Annals of the American Thoracic Society

Intrapulmonaalista arterioven-anastomoosia on tiedetty esiintyvän ihmisen keuhkoissa yli 60 vuoden ajan (1-3). Ne toimivat sikiön keuhkoissa (4). Kuitenkin, rooli intrapulmonaalinen arteriovenous kanavat syntymän jälkeen fysiologia ja patofysiologia on edelleen kiistanalainen (5, 6). Tässä numerossa AnnalsATS, Galambos ja työtovereiden (s. 474-481) esiintyy histologista näyttöä runsaasta intrapulmonaalisesta av-anastomoosista keuhkoissa lapsilla, jotka kuolivat refraktoriseen hypoksemiseen hengitysvajaukseen syntymän jälkeen 26-32 raskausviikolla (7). Tämä tärkeä havainto viittaa siihen, että keuhkojen valtimo-kanavat jatkuvat ennenaikaisen syntymän jälkeen, mikä vaikuttaa merkittävästi keuhkoputkien hypoksemiaan, joka liittyy bronkopulmonaaliseen dysplasiaan (BPD). Säilyvätkö nämä samat verisuonikanavat koko aikuisiän ajan ja tuleeko niistä toiminnallisesti tärkeitä myös muissa olosuhteissa?

veren virtaus keuhko-laskimonsisäisen anastomoosin läpi on osoitettu noin 30%: lla terveistä aikuisista ihmisistä levossa, mikä on todettu tranthorasiaalisella suolaliuoskontrastikokardiografialla (ttsce) (8, 9). Tutkimuksissa, joissa käytetään ttsce: tä, on havaittu veren virtausta intrapulmonaalisen av-anastomoosin kautta liikunnan aikana lähes kaikilla tähän mennessä tutkituilla terveillä ihmisillä (kuva 1a). Tätä havaintoa tukee muu työ, jossa käytetään laskimonsisäisesti technetium 99m (99mTc)-merkittyjä albumiinin makroaggregaatteja liikkuville ihmisille (10) ja vakaiden isotooppimerkittyjen mikropallojen laskimonsisäistä injektiota liikkuville koirille (11). Ttsce havaitsee johdonmukaisesti verenvirtauksen lisääntymisen, vaikka keuhkovaltimon-av-anastomoosit, kun levossa olevat terveet ihmiset hengittävät pieniä happipitoisuuksia sisältäviä kaasuseoksia (12-14) (Kuva 1B). Tätä havaintoa tukevat tutkimukset, joissa hereillä oleville rotille (15) annettiin suonensisäisesti fluoresoivia ja lasisia mikropalloja (16) nukutettuina tuuletettuina koirina. Viimeaikaiset tutkimukset laskimoon annettavien katekoliamiinien käytöstä ovat osoittaneet, että farmakologisesti aiheutunut sydämen tuotannon ja/tai keuhkovaltimopaineen nousu indusoi myös veren virtausta intrapulmonaalisen valtimon-av-anastomoosin kautta, kuten ttsce (17, 18) on havainnut (Kuva 1c). Näitä havaintoja tukee työ, jossa käytetään 99mTc-merkittyjä mikropalloja koirilla (19). Näin ollen on olemassa huomattavaa näyttöä siitä, että on olemassa veren virtausta kautta intrapulmonaalinen arteriovenous anastomoses terveillä ihmisillä, mikä viittaa siihen, että nämä alukset osallistuvat normaaleihin fysiologisiin vasteisiin liikunta ja hengittäminen vähentää happea kaasuseokset.

kuva 1. Nelikammioiset apikaaliset näkymät sydämestä, jossa vasemman sydämen suolaliuoskontrastit ovat läsnä (a) harjoituksen aikana 300 watin teholla koehenkilöllä (#221) hengitysilmalla, (B) koehenkilöllä (#007) levossa hengitettäessä FiO2 = 0.10 30 minuutin ajan, (C) koehenkilöllä (#007) levossa suonensisäisen adrenaliinin (320 ng/kg/min) hengitysilmassa ja vasemman sydämen kontrastin ollessa poissa, (d) harjoituksen aikana 250 wattia koehenkilöllä (#221) hengitys 100% O2 ja (E) koehenkilöllä (#007) levossa laskimonsisäisen adrenaliinin (320 ng/kg/min) hengitys 100% O2.

