vývojové původ úzkosti

Úzkost je doprovázena charakteristickou soubor behaviorálních a fyziologických odpovědí, včetně vyhýbání se daňovým povinnostem, bdělosti a vzrušení, který se vyvinul k ochraně jedince před nebezpečím. Tyto reakce související s úzkostí byly popsány u vyšších zvířat, a zdá se, že jsou součástí univerzálního mechanismu, kterým se organismy přizpůsobují nepříznivým podmínkám.

rostoucí množství údajů naznačuje, že citlivost člověka na poruchy nálady, jako je deprese a úzkost, může být stanovena brzy v životě. Tyto údaje podporují názor, že časné vývojové mechanismy mohou nastavit celoživotní tendenci organismu vyjadřovat úzkost v reakci na ohrožující podněty. Takové vývojové mechanismy jsou pod genetickou i environmentální kontrolou. Studie chování souvisejícího s úzkostí u opic a hlodavců podporují důležitou roli interakcí Gen-prostředí v etiologii úzkosti.

V jeho non-patologické formě, úzkost může být rozdělena do dvou kategorií: stát, úzkost, měřítkem okamžité, nebo akutní, úroveň úzkosti, a rys úzkosti, které odráží dlouhodobé tendence jedince vykazují zvýšenou úzkost odpověď. Ve své patologické formě, úzkost může vážně zasahovat do normálního života, a byl zařazen do šesti poruch popsaných v diagnostickém a statistickém manuálu Americké psychiatrické Asociace1: generalizovaná úzkostná porucha, sociální fobie, jednoduchá fobie, panická porucha, posttraumatická stresová porucha (PTSD) a obsedantně-kompulzivní porucha (OCD). Společně tyto poruchy postihují více než 20% populace v určitém okamžiku v jejich životě, s roční odhadované náklady 44 miliard dolarů ve Spojených Státech alone2. Navzdory široké škále úzkostí zahrnutých těmito šesti poruchami, všichni pravděpodobně sdílejí společné behaviorální a fyziologické vlastnosti. Tato hypotéza vychází především ze skutečnosti, že většina úzkostných poruch reagovat na podobné spektrum farmakologické léčby (Tabulka 1).

V této recenzi, jsme se diskutovat o důkazy podporující myšlenku, že zvýšená náchylnost k projevu úzkosti-související chování u člověka, primátů a hlodavců je výsledkem abnormální vývoj. Náš přehled se zaměřuje na nedávné studie, které zdůrazňují důležitou souhru mezi genetickými a časnými faktory prostředí při modulaci chování souvisejícího s úzkostí.

fyziologie úzkosti

nadměrná úzkost byla léčena primárně léky, které mají uklidňující vlastnosti, včetně alkoholu, barbiturátů, opiátů, beta-blokátorů a benzodiazepinů3. Z nich jsou benzodiazepiny nejkonkrétnější a nejúčinnější, a proto se široce používají k léčbě normální i patologické úzkosti. Benzodiazepiny zvyšují účinnost hlavního inhibičního neurotransmiteru v mozku, GABA (kyselina γ-aminomáselná), modulací funkce receptorů GABAA4. Na základě účinnosti léků zvyšujících GABA bylo navrženo, že nadměrná excitační neurotransmise je důležitým fyziologickým znakem úzkosti5. Přesné anatomické umístění a povaha této hyperexcitability mozku však nejsou známy. Funkční magnetická rezonance (fMRI) studie lidí s úzkostnými poruchami odhalily zvýšenou hladinou aktivity v cingulate cortex a parahipokampální gyrus6, a zvýšenou aktivitu mozku v reakci na úzkost provokující podněty v AMYGDALE, hipokampu a frontální kůře (přezkoumána v Ref. 7). V souladu se zobrazovacími údaji je chirurgické odstranění částí cingulární kůry účinnou léčbou refrakterního OCD8. Společně tyto studie naznačují, že přední mozek může být místem zvýšené excitační neurotransmise u úzkostných poruch. Studie myší s geneticky GABAA receptory, které specificky nedostatek benzodiazepinů-vazebné místo ukázal, že GABAA receptory, které obsahují α2 podjednotky a, které jsou umístěny v hipokampu, kortexu a amygdaly jsou primárně odpovědné za anxiolytické účinky těchto drugs9 (viz Ref. 10 Pro přehled zvířecích modelů úzkosti).

