ahdistuneisuuden kehitysalkuihin

ahdistuneisuuteen liittyy luonteenomainen joukko käyttäytymis-ja fysiologisia vasteita, kuten välttäminen, valppaus ja kiihottuminen, jotka kehittyivät suojelemaan yksilöä vaaralta. Näitä ahdistukseen liittyviä vasteita on kuvattu korkeammilla eläimillä, ja ne näyttävät olevan osa universaalia mekanismia, jonka avulla organismit sopeutuvat epäsuotuisiin olosuhteisiin.

kasvava aineisto osoittaa, että ihmisen alttius mielialahäiriöihin, kuten masennukseen ja ahdistukseen, voidaan määrittää jo varhain. Nämä tiedot tukevat näkemystä, että varhaiset kehitysmekanismit voivat asettaa eliölle elinikäisen taipumuksen ilmaista ahdistusta vastauksena uhkaaviin ärsykkeisiin. Tällaiset kehitysmekanismit ovat sekä geneettisen että ympäristön hallinnassa. Apinoilla ja jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ahdistuneisuuteen liittyvästä käyttäytymisestä tukevat geeni-ympäristövaikutusten tärkeää roolia ahdistuneisuuden etiologiassa.

ei-patologisessa muodossaan ahdistuneisuus voidaan jakaa kahteen luokkaan: tila-ahdistuneisuus, joka mittaa ahdistuneisuuden välitöntä tai akuuttia tasoa, ja piirre-ahdistuneisuus, joka kuvastaa yksilön pitkäaikaista taipumusta osoittaa lisääntynyttä ahdistusvastetta. Patologisessa muodossaan ahdistuneisuus voi vakavasti häiritä normaalia elämää, ja se on luokiteltu kuuteen häiriöön, jotka on kuvattu Amerikan psykiatrisen yhdistyksen diagnostisessa ja tilastollisessa käsikirjassa 1: yleistynyt ahdistuneisuushäiriö, sosiaalinen fobia, yksinkertainen fobia, paniikkihäiriö, traumaperäinen stressihäiriö (PTSD) ja pakko-oireinen häiriö (OCD). Yhdessä nämä häiriöt vaikuttavat yli 20 prosenttiin väestöstä jossain elämänsä vaiheessa, ja vuosittaiset kustannukset ovat 44 miljardia dollaria Yhdysvalloissa alone2. Vaikka nämä kuusi sairautta aiheuttavat monenlaisia huolia, niillä kaikilla on todennäköisesti yhteisiä käyttäytymis-ja fysiologisia ominaisuuksia. Tämä hypoteesi johtuu pääasiassa siitä, että useimmat ahdistuneisuushäiriöt reagoivat samankaltaiseen lääkehoitojen kirjoon (Taulukko 1).

tässä katsauksessa käsitellään näyttöä, joka tukee ajatusta siitä, että lisääntynyt alttius ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen ilmaisuun ihmisillä, kädellisillä ja jyrsijöillä johtuu epänormaalista kehityksestä. Katsauksemme keskittyy viimeaikaisiin tutkimuksiin, jotka korostavat geneettisten ja varhaisten ympäristötekijöiden tärkeää vuorovaikutusta ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen moduloinnissa.