vähemmän määritelty on se, missä määrin näiden verisuonikanavien läpi kulkeva veri vaikuttaa toiminnallisesti oikealta vasemmalle tapahtuvaan hapen vaihtumiseen ihmisellä (20). Sticklandin ja kollegoiden siemennestetyö (21) osoitti korrelaation intrapulmonaalisen Valtimo-anastomoosin kautta tapahtuvan verenkierron ja tunnetun alveolaarinen-Valtimo-happieron laajenemisen välillä, joka tapahtuu normaalisti liikunnan yhteydessä (22). Tämän jälkeen tämä ryhmä osoitti sunttifraktion (Q. S/Q. T) lisääntyneen katekolamiini-infuusion aikana levossa (18), mikä viittaa myös siihen, että näiden reittien kautta kulkevalla verenvirtauksella on itse asiassa negatiivinen vaikutus keuhkoverenkierron tehokkuuteen. Näissä farmakologisesti lisääntyneen sydämen tuotannon olosuhteissa on kuitenkin huomattava, että ilmanvaihdon ja perfuusion välinen heterogeenisuus on saattanut myös lisääntyä ja johtaa valtimon hypoksemiaan.

kiista tällä alalla johtuu siitä, että edellä mainitusta työstä tehdyt johtopäätökset ovat ristiriidassa Wagnerin ja kollegoiden työhön perustuvien, miget-tekniikkaa (multiple inert gas elimination technique) käyttävien pitkäaikaisten johtopäätösten kanssa. Tekijät raportoivat johdonmukaisesti, että keuhko-laskimonsisäisen suntin vaikutus kaasun vaihdon tehokkuuteen ja alveolaarisesta valtimoon ulottuvan happigradientin (a-aDo2) laajenemiseen harjoituksen aikana terveillä henkilöillä on vähäinen (23), minkä he todistavat käyttämällä 100-prosenttista O2-tekniikkaa suntin havaitsemiseksi (24). Muut kokeelliset havainnot olisi kuitenkin otettava huomioon tulkittaessa päätelmiä, joita näistä kaasunvaihtoon liittyvistä tekniikoista tehdään. Olemme osoittaneet, että veren virtaus intrapulmonaalisen av-anastomoosin läpi liikunnan aikana terveillä ihmisillä estyy tai vähenee merkittävästi, kun hengitysilma korvataan 100% O2: lla (12, 25) (kuvat 1D ja 1e). Tämä havainto ei ole seurausta kuplien ulkoisen osapaineympäristön muutoksesta (12), ja havaintojamme tukee työ, jossa käytetään mikrosiruja laskimoon nukutetuissa koirissa, jotka on tuuletettu 100% O2: lla (16).

yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että verenvirtausta keuhkovaltimon sisään-anastomoosissa ei välttämättä havaita, kun potilas hengittää 100% O2: ta, koska 100% O2: n hengittäminen saattaa itse asiassa estää veren virtauksen näitä reittejä pitkin aikuisilla, samaan tapaan kuin hyperoksian aiheuttama valtimotiehyen sulkeutuminen vastasyntyneellä. Kun lisäksi otetaan huomioon, että patentin foramen ovale (PFO) on noin 40 prosenttia yleisväestössä (8, 9, 26) ja viimeaikaiset havaintomme siitä, että terveillä ihmisillä, joilla on PFO, on laajempi a-aDo2 kuin henkilöillä, joilla ei ole PFO: ta (27), on mielenkiintoista, että migetiä käyttävät tutkimukset eivät raportoi pienen mutta merkittävän intrakardiaalisen suntin esiintymisestä ainakin muutamissa koehenkilöissä.