V posledních dvou desetiletích, další třída léků, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (Ssri), byly nahrazeny benzodiazepiny jako první linie léčby pro úzkost, hlavně proto, že jim chybí návykové vlastnosti benzodiazepines11. Ssri, jako je fluoxetin hydrochlorid (Prozac; Eli Lilly), sertralin (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) a paroxetine hydrochloride (Paxil; GlaxoSmithKline), jsou nyní efektivně využívány k léčbě většiny úzkostných poruch. Pravděpodobně působí selektivně blokováním zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) po jeho uvolnění z neuronů, čímž se zvyšuje účinnost neurotransmise 5-HT v mozku12. Ačkoli fyziologické důsledky této zvýšené účinnosti stále nejsou dobře známy, funkční zobrazovací studie ukazují, že léčba SSRI může tlumit mozkovou excitabilitu13.

důležitým rozdílem mezi způsoby působení benzodiazepinů a SSRI je jejich kinetika v mozku. Benzodiazepiny působí rychle, během několika minut po podání, zatímco SSRI působí mnohem pomaleji. Terapeutické účinky SSRI se projeví až mezi dvěma a čtyřmi týdny po zahájení léčby. Tento pomalý terapeutický nástup znamená, že anxiolytický účinek SSRI závisí na vyvolání postupných změn struktury nebo funkce14. U serotonergních neuronů přispívá pomalá desenzibilizace auto-receptorů k postupnému zvyšování neurotransmise 5-HT po léčbě SSRI15. V předním mozku se během léčby SSRI postupně mění profil exprese několika molekulárních markerů. Nedávno bylo prokázáno, že proliferace nových neuronů v hippocampu hlodavců přispívá k behaviorálním účinkům SSRIs16, 17. Takové plastické změny by mohly být mechanismem, kterým tyto léky působí proti nadměrné excitabilitě spojené s úzkostnými poruchami.

Gen–prostředí interakce a úzkost

Jednotlivci se zdá, že mají poměrně konzistentní úroveň rys, úzkost nad jejich lifetime18,19,20, což naznačuje, že míra úzkostného chování přetrvává po dlouhou dobu, a odráží zásadní rozdíly v mozku, složení nebo elektroinstalace. Tyto rozdíly v mozcích velmi nervózní versus méně nervózní jedinci jsou pravděpodobně vyvinuly v důsledku rozdílů v genetické výbavě jedinců a na životní prostředí mají zkušenosti v průběhu jejich života. Studie dvojčat potvrzují tuto hypotézu. Analýza výskytu úzkostných poruch u monozygotních a DIZYGOTNÍCH dvojčat odhalila, že přibližně 30-40% rozptylu výskytu mezi jednotlivci lze připsat genetické variaci21. Tak, rozsah genetické příspěvek k úzkostných poruch je relativně mírné a méně než, že další dědičné psychiatrické poruchy jako je schizofrenie, nebo neurologické poruchy jako je Huntingtonova disease22,23 (Obr. 1).

Protože je velmi obtížné kontrolovat na rozdíly v individuální prostředí, odhad vlivu faktorů prostředí na výskyt fenotypová vlastnost je problematické. Nicméně, za předpokladu, že dvojčata vychovala spolu jsou vystaveni výrazně podobné familiární faktory životního prostředí, odhady vliv sdíleného prostředí na prevalenci úzkostných poruch byly calculated21. Překvapivě jsou tyto odhady nízké a představují pouze asi 5% variability výskytu úzkostných poruch. Zdánlivě malý přínos sdíleného prostředí může být způsoben dvojčaty, které prožívají sdílené prostředí odlišně. Kromě toho jsou sdílené i individuální specifické zkušenosti pravděpodobně modifikovány genetickými faktory (interakce Gen–prostředí) nebo závislé na nich nebo jsou produktem genetických faktorů (korelace Gen–prostředí). Interakce a korelace mezi genem a prostředím jsou pravděpodobně zvláště důležité u nemocí se skromnými genetickými složkami, jako jsou úzkostné poruchy.

