American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

ihmisen hengitystiet on vuorattu pseudostratifioidulla epiteelillä, joka koostuu useista erillisistä solupopulaatioista, joilla on erikoistuneita efektoritoimintoja (1, 2). Näitä ovat värttinäsolut, sekretoriset solut (pikari ja nuija), tyvisolut ja neuroendokriiniset solut, vaikka kunkin erillisen populaation runsaus ja esiintyvyys vaihtelevat huomattavasti hengitysteiden proksimaalis–distaalisella akselilla ja niissä on myös merkittäviä lajien välisiä eroja. Patologinen hengitysteiden remodeling on merkittävä piirre monissa kroonisissa keuhkosairauksissa, mukaan lukien krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, astma ja kystinen fibroosi, ja käsittää merkittäviä patologisia muutoksia hengitysteiden epiteelissä. Näiden patologisten muutosten etiologia tunnetaan kuitenkin huonosti, mikä johtuu osittain puutteellisesta perustiedosta mekanismeista, jotka säätelevät näiden epiteelikantojen erilaistumista ja korjaantumista. Näin ollen on olennaisen tärkeää selvittää niiden kantasolujen tai progenitorien erityistehtävät, jotka ovat vastuussa differentiaalisesta postnataalisesta kasvusta, homeostaasin ylläpidosta ja hengitysteiden epiteelin uudistumisesta (3). On selvää, että keuhkot kykenevät luontaiseen korjaukseen, ja oikeissa olosuhteissa tämä avaa mahdollisuuden suunnitella ja toteuttaa regeneratiivisen lääketieteen strategioita keuhkovaurioiden korjaamiseksi monissa eri sairauksissa. muodostavat

Klubisolut edustavat ihmisen pienten hengitysteiden epiteelin tärkeimpiä erityssoluja, jotka muodostavat noin 20% tällaisista soluista, ja ne ovat morfologisesti selvästi erotettavissa niiden sileän, kupumaisen apikaalisen pinnan perusteella, joka ulottuu lumeniin, ja ne ilmentyvät SCG1A1-proteiinina (tunnetaan myös nimellä klubisolu 10) (4). Suuri osa näiden erikoistuneiden epiteelisolujen ontogeniaa ja toimintaa koskevasta tiedostamme on peräisin hiirillä tehdyistä tutkimuksista; ihmisen ja hiiren hengitysteiden välillä on kuitenkin merkittäviä anatomisia eroja, jotka vaikeuttavat translatabiilisuutta (5). Tärkeää on, tyvisolut, tunnustettu kantasolupopulaatio sekä hiiren että ihmisen keuhkoissa, ovat läsnä vain hiiren keuhkojen henkitorvessa, kun taas ihmisillä tyvisoluja sisältävä pseudostratifioitu epiteeli ulottuu paljon syvemmälle hengityspuuhun, aina hengitysteiden keuhkoputkiin asti.; näin hiiren henkitorvi muistuttaa enemmän ihmisillä nähtyjä pienempiä hengitysteitä. Lisäksi nuijasolut linjaavat kaikki hiiren keuhkojen johtavat hengitystiet, mutta ne rajoittuvat vain ihmisen pieniin hengitysteihin. Hiiren henkitorven pseudostratifioidussa epiteelissä tyvisolut toimivat ensisijaisina kantasoluina, jotka kykenevät uusiutumaan ja erilaistumaan klubi-ja värttinäsoluiksi (6-8). Hiiren henkitorven nuijasolut ovat olemassa ohimenevästi vahvistuvana populaationa, mutta niiden kyky itsensä uusiutumiseen ja monikielisyyteen paranee loukkaantumisen jälkeen (6). Vastaavasti itse uusiutuva kerubisolupopulaatio ylläpitää hiirillä distaalisen keuhkoputken ja keuhkoputken hengitysteiden tyvisolupuutteista epiteeliä, joka toimii värisevien solujen ja limiä erittävien pikarisolujen (6, 9) kantaisänä. Lisäksi hiirillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että klubisoluilla on tärkeä suojaava rooli osallistumalla immuunimodulaatioon, oksidatiivisen stressin vähentämiseen ja ksenobioottiseen metaboliaan (10-13). Koska hiiren ja ihmisen hengitysteitä reunustavien solujen koostumuksessa on kuitenkin huomattavia eroja, on tärkeää, että selvitämme homeostaasissa ihmisen hengitysteiden kerhosolujen alkuperän ja roolit ja korjaamme ne ennen kuin siirrymme eteenpäin translaatioreitillä.