ahdistuneisuuden fysiologia

liiallista ahdistusta on hoidettu pääasiassa rauhoittavilla lääkkeillä, kuten alkoholilla, barbituraateilla, opiaateilla, beetasalpaajilla ja bentsodiatsepiineillä3. Näistä bentsodiatsepiinit ovat spesifisimpiä ja tehokkaimpia, ja siksi niitä käytetään laajalti sekä normaalin että patologisen ahdistuksen hoitoon. Bentsodiatsepiinit lisäävät aivojen tärkeimmän inhiboivan välittäjäaineen GABA: n (γ-aminovoihappo) tehoa moduloimalla GABAA-vastaanottimien toimintaa 4. GABA-tehostavien lääkkeiden tehokkuuden perusteella on ehdotettu, että liiallinen eksitatorinen neurotransmissio on tärkeä fysiologinen tunnusmerkki anxiety5: lle. Tämän aivojen ylivilkkauden tarkkaa anatomista sijaintia ja luonnetta ei kuitenkaan tunneta. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) tutkimukset ihmisillä, joilla on ahdistuneisuushäiriöitä, ovat osoittaneet lisääntynyttä lähtötason aktiivisuutta cingulate cortexissa ja parahippokampaalisessa gyrus6: ssa ja lisääntynyttä aivotoimintaa vastauksena ahdistusta aiheuttaviin ärsykkeisiin MANTELITUMAKKEESSA, parahippokampaalisessa gyruksessa ja frontaalisessa aivokuoressa (tarkasteltu ref. 7). Kuvantamistietojen mukaisesti cingulate Cortexin osien kirurginen poisto on tehokas hoito tulenkestävään OCD8: aan. Yhdessä nämä tutkimukset osoittavat, että etuaivot saattavat olla lisääntynyt eksitatorinen neurotransmissio ahdistuneisuushäiriöissä. Tutkimukset hiirillä, joilla on geenimuunneltuja GABAA-reseptoreita, joilta puuttuu erityisesti bentsodiatsepiinin sitoutumiskohta, osoittivat, että Gabaa-reseptorit, jotka sisältävät α2-alayksikön ja jotka sijaitsevat hippokampuksessa, aivokuoressa ja mantelitumakkeessa, ovat ensisijaisesti vastuussa näiden lääkkeiden anksiolyyttisistä vaikutuksista9 (KS. 10 ahdistuksen eläinmallien tarkasteluun).

kahden viime vuosikymmenen aikana toinen lääkeryhmä, selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet), on korvannut bentsodiatsepiinit ensilinjan hoitona ahdistukseen lähinnä siksi, että niiltä puuttuvat bentsodiatsepiinien riippuvuutta aiheuttavat ominaisuudet11. SSRI-lääkkeitä, kuten fluoksetiinihydrokloridia (Prozac; Eli Lilly), sertraliinia (Zoloft; Pfizer), sitalopraamia (Celexa; Forest Pharmaceuticals) ja paroksetiinihydrokloridia (Paxil; GlaxoSmithKline), käytetään nyt tehokkaasti useimpien ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon. Ne todennäköisesti toimivat estämällä selektiivisesti serotoniinin (5-HT) takaisinoton sen vapauduttua neuroneista, mikä lisää 5-HT: n neurotransmission tehoa aivoissa12. Vaikka tämän lisääntyneen tehon fysiologisia seurauksia ei vieläkään ymmärretä hyvin, toiminnalliset kuvantamistutkimukset osoittavat, että SSRI-hoito voi vaimentaa aivojen excitabilitya13.

tärkeä ero bentsodiatsepiinien ja SSRI-lääkkeiden vaikutustapojen välillä on niiden kinetiikka aivoissa. Bentsodiatsepiinit vaikuttavat nopeasti, muutamassa minuutissa lääkkeen antamisesta, kun taas SSRI-lääkkeet vaikuttavat paljon hitaammin. SSRI-lääkkeiden terapeuttiset vaikutukset ilmenevät vasta kahden-neljän viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Tämä hidas terapeuttinen alkaminen viittaa siihen, että SSRI-lääkkeiden anksiolyyttinen vaikutus riippuu siitä, että ne aiheuttavat asteittaisia muutoksia aivojen rakenteessa tai toiminnassa14. Serotonergisissä neuroneissa autoreseptorien hidas desensitisointi lisää asteittain 5-HT: n neurotransmissiota SSRI-hoidon jälkeen15. Etuaivoissa useiden molekyylimarkkereiden ilmentymisprofiili muuttuu vähitellen SSRI-hoidon aikana. Viime aikoina uusien hermosolujen lisääntymisen jyrsijän hippokampuksessa on osoitettu edistävän SSRIs16,17: n käyttäytymisvaikutuksia. Tällaiset muoviset muutokset voisivat olla mekanismi, jolla nämä lääkkeet torjuvat ahdistuneisuushäiriöihin liittyvää liiallista kiihtyvyyttä.