pouze malý počet genetických variací byl spojen se zvýšenou úzkostí u lidí. V několika studiích, malý, ale významný nárůst úzkosti byl patrný v obou dětí a dospělých, které nesou varianta 5-HT transportéru ( 5-HTT ) gene24,25,26 (přezkoumána v Ref. 27). 5-HTT genu promotor obsahuje jednoduché opakování sekvence — přibližně 32% Kavkazské populace nesou dva krátké (s) alely (14 repetic), 49% nést jedno krátké a jedno dlouhé (l) alely (16 repetic), a 19% nosit dvě dlouhé alleles24. Homozygotní s/s jedinci mají snížené buněčné 5-HTT činnosti, a vyšší skóre pro NEUROTICISMU a nižší pro PŘÍVĚTIVOST na osobnostní inventář, dotazník, než s/l nebo l/l individuals24,25. Podobné zvýšení opatření souvisejících s úzkostí bylo také zdokumentováno u kojenců nesoucích kombinaci s / S26. Tato data naznačují, že tento polymorfismus má důležitý dopad na časné vývojové události. Navzdory své malé celkový efekt (odhaduje se, že polymorfismus představuje méně než 4% rozptylu v tomto trait24), posledních fMRI studie ukázaly, že s/s alely kombinace je spojena se zvýšenou aktivitou amygdaly během pozorování strach faces28. Toto zjištění naznačuje, že 5-HTT ovlivňuje chování související s úzkostí modulací excitability specifických strachových obvodů v mozku.

tyto výsledky se zdají být v rozporu s terapeutickou účinností SSRI, které blokují aktivitu 5-HTT. Nicméně, asociace mezi genetickým poškozením 5-HTT funkce a zvýšenou úzkost je podporována studií 5-HTT-knockout myši, které vykazují zvýšení úzkosti související s behaviour29. Zajímavé je, že tento fenotyp může být alespoň částečně napodoben farmakologickou blokádou funkce 5-HTT během prvních dvou týdnů života. To naznačuje, že modulace funkce 5-HTT během vývoje může mít opačný účinek na chování související s úzkostí než modulace během dospělosti30.

PTSD je příkladem úzkostné poruchy, u které se zdá, že rizikové faktory prostředí jsou modulovány genetickými faktory. PTSD se vyvíjí u přibližně 15% jedinců, kteří zažívají nebo jsou svědky vážného traumatu, jako je znásilnění, vražda nebo vojenský boj. Je charakterizován opakujícími se a rušivými vzpomínkami na traumatickou událost, která vyvolává intenzivní strach a vážně narušuje normální život. Jeden z nejvíce konzistentní nálezy ve studii PTSD je tendence pro objem hipokampus — struktura v mediálním temporálním laloku mozku potřebné pro asociativní paměť — decrease31. Hippocampus je snadno poškozeny stres hormones32,33, a řada vědců, kteří navrhli, že se snížila velikost této oblasti mozku u pacientů s PTSD je přímým důsledkem chronického stresu, který je vyvolán na trauma34,35.

nedávné zobrazovací studie dvojčat nesouhlasných s PTSD však naznačují, že tato hypotéza je nesprávná36. Tito vědci navrhují, že snížený objem hipokampu je již existující stav, který určuje náchylnost k PTSD. Studovali 40 párů monozygotních dvojčat — jedno dvojče zažilo boj ve Vietnamu, zatímco druhé zůstalo doma. Z těch, kteří mají bojové zkušenosti, 42% vyvinulo PTSD. Popisují výsledky magnetické rezonance z dvojčat mozku ukázal, že hipokampální objem významně nelišily mezi ty, které rozvinutým PTSD a jejich pobyt-at-home sourozenci, podporující tvrzení, že snížení hipokampální objem spojené s PTSD není důsledek traumatické události nebo následné poruchy. Nejzajímavější však byla významná inverzní korelace mezi hipokampálním objemem a pravděpodobností vzniku PTSD po bojové expozici. Tato korelace by mohla vysvětlit, proč pouze někteří jedinci, že zkušenosti traumatu k rozvoji PTSD, a ukazuje, že malé hippocampus zvyšuje individuální citlivost na environmentální stres (Obr. 2).

důležitá otázka nezodpovězena tím, že tyto dvě studie je, zda mezi-twin rozdíl v hipokampální objem má genetické nebo environmentální původu. Silná korelace mezi hipokampální objem monozygotních dvojčat v této studii naznačuje, že genetické faktory jsou důležité. K určení relativních genetických a environmentálních příspěvků jsou však nezbytné větší studie, které porovnávají monozygotická a dizygotická dvojčata. V současné době, důkazy u člověka a hlodavců, naznačuje, že hipokampální objem je určen jak genetické a environmentální factors37,38,39. U primátů jsou hipokampální obvody vytvořeny v polovině těhotenství a nedosahují plné zralosti až do dospívání. Hippocampální struktura a funkce mohou být nejvíce náchylné k nepříznivým vlivům během těchto vývojových fází40.

