Zárodečná mutace bap1 a bap1 inaktivované melanocytární tumory

co je protein-1 asociovaný s BRCA1?

BRCA1-associated protein-1 (BAP1) je jaderný protein kódovaný genem BAP1 tumor-supresorový gen se nachází na chromozomu 3 (lokusu 3p21.1). Protein BAP1 působí jako deubikvitinační enzym-odstraňující ubikvitin, regulátor degradace proteinů – a podílí se na mnoha klíčových buněčných funkcích, včetně:

• opravy DNA
• Deubiquitination z histony (bílkoviny, že „balíček“ DNA do chromozomů)
• remodelace Chromatinu (proces, který otevírá cívky DNA umožňují genové exprese)
• Přepis (proces, který je kopií DNA do RNA do proteinů)
• Buňky-regulace cyklus .

Další informace o genech spojených s melanomem naleznete na stránkách DermNet o genech a melanomu, genetice melanomu a genetickém testování melanomu.

kdo dostane zárodečnou mutaci BAP1?

prevalence zárodečných mutací BAP1 v obecné populaci není známa. V literatuře bylo dosud hlášeno nejméně 215 postižených jedinců z 87 rodin (k září 2018).

co způsobuje zárodečnou mutaci bap1?

Germline BAP1 mutace se dědí autosomálně dominantní vzor, což znamená, že pouze jeden z rodičů musí nést mutovaného genu pro jejich dítě zdědí stavu. Každá somatická buňka postiženého potomstva nese jednu mutantní alelu BAP1 a normální alelu divokého typu. V alele divokého typu musí být získána další somatická mutace, aby buňka ztratila funkci bap1 potlačující nádor.

přesná korelace genotyp-fenotyp mezi místem a typem mutace a rizikem rakoviny není známa . Byly hlášeny některé mechanismy mutageneze, z nichž většina vede ke zkrácenému proteinu .

ne všechny mutace poškozují funkci proteinu. Významné BAP1 mutací jsou ty, které ovlivňují buď jaderné lokalizační sekvence, což vede k retenci proteinu v cytoplazmě, nebo ubiquitin karboxy-terminální hydrolázy katalytické domény, které ovlivňují deubiquitinating činnosti .

jaké podmínky jsou spojeny s mutací zárodečné linie BAP1?

v roce 2011 byl navržen syndrom dědičné predispozice k rakovině ve spojení s mutací zárodečné linie BAP1 . Nosiče mutace mají vysokou frekvenci čtyř hlavních malignit; jedná se o:

• Maligního mezoteliomu (pleurální a peritoneální)
• Uveal (oční) melanom
• Kožní melanom
• Renální karcinom.

široká škála jiných nádorů byly hlášeny v souvislosti s mutací, včetně vyšší výskyt:

• Bazálních buněk
• rakovina Prsu
• Cholangiokarcinom
• Meningiom
• Neuroendokrinní tumory
• rakovina Štítné žlázy.

přestože má místo vázající se na protein BRCA1, mutace v genu BAP1 nejsou u karcinomu prsu spojeného s BRCA1 časté. Pro potvrzení jsou zapotřebí další studie.

celoživotní riziko vzniku rakoviny u osob se škodlivou mutací zárodečné linie není známo. K odhadu skutečného výskytu rakoviny u pacientů s mutací jsou nutné velké populační studie. V 215 případech hlášeny, 60 jedinců (28%) vyvinuli uveal melanom, mezoteliom 48(22%), 38 (18%) kožní melanom, a 20 (9%) renální karcinom . Mutace zárodečné linie BAP1 však představují pouze malou část těchto rakovin celkově; přibližně 1, 6% až 4% uveálních melanomů, 1-2% maligního mezoteliomu, 0.01% až 0,63% kožního melanomu a 1,2% karcinomů ledvin.

rakovina u nosičů mutací bap1 je hlášena v mladším mediánu věku nástupu a má různou prognostickou významnost ve srovnání s běžnou populací (tabulka 1). Oba somatické a zárodečné linie BAP1 ztráta je spojena s více agresivní fenotyp in uveal melanomu a renálního karcinomu , případně kratší přežití bez známek onemocnění a melanom-specifické přežití v kožní melanom , ale lepší celkové přežití u mezoteliomu .