Geeniympäristön interaktiot ja ahdistuneisuus

yksilöillä näyttää olevan melko yhdenmukainen piirteen ahdistuneisuuden taso heidän elinaikanaan 18,19,20, mikä viittaa siihen, että ahdistuneen käyttäytymisen aste jatkuu pitkiä aikoja ja heijastaa perustavanlaatuisia eroja aivojen koostumuksessa tai johdotuksissa. Tällaiset erot erittäin ahdistuneiden ja vähemmän ahdistuneiden ihmisten aivoissa ovat todennäköisesti kehittyneet seurauksena eroista sekä yksilöiden perimässä että heidän elämänsä aikana kokemassaan ympäristössä. Kaksostutkimukset vahvistavat tämän hypoteesin. Analyysi ahdistuneisuushäiriöiden esiintyvyydestä MONOTSYGOOTTISILLA ja DIZYGOOTTISILLA kaksosilla paljasti, että noin 30-40% yksilöiden välisestä varianssista voidaan katsoa johtuvan geneettisestä variaatiosta21. Niinpä geneettisen vaikutuksen suuruus ahdistuneisuushäiriöihin on suhteellisen kohtalainen ja pienempi kuin periytyvämmillä psykiatrisilla sairauksilla, kuten skitsofrenialla,tai neurologisilla häiriöillä, kuten Huntingtonin taudilla22, 23 (Kuva. 1).

koska yksilön ympäristön eroja on hyvin vaikea kontrolloida, ympäristötekijöiden vaikutuksen arviointi fenotyyppisen ominaisuuden esiintyvyyteen on ongelmallista. Olettamalla, että yhdessä kasvaneet kaksoset altistuvat merkittävästi samanlaisille perheellisille ympäristötekijöille, on kuitenkin laskettu arvioita yhteisten ympäristöjen vaikutuksesta ahdistuneisuushäiriöiden yleisyyteen21. Yllättävää kyllä, nämä arviot ovat alhaisia, sillä niiden osuus ahdistuneisuushäiriöiden esiintyvyyden vaihtelusta on vain noin 5 prosenttia. Jaetun ympäristön näennäinen vähäinen osuus voi johtua siitä, että kaksoset kokevat yhteiset ympäristöt eri tavalla. Lisäksi sekä jaetut että yksilökohtaiset kokemukset ovat todennäköisesti geneettisten tekijöiden muokkaamia tai niistä riippuvaisia (geeniympäristön vuorovaikutus) tai perintötekijöiden tuote (geeniympäristön korrelaatio). Geenien ja ympäristön vuorovaikutukset ja korrelaatiot ovat todennäköisesti erityisen tärkeitä sairauksissa, joissa on vaatimattomia geneettisiä komponentteja, kuten ahdistuneisuushäiriöissä.

vain pieni määrä geneettisiä variaatioita on yhdistetty lisääntyneeseen ahdistuneisuuteen ihmisillä. Useissa tutkimuksissa pieni mutta merkittävä levottomuuden lisääntyminen oli ilmeistä sekä imeväisillä että aikuisilla, joilla on 5-HT-Transporterin ( 5-HTT ) muunnos 24,25,26 (tarkistettu viite. 27). 5-HTT-geenin promoottori sisältää yksinkertaisen toistosekvenssin – noin 32% Kaukasialaisista kantaa kahta lyhyttä (s) alleelia (14 toistoa), 49% kantaa yhtä lyhyttä ja yhtä pitkää (l) alleelia (16 toistoa) ja 19% kantaa kahta pitkää alleelia24. Homotsygoottiset s/s-yksilöt ovat vähentäneet solujen 5-HTT-aktiivisuutta, ja pisteet ovat korkeammat NEUROTISMILLE ja matalammat AGREEABLENESSILLE persoonallisuuden inventaariokyselyssä kuin s/l tai l / l individuals24,25. Samanlaista ahdistuneisuuteen liittyvien toimenpiteiden lisääntymistä on todettu myös S/S-yhdistelmä26-lapsilla. Nämä tiedot osoittavat, että tällä POLYMORFISMILLA on merkittävä vaikutus varhaisiin kehitystapahtumiin. Huolimatta sen pienestä kokonaisvaikutuksesta (polymorfismin on arvioitu aiheuttavan alle 4% Tämän trait24: n varianssista) viimeaikaiset fMRI-tutkimukset osoittivat, että s/S alleeliyhdistelmä liittyy mantelitumakkeen lisääntyneeseen aktiivisuuteen28 havaittaessa pelokkaita kasvoja28. Tämä havainto osoittaa, että 5-HTT vaikuttaa ahdistukseen liittyvään käyttäytymiseen moduloimalla tiettyjen pelkopiirien excitability aivoissa.