vývojové příhody a úzkost dospělých

velké množství údajů naznačuje, že citlivost člověka na psychopatologii lze určit brzy v životě. Psychologové se dlouho domnívali, že rané trauma zvyšuje riziko duševních poruch rozvojových následně. Tato hypotéza je podporována studiemi, ve kterých počet závažných časných traumat, které pacienti utrpěli, koreloval se zvýšeným rizikem patologie onemocnění dospělých, včetně poruch nálady41, 42. Například, dospělých, který zažil čtyři ze seznamu sedmi závažné rané traumatické události měl 4,6-krát vyšší riziko vzniku depresivních příznaků a byly 12.2-krát více pravděpodobné, aby se pokusili suicide42. Žádný přímý vztah mezi nějaké konkrétní trauma z dětství a specifické dospělých úzkostné poruchy byla evidentní, nicméně, což znamená, že další, možná genetické, faktory určují přesné patologie, která se vysráží trauma z dětství. V takovém modelu by genetické rizikové faktory pro specifické psychiatrické poruchy závisely na vlivech prostředí působících brzy během života jednotlivce.

dva zvláště nápadné příklady takových interakcí u lidí byly nedávno objeveny v longitudinálních studiích dětí vystavených násilnému rodinnému prostředí43,44. V první studii, závažné brzy týrání byla spojena s významně zvýšeným rizikem dospívajících a dospělých antisociální chování, včetně poruchy chování, odsouzení za násilný trestný čin a tendence k násilí. Dále, Caspi et al.43 zjištěno, že dopad začátku týrání byl silně modifikován polymorfismus v promotoru tohoto genu, který kóduje pro enzym, který metabolizuje na 5-HT, dopamin a noradrenalin. V chlapci nesoucí nízkou aktivitu alelu genu, týrání je významným rizikovým faktorem pro dospívající a dospělé antisociální chování, vzhledem k tomu, že týrání svěřených žádné zvýšené riziko asociálního chování chlapců s vysokou aktivitou alelu. Toto zjištění naznačuje, že biochemické důsledky vysoké aktivity MAOA jsou dostatečné k ochraně mozku před dlouhodobými důsledky zneužívání dětí.

V druhé studii s použitím stejné longitudinální kohortě, míra deprese ve věku 26 let bylo zjištěno, že být silně ovlivněna tím, jak zneužívání v dětství a počet stresujících životních událostí u jedinců nesoucí s/s a l/s alely kombinace 5-HTT promotoru polymorfismus, ale ne v těch, nesoucí l/l combination44. Zejména, predispozice k depresi byl dále modifikován MAOA polymorfismus, což znamená, že tam jsou různé molekulární mechanismy pro MAOA – a 5-HTT-zprostředkované vnímavosti. Vzhledem k vysoké komorbidity deprese a anxiety45, a důkazy pro jejich odlišení od běžné genetické factors46, je pravděpodobné, že predispozice k úzkosti je také určena vývojové vlivy, jejichž dopad na mozek je pod genetickou kontrolou.

pozorování, že jedinci jsou zvláště citlivé na nepříznivé vlivy prostředí během raného vývoje bylo potvrzeno studií na zvířatech, které ukázaly silný vliv na kvalitu mateřské péče na celoživotní emoční chování a fungování mozku. Náhradní matky dítě makak s neživým náhradní během prvních měsíců života vyvolává dlouhodobé nedostatky ve vzájemné interakci a sociální adaptace. Je také spojena se zvýšeným rizikem rozvoje chování souvisejícího s úzkostí, jako je houpání a ošetřování47, 48. Zvýšení nepředvídatelnosti spojené s hledáním potravy způsobuje, že matky makaků kapoty vychovávají potomky, kteří mají v dospělosti abnormální stresový hormon a strach. Tyto studie naznačují, že časné trauma životního prostředí může přímo vyvolat dlouhodobé změny v mozku, které mění reakce související se strachem a úzkostí v dospělosti. U opic rhesus, stejně jako u lidí, existují krátké a dlouhé verze promotoru 5-HTT repeat50. Stejně jako u lidí je krátká alela u opic spojena se zvýšenými hladinami 5-HT metabolitu 5-HIAA a zvýšením chování souvisejícího s úzkostí51. Zajímavé je, že účinek polymorfismu 5-HTT u opic je silně modulován prostředím raného chovu. Opice chované jejich matkami mají normální hladiny 5-HIAA bez ohledu na genotyp 5-HTT. Ale opice chovaná ve skupinách vrstevníků z 30 dnů na 7 měsíců věku mají výrazně zvýšené hladiny 5-GIDROKSIINDOLUKSUSNOJ v den splatnosti, pokud jsou l/s genotypu, ale ne, pokud nesou l/l alely combination52. Tyto údaje naznačují, že fyziologický dopad polymorfismu 5-HTT závisí na časných mateřských a sociálních interakcích.