Tabulka 1: Germline BAP1 mutace spojené s nádory

Typ Rakoviny,	Medián věku nástupu do zárodečné linie BAP1 mutant (rozsah)	Medián věku nástupu (obecné populace)	Četnost (%) v kohortě 215 germline BAP1 mutace pozitivních pacientů	Prognóza germline BAP1 souborům nádory
Uveal melanoma	51 (16-72)	62	28
Maligní mezoteliom	53 (34 do 85)	74	22	Lepší
Kožní melanom	45 (21 nebo 25-72)	58	18	Možná ještě horší
Renální karcinom	47 (36-72)	64	9

Co je BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor?

BAP1-inaktivovaná melanocytárních nádorů je vzácný druh melanocytární naevus a je jedním z prvních a nejčastějších klinických projevů germline BAP1 mutace. Nádor je charakterizován ztrátou exprese BAP1 při barvení imunoperoxidázou; to poprvé popsal Tomáš Wiesner v roce 2011 . Bap1-inaktivované melanocytární tumory se vyskytují přibližně u 67-75% nosičů zárodečné linie BAP1, typicky po druhé dekádě života . Tyto nádory byly původně histologicky klasifikovány jako atypické Špic nádory z důvodu souběhu funkcí, mezi Spitz naevi a spitzoid melanomu, ale na molekulární úrovni, BAP1 ztráty a BRAF mutace nejsou vidět ve většině atypické Špic nádorů.

V roce 2018 Světové Zdravotnické Organizace WHO klasifikace kožních nádorů, BAP1-inaktivované (4th Ed, 2018), BAP1 inaktivovaná melanocytární nádory jsou klasifikovány jako BAP1-inaktivovaná naevus a BAP1-inaktivovaná melanocytoma (pokud tam jsou atypické prvky) .

Další jména patří BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytární BAP1-mutant atypické intradermální tumor, a naevoid melanom-jako melanocytární proliferace.

BAP1-inaktivovaná melanocytární nádory mohou být sporadické u jedinců bez BAP1 mutace nebo zárodečné linie BAP1 familiární syndrom .

jaké jsou klinické příznaky bap1-inaktivovaného melanocytárního tumoru?

bap1-inaktivované melanocytární tumory se objevují od druhé do třetí dekády života. Jsou ohraničené, růžové, oranžové, hnědé nebo kůže barevné papuly, s průměrnou velikostí 5 mm. Mezi další funkce patří:

• tvar kopule nebo stopkaté morfologie
• klinická podobnost k dermální naevi
• Five 50 léze na jednotlivce
• typické umístění na pokožku hlavy a trupu.

BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor

Jaké jsou dermoscopic funkce BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor?

dermoskopie bap1-inaktivovaného melanocytárního tumoru není dobře popsána (pouze kazuistiky).

• může existovat centrální růžová oblast bez struktury s různou distribucí periferních pigmentovaných globulí.
• mohou existovat polymorfní cévy centrálně .
• Některé léze centrální asymetrické vícesložkové vzor s periferní retikulární globulární vzor, který může odrážet přilehlé společné naevus složku, ze které nádor může vyvinout .
• Další léze mají structureless, bělavý centrální oblasti s nepravidelným hnědo-šedé tečky nebo skvrny a periferní nepravidelné, lineární plavidel .

Dermoscopy z BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor

Jaké jsou histologické rysy BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor?

BAP1-inaktivovaná melanocytárních nádorů je založena převážně v dermis (obrázek a), ale to může být v kombinaci s menší přilehlé junkční oblasti, která má více pravidelné naevoid buňky (která představuje společný naevus složka).