nämä tulokset näyttävät olevan ristiriidassa 5-HTT: n toimintaa estävien SSRI-lääkkeiden terapeuttisen tehon kanssa. 5-HTT-toiminnan geneettisen heikentymisen ja lisääntyneen ahdistuneisuuden välistä yhteyttä tukevat kuitenkin 5-HTT-knockout-hiirillä tehdyt tutkimukset, joissa ilmenee ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen29. Kiehtovasti tätä fenotyyppiä voidaan jäljitellä ainakin osittain 5-HTT: n toiminnan farmakologisella salpauksella kahden ensimmäisen elinviikon aikana. Tämä viittaa siihen, että 5-HTT-funktion modulaatiolla kehityksen aikana voi olla päinvastainen vaikutus ahdistukseen liittyvään käyttäytymiseen kuin adulthood30: n aikana tapahtuvalla modulaatiolla.

PTSD on esimerkki ahdistuneisuushäiriöstä, jossa ympäristön riskitekijät näyttävät olevan geneettisten tekijöiden moduloimia. Traumaperäinen stressihäiriö kehittyy noin 15%: lle henkilöistä, jotka kokevat tai todistavat vakavia traumoja, kuten raiskauksia, murhia tai sotilaallisia taisteluita. Sille on ominaista toistuvat ja tunkeilevat muistot traumaattisesta tapahtumasta, joka herättää voimakasta pelkoa ja häiritsee vakavasti normaalia elämää. Yksi johdonmukaisimmista löydöksistä PTSD: n tutkimuksessa on taipumus hippokampuksen tilavuuteen — aivojen mediaalisen ohimolohkon rakenteeseen, jota tarvitaan assosiatiiviseen muistiin — pienentyä31. Hippokampus vaurioituu helposti stressihormoneilla 32,33, ja useat tutkijat ovat ehdottaneet,että tämän aivoalueen pienentyminen PTSD-potilailla on suora seuraus trauma34, 35: n aiheuttamasta kroonisesta stressitilasta.

viimeaikaiset kaksosten kuvantamistutkimukset PTSD: n suhteen osoittavat kuitenkin, että tämä hypoteesi on virheellinen 36. Nämä tutkijat ehdottavat, että vähentynyt hippokampuksen tilavuus on olemassa oleva tila, joka määrittää alttiuden TRAUMAPERÄISELLE STRESSIHÄIRIÖLLE. He tutkivat 40 paria monotsygoottisia kaksosia — toinen kaksosista oli kokenut taisteluita Vietnamissa, kun taas toinen oli jäänyt kotiin. Taistelukokemusta saaneista 42% sairastui traumaperäiseen stressihäiriöön. Kaksosten aivojen magneettikuvaus osoitti, että hippokampuksen tilavuus ei eronnut merkittävästi traumaperäisen stressihäiriön kehittäneiden ja heidän kotona oleskelevien sisarustensa välillä, mikä tukee väitettä, jonka mukaan traumaperäiseen stressihäiriöön liittyvä hippokampuksen tilavuuden väheneminen ei ole seurausta traumaattisesta tapahtumasta tai siitä johtuvasta häiriöstä. Kiinnostavinta oli kuitenkin merkittävä käänteinen korrelaatio hippokampuksen tilavuuden ja todennäköisyyden sairastua traumaperäiseen stressihäiriöön taistelualtistuksen jälkeen. Tämä korrelaatio voisi selittää, miksi vain jotkut yksilöt, jotka kokevat trauma mennä kehittää PTSD, ja osoittaa, että pieni hippokampus lisää yksilön alttiutta ympäristön stressiä (Kuva. 2).

tärkeä kaksostutkimuksissa ratkaisematta jäänyt kysymys on, onko hippokampuksen tilavuuden kaksosten välisellä erolla geneettistä vai ympäristöperäistä alkuperää. Tässä tutkimuksessa monotsygoottisten kaksosten hippokampusmäärien vahva korrelaatio osoittaa, että perintötekijöillä on merkitystä. Mutta suuremmat tutkimukset, joissa verrataan monotsygoottisia ja dizygoottisia kaksosia, ovat tarpeen suhteellisten geneettisten ja ympäristövaikutusten määrittämiseksi. Tällä hetkellä ihmisillä ja jyrsijöillä saadut todisteet osoittavat, että hippokampuksen tilavuus määräytyy sekä geneettisten että ympäristötekijöiden perusteella 37, 38, 39. Kädellisillä hippokampukset ovat vakiintuneet tiineyden puolivälissä, eivätkä ne saavuta täyttä sukukypsyyttä ennen murrosiän alkua. Hippokampuksen rakenne ja toiminta saattavat olla herkimpiä haittavaikutuksille näiden kehitysvaiheiden aikana40.