yksi syy kiistaan voi olla se, että sellaisten tutkimusten tulkinta, joissa käytetään kaasunvaihdosta riippuvia menetelmiä, kuten MIGET ja 100–prosenttinen O2-tekniikka, voi olla monimutkainen muun kuin ohutsuolen tai esikaasunvaihdon (28, 29) vuoksi, eikä näin ollen välttämättä havaitse pieniä, mutta merkittäviä anatomisia shunteja, joita saattaa esiintyä patentin foramen ovalessa. Samoin, vaikka käyttämällä veren virtaus-pohjainen tekniikoita, kuten suonensisäinen injektio mikropalloja, makroaggregoitu albumiini, tai suolaliuos kontrasti kuplia mahdollistaa havaitsemisen oikealta vasemmalle veren virtauksen kautta suuri halkaisija intrapulmonaalinen Valtimo anastomoosit ja intrakardiaalinen reittejä, nämä tekniikat eivät anna tietoa keuhkojen kaasun vaihto. Tätä mutkistaa myös se, että 100%: n hapen hengittämistä ei voida käyttää erottamaan veren virtausta intrapulmonaalisen av-anastomoosin kautta diffuusiorajoituksesta ja ventilaatiosta perfuusioon-epäsuhtautumisesta valtimon hypoksemiaan, koska 100%: n O2: n hengittäminen estää kokeellisten merkkiaineiden virtauksen intrapulmonaalisen valtimon-av-anastomoosin kautta. Tämän kiistan ratkaisemiseksi tarvitaan siis huolellisesti suunniteltuja kokeita, jotka voivat poistaa vaikutukset keuhkojen kaasunvaihtoon diffuusiorajoituksella ja ilmanvaihdon ja perfuusion yhteensopimattomuudella muuttamatta samanaikaisesti verenkiertoa keuhkovaltimon valtimoveneesissä.

postnataalisissa ihmisen keuhkoissa veren kautta kulkevilla merkkiaineilla Havaittujen laskimonsisäisten kanavien alkuperää ja sijaintia ei tunneta. Käyttämällä kolmiulotteista anatomista jälleenrakennustekniikkaa täydennettynä immunohistokemialla, Galambos ja työtoverit suoraan visualisoivat laajentuneita, veren täyttämiä aluksia, jotka yhdistävät keuhkovaltimoiden ja laskimokanavien keuhkoissa vauvoilla, jotka kuolivat BPD: hen ennenaikaisen syntymän jälkeen. Näitä poikkeavia verisuonikanavia oli lukuisia ja ne jakautuivat laajalti bronkoskulaarisissa nipuissa. Galambos ja kollegat esittivät hypoteesin, jonka mukaan oikealta vasemmalle tapahtuva veren vaihtelu intrapulmonaalisen valtimon-av-anastomoosin kautta vaikuttaa merkittävästi näiden vastasyntyneiden vaikeaan, tulenkestävään hypoksemiaan. Työ Lovering ja työtovereiden on raportoitu, että veren virtaus kautta intrapulmonaalinen arteriovenous anastomoses tapahtuu harjoituksen aikana aikuisilla eloonjääneet BPD (30, 31) samassa määrin kuin on havaittu aikuisilla syntynyt täysiaikainen, mikä viittaa siihen, että kypsyminen näiden alusten voi olla väärin säännelty vauvoilla, jotka sortuvat BPD, koska tiedetään, että epänormaali keuhkojen verisuonten kehitys liittyy BPD.