• BAP1-inaktivovaná melanocytární nádory jsou složeny převážně z velké epiteloidní (nebo spitzoid) melanocyty s hojná eozinofilní cytoplazmou a velké vezikulární jádra (obrázek b, který také ukazuje okolní menší pravidelné melanocytů, a na obrázku c).
• Spitzoid funkce patří označeny cytologické atypie, jaderné pleomorfie, hyperchromatism, a převládající jadérka — nicméně, tyto nádory nemají Kamino těla a vřeteno-tvarovaný melanocyty, které jsou obvykle vidět v Spitz naevi .
• Aby odrážely spektrum atypii prokázán tím, BAP1-inaktivovaná kožní nádory, KTEŘÍ terminologie klasifikuje osoby s benigní-objevují naevoid buněk a minimální atypie jako BAP1-inaktivovaná naevi, a ty s vysoce atypické velké epiteloidní buňky a výrazná pleomorfie, jak BAP1 melanocytomas .
• je zde nízká mitotická aktivita a často se vyskytují lymfocyty infiltrující nádor.

bap1-inaktivovaný melanocytární tumor je bap1 negativní (bialelická ztráta) a má melanocyty. Poznámka: na imunohistochemii (IHC) větších epitelioidních melanocytů dochází ke ztrátě exprese BAP1, zatímco běžné melanocyty si zachovávají expresi BAP1 (obrázek d).

Obrázek 1. Histopatologie bap1-inaktivovaného melanocytárního tumoru

bap1-deficientní léze. Muž 14, zpět se stopkou. Obrázky dodané profesorem Richardem Scolyerem.

jaký je maligní potenciál melanocytárního tumoru inaktivovaného BAP1?

o přirozené anamnéze bap1-inaktivovaného melanocytárního tumoru nebo fenotypových nebo histologických rysech primárního kožního melanomu v této kohortě je známo jen velmi málo. Navzdory vysokému počtu lézí u pacientů s bap1-inaktivovanými melanocytárními tumory je nízký výskyt kožního melanomu . Bialelická ztráta BAP1 a mutace BRAF nejsou dostatečné pro vývoj melanomu . Byly hlášeny případy přeměny bap1-inaktivovaného melanocytárního nádoru na melanom . V závislosti na stupni atypie mohou být léze klasifikovány jako s nejistým maligním potenciálem. Obvykle mají indolentní průběh .

jak je léčen melanocytární nádor inaktivovaný BAP1?

neexistují žádné normativní pokyny pro léčbu bap1-inaktivovaného melanocytárního tumoru. Jakékoli zjištěné BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor, by měli být pozorně sledováni s sekvenční digitální dermoscopic zobrazovací a vyřízne, pokud dojde ke změně. Pokud jsou vyříznuty, je povinná úplná excize s histologicky jasnými okraji. Je třeba zvážit diskusi o lézích s nejistým maligním potenciálem na multidisciplinárním setkání melanomu.

kdo by měl být považován za genetický screening?

Indikace pro genetické testování zahrnují silnou osobní nebo rodinné anamnéze čtyři hlavní malignit, spolu s více melanocytární naevi připomínající BAP1-inaktivovaná melanocytární tumory nebo atypické epiteloidní nádory s spitzoid rysy patologie .

pacienti by měli být před rozhodnutím o testování genetické mutace odkázáni na genetické poradenství. Pokud je klinik předán k testování, měl by mít na paměti, že v současné době neexistují žádné formalizované plány sledování rakoviny u pacientů s diagnózou pozitivní na zárodečnou mutaci bap1.

jak je diagnostikována zárodečná mutace BAP1?

testování mutace zahrnuje přímé (Sangerovo) sekvenování krve nebo slinné DNA a přímé sekvenování nádorové tkáně. Bap1-inaktivovaná melanocytární nádorová tkáň nebo jiná nádorová tkáň může být vyšetřena na ztrátu jaderného barvení bap1 na IHC, protože je vysoce citlivá a specifická . Existuje však riziko falešných negativů. Ztráta dvou alel BAP1 je nutná, aby test ukázal úplný nedostatek exprese BAP1. Melanocytární naevi u zárodečných jedinců s mutací BAP1 nemusí být BAP1 nedostatečný na barvení IHC, protože si zachovávají jednu alelu divokého typu. Buňky s monoalelickou inaktivací budou mít jaderné barvení, ale mohou také vykazovat cytoplazmatické barvení pro BAP1, pokud je ovlivněna nukleární lokalizační sekvence . Výběr naevus vypadá jako BAP1-inaktivovaná melanocytární nádor nebo pozitivní vnitřní kontroly může snížit toto riziko.