kehityshäiriöt ja aikuisten ahdistuneisuus

suuri aineisto osoittaa, että ihmisen alttius psykopatologialle voidaan määrittää jo varhain. Psykologit ovat pitkään olettaneet, että varhaisiän trauma lisää riskiä psykiatristen häiriöiden kehittymisestä myöhemmin. Tätä hypoteesia tukevat tutkimukset, joissa potilaiden saamien vakavien varhaisten traumojen määrä korreloi aikuisten sairauspatologian, mukaan lukien mielialahäiriöiden,suurentuneeseen riskiin41, 42. Esimerkiksi aikuisilla, jotka olivat kokeneet neljä seitsemästä vakavasta varhaisesta traumaattisesta tapahtumasta, oli 4, 6-kertainen riski sairastua masennusoireisiin ja 12, 2-kertainen todennäköisyys yrittää itsemurhaa42. Mitään suoraa korrelaatiota minkään tietyn lapsuuden trauman ja tietyn aikuisen ahdistuneisuushäiriön välillä ei kuitenkaan ilmennyt, mikä viittaa siihen, että muut, mahdollisesti geneettiset, tekijät määrittävät lapsuuden trauman aiheuttaman tarkan patologian. Tällaisessa mallissa tiettyjen psykiatristen häiriöiden geneettiset riskitekijät riippuisivat siitä, että ympäristövaikutukset vaikuttaisivat yksilön elämän varhaisessa vaiheessa.

äskettäin havaittiin kaksi erityisen silmiinpistävää esimerkkiä tällaisista yhteisvaikutuksista ihmisillä pitkittäistutkimuksissa,joissa lapset altistuivat väkivaltaiselle perheympäristölle43, 44. Ensimmäisessä tutkimuksessa vaikeaan varhaiseen pahoinpitelyyn liittyi merkittävästi lisääntynyt nuorten ja aikuisten epäsosiaalisen käyttäytymisen riski, kuten käytöshäiriö, tuomio väkivaltarikoksesta ja taipumus väkivaltaan. Lisäksi Caspi et al.43 havaitsi, että varhaisen kaltoinkohtelun vaikutusta muokkasi voimakkaasti polymorfismi Maoa-geenin promoottorissa, joka koodaa entsyymiä, joka metaboloi 5-HT: tä, dopamiinia ja noradrenaliinia. Maoa-geenin matala-aktiivista alleelia kantavilla pojilla pahoinpitely on merkittävä nuorten ja aikuisten epäsosiaalisen käyttäytymisen riskitekijä, kun taas pahoinpitely ei lisännyt epäsosiaalisen käyttäytymisen riskiä pojilla, joilla on korkea-aktiivinen alleeli. Tämä havainto viittaa siihen, että korkean MAOA-aktiivisuuden biokemialliset seuraukset riittävät suojaamaan aivoja lapsuuden hyväksikäytön pitkäaikaisilta seurauksilta.

toisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin samaa pituussuuntaista kohorttia, havaittiin, että 26-vuotiaana sairastuneiden vakavan masennuksen yleisyyteen vaikuttivat voimakkaasti sekä lasten hyväksikäyttö että stressaavien elämäntapahtumien määrä henkilöillä, joilla oli 5-HTT-promoottoripolymorfismin S/S-ja l/S-alleeliyhdistelmiä, mutta ei henkilöillä, joilla oli l / l-kombinaatio44. Erityisesti masennusalttiutta Maoa – polymorfismi ei enää muuttanut, mikä viittaa siihen, että Maoa-ja 5-HTT-välitteiselle alttiudelle on olemassa erilaisia molekyylimekanismeja. Kun otetaan huomioon masennuksen ja ahdistuneisuuden suuri samanaikaisuus45 ja todisteet niiden modulaatiosta yhteisten geneettisten tekijöiden46 avulla, on todennäköistä, että alttiutta ahdistuneisuushäiriöihin määrittävät myös kehityshäiriöt, joiden vaikutus aivoihin on geneettisessä valvonnassa.