onkin tunnustettu, että kehittyvien keuhkojen verisuonet eivät ole vain sivullisia, jotka muodostuvat passiivisesti kehittyvien hengitysteiden rinnalla. Päinvastoin, keuhkojen verisuonten kehitys edistää aktiivisesti normaalin alveolaarisen kasvun säätelyä. Tätä havainnollistetaan farmakologisella ja geneettisellä manipulaatiolla, joka koskee eri angiogeenisille kasvutekijöille, kuten verisuonten endoteelikasvutekijälle (VEGF) tai typpioksidille (no) koodaavia geenejä. Esimerkiksi VEGF: n esto jyrsijöiden keuhkorakkuloiden kehitysvaiheessa johtaa suuriin ja yksinkertaistettuihin keuhkorakkuloihin sekä keuhkojen hiussuonien määrän vähenemiseen, mikä muistuttaa BPD: hen kuolevilla lapsilla havaittuja histologisia muutoksia (tarkasteltu viite 32). Vastaavasti VEGF-aktivaatio voi palauttaa normaalin alveolaarisen ja keuhkoverisuonten kasvun vastasyntyneillä rotilla, jotka altistuvat kroonisesti hyperoksialle (33, 34). Näin ollen keuhkojen verisuonten kehitys on syvästi heikentynyt imeväisillä, jotka syntyvät erittäin ennenaikaisesti. Nämä lapset syntyvät myöhäisessä canalicular vaiheessa juuri silloin, kun hengitystiet ja verisuonet tulevat rinnakkain. Alveolaarisia rakenteita ei ole vielä muodostunut. Synnytystä edeltävät (tulehdus, kasvun rajoittaminen) ja postnataaliset (ilmanvaihto, hapetus, infektiot ja suboptimaalinen ravitsemus) muutokset häiritsevät edelleen normaalia keuhkojen kehitystä. Tämän seurauksena ”Uusi” BPD (toisin kuin alun perin kuvattu krooninen keuhkosairaus Northway ja työtovereiden ) on ominaista heikentynyt alveolaarinen kasvu ja harvinaiset tai epänormaali jakautuminen keuhkojen kapillaareja (36). On siis ajateltavissa, että galamboksen ja kollegoiden ”intrapulmonaalinen arteriovenous anastomoottiset alukset” tai ”IAAV” – nimitystä, intrapulmonaalista arteriovenoottista anastomoosia, ei esiinny imeväisillä, jotka syntyvät erittäin ennenaikaisesti. Intrapulmonaalinen av-anastomoottiset alukset voivat säilyä jatkuvan hengitysvaikeuden ja suuren keuhkoverisuonten vastuksen seurauksena, ja ne toimivat pop-off-venttiileinä keuhkoverenpainetaudin vähentämiseksi, kuten on ehdotettu esiintyvän samoista syistä terveillä ihmisillä liikunnan aikana (20, 21).

Galambot ja työtoverit arvelevat anastomoosien olevan lähtöisin laskimoista. Keuhkojen laskimoiden reaktiivisuus kehittyvässä keuhkossa on kuvattu hyvin (37, 38). Siten, pysyvyys näiden karttojen voi selittää läsnäolo hypokseemisia episodeja äärimmäisen keskosille. Episodit hypoksemia johtuvan uniapnea ennenaikaisten, jopa potilailla, joilla ei BPD, voi itse asiassa olla seurausta pysyviä IAAV.

mielenkiintoista on, että hyperoksiset rotat ja kroonisesti ilmastoidut lampaat—molemmat kokeelliset mallit, joita käytettiin jäljittelemään BPD: tä—kokevat typoksisen keuhkojen vasokonstriktion. Tämä johtui hapelle herkkien kalium-K(v) – kanavien ekspression/aktiivisuuden vähenemisestä, koska niiden tiedetään säätelevän keuhkojen verisuonten sävyä (39). On mahdollista, että iaav: n pysyvyys voi myös vaikuttaa epänormaaliin keuhkojen verisuoniäänen säätelyyn. Useat pienet ja suuret BPD-eläinmallit tarjoavat mahdollisuuden tutkia tarkemmin tällaisen iaav: n anatomiaa ja patofysiologiaa in vivo vastasyntyneen aikana terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi.