podobně řada studií prokázala, že u hlodavců má chování matky dlouhodobé důsledky pro úzkostné chování potomstva. Jako dospělí potkani, kteří byli odděleni od svých matek několik hodin denně během časného postnatálního období, mají větší pravděpodobnost, že budou vykazovat chování související s úzkostí a zvýšenou hormonální reaktivitu na stres53. Štěňata vznesených matky s poruchou lízání a péče dovednosti, mají vyšší hladinu úzkosti-související chování, než mláďata vychovávána vysoké lízání-a-grooming mothers54. Studie křížové podpory ukazují, že tyto vlivy jsou primárně environmentální. Cross-fostering potomky nízké lízání-a-grooming matky na vysoké lízání-a-grooming matky může snížit riziko úzkosti týkající se chování vyvíjí v offspring55. Nicméně, konverzace není pravda. Potomci vysoké lízání-a-grooming matky zvýšil o nízké lízání-a-grooming matky nemají zvýšenou tendenci k rozvoji úzkosti-související chování. Toto zjištění naznačuje, že genetické nebo intra-děložní faktory životního prostředí, přednesená na vysoké lízání-a-grooming matky poskytují ochranu před nepříznivými účinky později mateřství (Obr. 3). Transplantací embryí z kmene s vysokým lízáním do náhradních matek s nízkým lízáním krátce po početí, Francis et al.56 ukázal, že kombinace konzistentní prenatální a postnatální mateřské prostředí je dostatečné pro udělení low-lízání chování na potomky high-lízání myši. Takže intra-a mimoděložní mateřské signály mohou synergicky indukovat dlouhodobé strukturální a funkční změny v úzkostných obvodech.

dále Francis et al.57 ukázalo, že experimentálně udělené vysoké chování při lízání a péči lze přenášet z jedné generace na druhou. Ženy vznesené vysoké lízání-a-grooming matek se stal vysoce lízání-a-grooming matky samy, a jít dál vyrábět low-úzkost potomků, bez ohledu na to, zda jejich biologická matka byla nízká nebo vysoká lízání-a-grooming napětí. Tato epigenetická dědičnost úzkosti-související chování podtrhuje vliv, že environmentální faktory mohou vyvíjet vytrvale předělat obvody v mozku v raných vývojových období.

o jaké molekulární mechanismy se jedná?

víme jen málo o molekulárních mechanismech, kterými časné vlivy prostředí mění úzkostné obvody v mozku. Krysy vznesené vysoké lízání-a-grooming matky mají zvýšené hladiny GLUKOKORTIKOIDNÍ receptor, mozku odvozený neurotrofický faktor (BDNF), cyklické-AMP responsive element binding protein (CREB), acetylcholin esterázy, a synaptické marker synaptophysin, v kůře a hippocampus55,58. Mechanismus, kterým změny v koncentracích těchto molekul přetrvávají do dospělosti po mateřské péče zaniká, není známo. Bylo navrženo, že dlouhodobé změny v transkripci glukokortikoidního receptoru by mohly být zprostředkovány změnami v methylačním stavu genu59.

studie na geneticky modifikovaných myších umožnily zkoumat důsledky manipulace se specifickými geny související s úzkostí. Řada myších kmenů, u kterých byly indukovány mutace specifických genů (včetně knockout, knock-in a transgenních myší), vykazuje změněné chování související s úzkostí (přezkoumáno v Refs 60,61). Porucha při vytváření mozkových obvodů během vývoje byla zapletena do zvýšené úzkosti alespoň u jednoho kmene knockout myši. Mutace receptoru serotoninu 1A (5-HT1A) u myší způsobuje zvýšení chování souvisejícího s úzkostí62, 63, 64. Tato vada může být zachráněn exprese receptorů v mozku pod kontrolou vápník/kalmodulin-dependentní proteinkinázy Ii (CaMKIIa) regulační sekvence prostřednictvím doxycyklin-repressible transactivation system65. Tato podmíněná vyřazovací strategie byla použita k prokázání, že zatímco potlačení exprese receptoru u dospělých je neúčinné, potlačení exprese receptoru do čtyř týdnů věku postačuje k produkci dospělých myší se zvýšeným chováním souvisejícím s úzkostí. Toto zjištění naznačuje, že 5-HT je nezbytný pro vytvoření normálních obvodů modulujících úzkost v mozku během postnatálního vývoje(obr. 4).

