Weill Cornell Medicína a Columbia dostat převedeny do nové terapie ve prospěch pacientů.
Lewis Cantley, Ph.d., je ředitelem Sandra a Edward Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medicína a NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Získal Ph.d. v biofyzikální chemii z Cornell University v Ithace v roce 1975 a byl profesorem na Tufts University a Harvard University v Bostonu, než se přestěhoval do New York City. Je členem Národní akademie věd a Národní akademie medicíny. Obdržel řadu ocenění za jeho objev PI3K a jeho roli ve funkci inzulínu a rakoviny, včetně 2000 Heinrich Wieland Preis pro Lipidů Výzkum, Mnichov; 2005 Pezcoller Nadace-AACR Mezinárodní Ocenění za Výzkum Rakoviny; 2009 Rolf Luft Ocenění pro Diabetes & Endokrinologie Výzkumu, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 Průlom v Life Sciences Award; 2015 Kanada Gairdner Mezinárodní Ocenění, Toronto; 2015 Ross Cenu v Molekulární Medicíně; 2016 Wolf Prize in Medicine, Tel Aviv; a naposledy 2018 Louisa Gross Horwitz Prize z Columbia University.
Dr. Cantley byl placeným konzultantem společnosti Novartis a získal podporu výzkumu od společnosti Stand Up to Cancer.