havainto siitä, että yksilöt ovat erityisen alttiita ympäristön haittavaikutuksille varhaiskehityksen aikana, vahvistettiin eläinkokeissa, jotka osoittivat emon hoidon laadun vaikuttavan voimakkaasti elinikäiseen tunnekäyttäytymiseen ja aivojen toimintaan. Reesusapinalapsen äidin korvaaminen elottomalla sijaissynnyttäjällä ensimmäisten elinkuukausien aikana aiheuttaa pitkäaikaisia puutteita vertaisten välisessä vuorovaikutuksessa ja sosiaalisessa sopeutumisessa. Siihen liittyy myös suurentunut riski sairastua ahdistuneisuuteen liittyvään käyttäytymiseen,kuten keinumiseen ja groomingiin47, 48. Ravinnon etsintään liittyvän arvaamattomuuden lisääminen saa myssymakaki-emot kasvattamaan poikasia, joilla on epänormaali stressihormoni ja pelkovaste adulthood49: ssä. Nämä tutkimukset osoittavat, että varhainen ympäristön trauma voi suoraan aiheuttaa pitkäaikaisia muutoksia aivoissa, jotka muuttavat pelkoa ja ahdistusta liittyviä vastauksia aikuisiällä. Reesusapinoilla, kuten ihmisilläkin, on lyhyt ja pitkä versio 5-HTT-promoottorista reper50. Kuten ihmisilläkin, apinoilla lyhyt alleeli liittyy 5-HT-metaboliitin 5-HIAA: n suurenemiseen ja ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen lisääntymiseen51. Kiehtovaa on, että 5-HTT-polymorfismin vaikutus apinoilla on vahvasti varhaisen kasvatuksen ympäristön moduloima. Emojensa kasvattamilla apinoilla on normaali 5-HIAA-taso 5-HTT-genotyypistä riippumatta. Vertaisryhmissä 30 päivän-7 kuukauden ikäisinä kasvatetuilla apinoilla on kuitenkin merkittävästi lisääntynyt 5-HIAA-taso täysikasvuisena, jos ne ovat L/S-genotyyppiä, mutta eivät, jos niillä on l/l-alleeliyhdistymä52. Nämä tiedot osoittavat, että 5-HTT-polymorfismin fysiologinen vaikutus riippuu äidin varhaisista ja sosiaalisista vuorovaikutuksista.

samoin useat tutkimukset ovat osoittaneet, että jyrsijöillä emon käytöksellä on pitkäaikaisia seurauksia jälkeläisten ahdistuneisuuteen liittyvään käyttäytymiseen. Aikuisina rotilla, jotka erotettiin emostaan useita tunteja päivässä varhaisen postnataalisen jakson aikana, esiintyy todennäköisemmin ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä sekä lisääntynyttä hormonaalista reaktiivisuutta stressiin53. Sellaisten emojen kasvattamilla poikasilla, joiden nuolemis-ja hoitotaidot ovat heikentyneet, on korkeampi ahdistuneisuuskäyttäytymisen taso kuin niillä poikasilla, jotka ovat saaneet paljon nuolemista ja sukimista.54 Ristikkäistutkimukset osoittavat, että nämä vaikutukset ovat ensisijaisesti ympäristövaikutuksia. Alhaista nuolemista ja sukimista harrastavien äitien jälkeläisten ristiintukeminen korkeaan nuolemiseen ja sukimiseen voi vähentää ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen riskiä kehittyessä55. Päinvastainen ei kuitenkaan pidä paikkaansa. Alhaista nuolemista ja sukimista harrastavien äitien kasvattamilla jälkeläisillä ei ole lisääntynyttä taipumusta ahdistuneisuuteen liittyvään käyttäytymiseen. Tämä havainto osoittaa, että geneettiset tai kohdunsisäiset ympäristötekijät, joita korkea nuolee ja-grooming emot antavat suojan myöhemmän äitiyden haittavaikutuksia vastaan (Kuva. 3). Siirtämällä alkioita paljon nuolevasta kannasta matalan nuoleviin sijaisäiteihin pian hedelmöityksen jälkeen, Francis et al.56 osoitti, että yhtäpitävä pre-ja postnataalinen emoympäristö riittää aiheuttamaan alhaista nuolemista paljon nuolevien hiirten jälkeläisille. Kohdunsisäiset ja kohdun ulkopuoliset signaalit voivat siis synergistisesti aiheuttaa pitkäaikaisia rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia ahdistuspiireissä.