Jako exprese receptorů v mozku z „zachránil“ myší bylo zjistitelné pouze po druhém postnatálním týdnu, rozhodující období pro vznik knockout fenotyp je pravděpodobně třetí a čtvrtý týdnů postnatální, období dramatické synaptogenesis a dendritický růst v přední části mozku. Tyto výsledky jsou podporovány behaviorálními údaji, které ukazují, že fenotyp knockoutových myší související s úzkostí se poprvé objevuje ve věku tří týdnů (CG, nepublikované údaje). Dále se zvyšuje dendritické větvení a excitabilita neuronů v oblasti CA1 hipokampu myší, které postrádají receptor 5-HT1A (J. Monckton a J. – P. Hornung, osobní komunikace). Ukázalo se, že tato oblast je důležitá pro regulaci vrozeného chování souvisejícího s úzkostí, které je abnormální v 5-HT1A-receptor-knockout mice66, 67. Zrání dendritických větví v CA1 oblasti hipokampu dochází během druhého, třetího a čtvrtého týdne po narození, a překrývá s citlivou dobu 5-HT1A receptor function68. Je zajímavé spekulovat, že toto období aktivního synaptického vývoje je obzvláště důležitým obdobím pro úpravu úzkostných obvodů v reakci na signály závislé na zkušenostech. Posledních asociační studie u lidí byly nalezeny korelace mezi funkční jednonukleotidový polymorfismus v promotoru 5-HT1A receptor, a to jak rys anxiety69 a depression70. Receptor 5-HT1A tedy pravděpodobně také moduluje úzkostné obvody u lidí.

molekulární mechanismy, které řídí náchylnost vyvíjejících se synapsí k vlivům prostředí, byly dobře studovány v jiných mozkových systémech. Ve vizuálním systému například monokulární deprivace během časného postnatálního vývoje indukuje synaptické přeskupení zvané plasticita oční DOMINANCE (zhodnoceno v Ref. 71). Neuronální excitabilita ve zrakové kůře — která může být pod genetickou i farmakologickou kontrolou-určuje náchylnost k plasticitě oční dominance72. Podobně, v rozvojových hlodavce somatosenzorické kůře, různých faktorů, včetně autophosphorylation z CaMKIIa, modulují synaptickou plasticitu v reakci na hospodářskou soutěž mezi sousedními vlásek inputs73 (přezkoumána v Ref. 74; viz též Ref. 75). Navrhujeme, že podobné molekulární mechanismy mohou fungovat v rozvojových limbických oblastech mozku integrovat účinky genetické faktory — například mutace v genech kódující 5-HTT nebo 5-HT1A receptor, a environmentální faktory, jako jsou nepříznivé brzy-životní události.

stručně řečeno, celoživotní náchylnost k úzkosti může být určena kombinovaným vlivem genetických a environmentálních faktorů během raného vývoje. Studie u lidí, opic a hlodavců ukázaly důležitost interakcí mezi genetickými a environmentálními faktory při určování náchylnosti k úzkosti-související chování. V několika nedávných studiích na lidech bylo prokázáno, že časné environmentální rizikové faktory pro psychopatologii dospělých závisí na přítomnosti specifických genetických variací. Ačkoli časné interakce Gen-prostředí, které ovlivňují riziko vzniku úzkostných poruch, nebyly u lidí dosud identifikovány, práce s primáty a hlodavci jasně ukazuje význam takových interakcí v etiologii chování souvisejícího s úzkostí. Úzkostné obvody mohou být obzvláště citlivé na tyto faktory během vývojových období, kdy jsou synaptická spojení zpracována a rafinována, a když jsou mozkové obvody vysoce plastické. Nicméně účinnost psychoterapie i farmakoterapie s SSRI později v životě naznačuje, že úzkostné obvody si zachovávají svou plasticitu v dospělosti (obr. 5). Pochopení molekulárních mechanismů, které jsou základem dlouhodobého vlivu genetických a environmentálních faktorů na úzkost pomohou identifikovat rizikové faktory pro tato onemocnění a poskytnout vhled do přirozené rozdíly v úzkosti související chování.