Všimněte si, že naevi s deficitem BAP1 může být přítomna u jedinců bez zárodečné mutace (kvůli somatické příčině se dvěma zásahy omezenými na nádorovou tkáň). K diagnostice zárodečné mutace je vždy nutné formální genetické testování.

jaká je léčba pacienta pozitivního na zárodečnou linii BAP1?

neexistují žádné formální nebo důkazy založené pokyny pro sledování rakoviny u pacientů s zárodečnou mutací bap1. V současné době navrhovaná doporučení pro dohled zahrnují screening uveálního melanomu, kožního melanomu, karcinomu ledvin a mezoteliomu .

Uveal melanoma

roční hodnocení s očním lékařem se specializací v uveal melanoma je doporučeno, začíná na 16 let (mladším věku, může být považován, pokud člen rodiny byl diagnostikován s počátkem uveal melanoma). Někteří navrhují zahájení screeningu ve věku 11 let, což je o pět let mladší než nejdříve hlášený uveální melanom spojený s BAP1. Šestiměsíční oční screening se doporučuje od 30 let. Vyšetření by mělo sestávat z nepřímé oftalmoskopie s dobře rozšířenou zornicí, širokoúhlé fotografie fundusu a očního ultrazvuku.

Kožní melanom

dvakrát ročně full-kožní vyšetření by měl provádět dermatolog se specializací v melanomu, zahrnující systematický přehled celkové tělesné fotografie od 18 let. Doporučuje se sekvenční digitální dermoskopické vyšetření nebo vyříznutí jakékoli mírně nepravidelné naevus nebo bap1-inaktivované melanocytární nádorové léze. Rovněž je třeba zdůraznit ochranu před sluncem.

Renální karcinom a mezoteliom

Roční screening by měl začít mezi 30 a 55 let s břišní a dýchací klinické vyšetření při pohledu na břišní masy, distenze, ascites, nebo známky pleurální výpotek.

• pacient může mít možnost vyšetření symptomů nebo asymptomatického zobrazovacího sledování každé dva roky. Zobrazování zahrnuje ultrazvuk hrudníku a renálního traktu a zvážení zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) k vyšetření pleurálního nebo peritoneálního onemocnění.
• po 55 letech zvažte přidání počítačové tomografie břicha/hrudníku (CT) s kontrastem každé dva roky jako alternativu k MRI.
• Zvažte následující protokol stanovený pro von Hippel–Lindau nemoc, která zahrnuje roční břišní/renální ultrazvuk a CT nebo MRI každé dva roky .
• je třeba se vyhnout kouření a expozici azbestu.

jaké jsou budoucí možnosti léčby pokročilých rakovin souvisejících s BAP1?

terapeutický přínos léčiv zaměřených na různé části dráhy BAP1 je zkoumán u rakovin mutovaných bap1. Tam jsou v současné době ve Fázi II a III klinických studií histone deacetylase (HDACi) inhibitor vorinostat a enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) inhibitory (např. tazemetosat) u pacientů s pokročilým pleurální mezoteliom a metastatické uveal melanoma. Ztráta BAP1 vede k abnormální ubikvitinaci histonu H2A a nadměrné expresi EZH2, které mohou působit proti HDAC a EZH2 .

Děkujeme

chtěli Bychom poděkovat klinický genetik Dr. Annabel Goodwin,/Prof R Max Conway, a Dr Rony Kapoor pro jejich diskusi o výskytu rakoviny a sledování problémů v této kohortě, a spoluautorství v posledních BAP1 dohledu návrh .