vaikka tyvisolut ovat siiloutuneiden ja limaa tuottavien solujen esiasteita ihmisen hengitysteissä (8, 14), ihmisen pienten hengitysteiden kerhosolujen ontogeniaa ja toimintaa ei tunneta, ja tämä on zuon ja kollegoiden raportoiman elegantin tutkimuksen aihe (s.1375-1388) tässä lehdessä (15). Kirjoittajat käyttivät pääkomponenttigradienttianalyysiä osoittaakseen ontologisen yhteyden pienten hengitysteiden tyvisolujen ja terveiden tupakoimattomien kerhosolujen välillä ja osoittivat myöhemmin, että eristetyt tyvisolut erilaistuivat ilma–neste-rajapinnan (ALI) viljelmissä kerhosoluiksi. Niinpä hiiren henkitorvesta tehtyjen havaintojen mukaisesti tyvisolut osoitettiin vakuuttavasti kantasoluiksi vakaassa tilassa ihmisen pienissä hengitysteissä. Vaikka tämä päätelmä on pakottava, on tunnustettava, että tyvisolujen in vitro-viljely ja erilaistuminen Ali-epiteeliksi pseudostratifioiduksi epiteeliksi ei välttämättä koskaan todella heijasta monimutkaisia mikroympäristövihjeitä ja yhteisvaikutuksia, jotka säätelevät hengitysteiden epiteelikudosta in vivo-yhteydessä ihmisen keuhkoissa, kuten Ali-viljelmissä Havaittujen tyvisolujen yliedustus osoittaa. Se ei myöskään sulje pois mahdollisuutta, että kerubisolut uusiutuvat itsestään, kuten hiirillä on havaittu ja mitä tukevat aiemmat havainnot kerubisolujen lisääntymisestä ihmisen pienissä hengitysteissä (4). Hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella olisi lisäksi järkevää kyseenalaistaa, onko tyvisolujen suhteellinen merkitys kerhosolujen progenitoreina syntymänjälkeisen keuhkojen kasvun aikana erilainen kuin keuhkovaurion jälkeen havaittu merkitys. Ovatko tyvisoluista syntyvät kerhosolut toiminnallisesti samoja kuin olemassa olevista kerhosoluista syntyvät, ja onko erilaistuminen poikkeavaa tai kumoutunutta kroonisessa keuhkosairaudessa? Kuten edellä todettiin, hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat, että kerhosolut uusiutuvat itsestään, mutta niillä on myös kyky erilaistua useiksi kypsiksi epiteelisolutyypeiksi, mukaan lukien värttinäiset ja limaa tuottavat solut (6, 9). Siksi on mielenkiintoista, että transkriptomi-ja ALI-viljelmissä analysoidaan SCGB1A1+ – solujen osajoukkoja, jotka ilmentävät värttinäsolumarkkeria β-tubuliini IV ja pikarisolumarkkeria MUC5AC. Voisivatko nämä edustaa välivaiheita, siirtymävaiheita puhtaiden siili-tai pikarisolupopulaatioiden kehityksessä, mikä tukisi ajatusta siitä, että myös ihmisen pienet hengitystieklubisolut ovat multipotentteja? Vaihtoehtoisesti, ovatko nämä erilliset, uudet solupopulaatiot ihmisen pienissä hengitysteissä? Tulevissa tutkimuksissa olisi pyrittävä tarkemmin määrittelemään näiden solujen ontogenia, kohtalopotentiaali ja toiminnallinen merkitys, ja tutkia, ovatko nämä populaatiot yliedustettuina vamman/stressin jälkeen tai sairaassa tilassa, yhdessä kuviteltavissa olevien patologisten vaikutusten kanssa.

Zuo ja kollegat käyttivät myös yksisoluanalyysiä tunnistaakseen ihmisen pienten hengitysteiden kerhosolujen mahdollisesti uudet Toiminnalliset roolit erilaisissa biologisissa toiminnoissa. Aiempien hiirillä tehtyjen tutkimusten (10-13) mukaisesti kirjoittajat paljastavat ihmisen pienten hengitysteiden kerhosolujen laajennetun roolin isännän puolustuksessa ja ksenobioottisessa aineenvaihdunnassa, mutta ne korostavat myös jännittävää mahdollista osallisuutta antiproteaasipuolustukseen, perinnöllisiin keuhkosairauksiin ja patogeenien tunnistamiseen. Näiden tutkimusten vaikutukset ovat mahdollisesti huomattavia ja epäilemättä laajentavat arvostustamme pienten hengitysteiden kerhosolujen roolista terveyden ja sairauden välisen tasapainon määrittelyssä. Näiden löydösten suhteellinen toiminnallinen merkitys on kuitenkin selvästi selvitettävä ja määriteltävä tarkemmin, samoin kuin kerubisolujen suhteellinen merkitys muihin epiteelilinjoihin verrattuna näiden biologisten reittien säätelyssä ihmisen hengitysteiden proksimaalis–distaalisella akselilla. Lisäksi olisi kiehtovaa tehdä transkriptomisia ja asiaankuuluvia funktionaalisia analyyseja kroonisia keuhkosairauksia sairastavien potilaiden kerhosoluista sen varmistamiseksi, ovatko nämä reitit poikkeavia. Nämä havainnot toimivat kuitenkin erinomaisena säilytyspaikkana ja resurssina tulevien kuulustelujen ohjaamiseksi, ja zuon ja kollegoiden työtä voidaan pitää merkittävänä tutkimuksena ihmisen kerhosolujen ontogenian ja biologian määrittelyssä.