lisäksi Francis et al.57 osoitti, että kokeellisesti aikaansaatu korkea nuolemis-ja siistimiskäyttäytyminen voi siirtyä sukupolvelta toiselle. Naaraista, jotka ovat korkean nuolemisen ja siistimisen emoja, tulee itse korkeita nuolemisen ja siistimisen emoja, ja he jatkavat vähäeleisten jälkeläisten tuottamista riippumatta siitä, oliko niiden biologinen emo alhainen vai korkea nuolemisen ja siistimisen kanta. Tämä ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen epigeneettinen periytyminen korostaa sitä vaikutusta, jota ympäristötekijät voivat aiheuttaa aivojen jatkuvaan uudelleenmuodostukseen varhaisen kehitysvaiheen aikana.

mitkä molekyylimekanismit ovat kyseessä?

tiedämme vain vähän molekyylimekanismeista, joilla varhaiset ympäristövaikutukset muuttavat ahdistuspiirejä aivoissa. Paljon nuolevien ja hoitavien emojen kasvattamilla rotilla on kohonnut GLUKOKORTIKOIDIRESEPTORIN, aivoista johdetun neurotrofisen tekijän (BDNF), syklis-AMP-reagoivan elementtiä sitovan proteiinin (CREB), asetyylikoliiniesteraasin ja synaptisen merkkiaineen synaptofysiinin taso aivokuoressa ja hippokampuksessa 55, 58. Mekanismia, jolla näiden molekyylien pitoisuuksien muutokset jatkuvat aikuisikään äidin hoidon loputtua, ei tunneta. On ehdotettu, että pitkäaikaiset muutokset glukokortikoidireseptorin transkriptiossa voisivat välittyä gene59: n METYLAATIOTILAN muutoksilla.

Geenimuunnelluilla hiirillä tehdyt tutkimukset ovat mahdollistaneet tiettyjen geenien manipuloinnin ahdistukseen liittyvien seurausten tutkimisen. Useat hiirikannat, joissa mutaatioita tietyissä geeneissä on indusoitu (mukaan lukien knockout, knock-in ja transgeeniset hiiret), osoittavat muuttunutta ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä (tarkasteltu julkaisussa viite 60,61). Vika aivopiirien luomisessa kehityksen aikana on yhdistetty lisääntyneeseen ahdistukseen ainakin yhdessä tyrmäyshiirikannassa. Serotoniinin 1a (5-HT1A) reseptorin mutaatio hiirillä lisää ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä62,63,64. Tämä vika voidaan pelastaa ilmaisemalla reseptori etuaivossa kalsium / kalmoduliinista riippuvaisten proteiinikinaasi IIa: n (CaMKIIa) säätelysekvenssien avulla doksisykliinin repressiivisen transaktivointijärjestelmän kautta65. Tätä ehdollista tyrmäysstrategiaa käytettiin osoittamaan, että siinä missä reseptorin ilmaisun tukahduttaminen aikuisella on tehotonta, reseptorin ilmaisun tukahduttaminen neljän viikon ikään asti riittää tuottamaan aikuisille hiirille lisääntyvää ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä. Tämä havainto osoittaa, että 5-HT on välttämätön normaalien ahdistuneisuutta moduloivien piirien perustamiselle aivoissa synnytyksen jälkeisen kehityksen aikana (Kuva. 4).

koska reseptorin ilmentyminen ’pelastettujen’ hiirten etuaivoissa oli havaittavissa vasta toisen postnataalisen viikon jälkeen, ratkaiseva vaihe tyrmäysfenotyypin toteamisessa on todennäköisesti kolmas ja neljäs postnataalinen viikko, dramaattisen synaptogeneesin ja dendriittisen kasvun jakso etuaivoissa. Näitä tuloksia tukevat käyttäytymistiedot, jotka osoittavat, että knockout-hiirten ahdistukseen liittyvä fenotyyppi ilmaantuu ensimmäisen kerran kolmen viikon iässä (C. G., julkaisemattomat tiedot). Lisäksi 5-HT1A-reseptorin puuttuvien hiirten hippokampuksen CA1-alueella (J. Monckton ja J.-P. Hornung, personal communication) lisääntyy dendriittinen haarautuminen ja neuronaalinen excitability. Tämän alueen on osoitettu olevan tärkeä säädeltäessä luontaista ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä,joka on epänormaalia 5-HT1A-reseptori-knockout mice66, 67: ssä. Dendriittisten haarojen kypsyminen hippokampuksen CA1-alueella tapahtuu toisella, kolmannella ja neljännellä viikolla syntymän jälkeen, ja ne ovat päällekkäisiä 5-HT1A-reseptorin herkän toimintajakson68 kanssa. On mielenkiintoista spekuloida, että tämä aktiivisen synaptisen kehityksen kausi on erityisen ratkaisevaa aikaa ahdistuspiirien säätelylle vastauksena kokemusriippuvaisiin signaaleihin. Viimeaikaiset assosiaatiotutkimukset ihmisillä ovat löytäneet korrelaatioita 5-HT1A-reseptorin promoottorissa toimivan yhden nukleotidin polymorfismin ja sekä trait anxiety69: n että depression70: n välillä. Joten 5-HT1A-reseptori luultavasti myös moduloi ahdistuspiirejä ihmisillä.

kehittyvien synapsien alttiutta ympäristön vaikutuksille sääteleviä molekyylimekanismeja on tutkittu hyvin muissa aivojärjestelmissä. Näköjärjestelmässä, esimerkiksi, monokulaarinen puute varhaisen postnataalisen kehityksen aikana indusoi synaptista uudelleenjärjestäytymistä, jota kutsutaan silmän DOMINANSSISEKSI plastisuudeksi (review in Ref. 71). Neuronaalinen excitability näköaivokuoressa — joka voi olla sekä geneettisen että farmakologisen kontrollin alaisena-määrittää alttiuden silmien hallitsevaan muovisuuteen72. Vastaavasti kehittyvässä jyrsijän somatosensorisessa aivokuoressa eri tekijät, mukaan lukien Camkiian autofosforylaatio, moduloivat synaptista plastisuutta vastauksena vierekkäisten viiksikipuajien väliselle kilpailulle73 (tarkistettu viite. 74; KS.myös viite. 75). Ehdotamme, että limbisiä aivoalueita kehitettäessä voitaisiin käyttää samanlaisia molekyylimekanismeja, joilla yhdistettäisiin geneettisten tekijöiden vaikutukset — kuten 5-HTT-tai 5 — HT1A-reseptoria koodaavien geenien mutaatiot-ja ympäristötekijät, kuten haitalliset varhaistapahtumat.

yhteenvetona voidaan todeta, että elinikäinen alttius ahdistukselle voidaan määrittää geneettisten ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutuksella varhaisen kehityksen aikana. Ihmisillä, apinoilla ja jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet geneettisten ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutusten merkityksen määritettäessä alttiutta ahdistuneisuuteen liittyvälle käyttäytymiselle. Useissa viimeaikaisissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa varhaisten aikuisten psykopatologian ympäristöriskitekijöiden on osoitettu riippuvan tiettyjen geneettisten variaatioiden esiintymisestä. Vaikka varhaisia geeniympäristön yhteisvaikutuksia, jotka vaikuttavat ahdistuneisuushäiriöiden kehittymisen riskiin, ei ole vielä tunnistettu ihmisillä, työ kädellisten ja jyrsijöiden kanssa osoittaa selvästi tällaisten yhteisvaikutusten merkityksen ahdistuneisuuteen liittyvän käyttäytymisen etiologiassa. Ahdistuspiirit saattavat olla erityisen alttiita näille tekijöille kehitysvaiheiden aikana, jolloin synaptisia yhteyksiä kehitetään ja jalostetaan, ja kun aivopiirit ovat erittäin muovisia. Kuitenkin sekä psykoterapian että lääkehoidon teho SSRI-lääkkeillä myöhemmin elämässä osoittaa, että ahdistuspiirit säilyttävät plastisuutensa aikuisiällä (Fig. 5). Geneettisten ja ympäristötekijöiden pitkän aikavälin vaikutusten taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtäminen auttaa tunnistamaan näiden häiriöiden riskitekijät ja antamaan tietoa ahdistuneisuuteen liittyvien käyttäytymisen luonnollisista vaihteluista.