lampailla tehdyistä kliinisistä ja myös kokeellisista tutkimuksista saatu näyttö tukee käsitystä siitä, että keuhkoverenkierto pystyy muokkautumaan taantumuksellisempaan tilaan, joka muistuttaa sikiövaiheita, jolloin suurin osa keuhkovirrasta siirtyy kehittyvien hiussuonien ohi ennen syntymää tapahtuvan keuhkojen kasvun aikana. McMullan ja kollegat (4) osoittivat kaikukardiografialla, että arteriovenoosinen vaihtotyö oli läsnä sikiö-ja vastasyntyneillä karitsoilla, mutta ei vanhemmilla (4+ wk) karitsoilla ja lampailla.

avopulmonaalisen anastomoosin kirurginen rakentaminen on tavanomainen keino lisätä keuhkojen verenkiertoa (lisäämällä keuhkojen ja systeemisen verenkierron suhdetta ) välivaiheena synnynnäisistä sydänsairauksista, kuten kolmiliuskaisesta atresiasta, kärsivien lasten kirurgisessa palliaatiossa. Kuten Glenn ja Patiño alun perin esittelivät, rakennettiin toispuoleinen ylempi Alaonttolaskimo oikeaan keuhkovaltimoon (40). Lapset, jotka saivat tätä ”klassista” Glenn-sunttia, kehittivät kuitenkin keuhko-valtimonsiirtoa. Valtimo-vaihtotyö voidaan yleensä poistaa käyttämällä kaksisuuntaista Glenn-sunttia (nykyään käytetään yksinomaan), jossa sekä ylempi että alempi Alaonttolaskimo anastetaan keuhkovaltimoon. Siksi, mukaan lukien huonompi vena cava (eli maksan) veren virtaus estää muodostumista valtimo epämuodostumia, tukee käsitystä, että arvoituksellinen ”maksan” tekijä jotenkin säätelee keuhkojen valtimo vaihtotyö.

keuhkovaltimon av-vaihtelua voidaan kokeellisesti indusoida lampailla keskeyttämällä veren suora virtaus maksasta keuhkoihin. McMullan ja työkaverit (41) raportoivat kokeellista näyttöä, joka tukee oletetun maksatekijän roolia, ja osoittivat, että klassinen Glenn-anastomoosi (eli SVC: n ja RPA: n välinen yhteys) indusoi keuhkovaltimon vaihtovirtausta, kun taas kontralateraalinen keuhko, joka sai yksinomaan IVC: tä (ja sepelvaltimoiden laskimoverenkiertoa), ei ollut vaihtovirtaa. He raportoivat myös anatomisista todisteista valtimonsiirtoaluksista kärsivissä keuhkoissa.

yhdessä näiden tutkijoiden työ on yhdenmukaista sen käsityksen kanssa, että prekapillaarinen keuhkojen verisuonisto muuttuu av-vaihtoon olosuhteissa, joissa normaali suora verenkierto maksasta keuhkoihin keskeytyy. Huomautus, kliiniset todisteet viittaavat siihen, että maksasairaus aiheuttaa intrapulmonaalinen arteriovenous vaihtotyö, osa hepatopulmonaarinen oireyhtymä. Tärkeää on, että kaikilla ”hankituilla” av-avantoaluksilla ei näytä olevan maksavaikutusta: perinnöllinen hemorraginen telangiectasia ja aivovaltimoiden epämuodostumat eivät ole selvästi tunnistettu maksan yhteys.

kun otetaan huomioon Galambosin ja kollegoiden tässä AnnalsATS-lehden numerossa ja tässä artikkelissa käsitellyt tutkimustulokset, on houkuttelevaa spekuloida, että indusoiduilla anatomisilla keuhkovaltimosuunnilla saattaa olla yhdistävä yhteys maksan toimintaan, joka ansaitsee lisätutkimuksia. Happi on todellisuudessa varsin myrkyllinen kemikaali, jota vastaan elimistö on kehittänyt monimutkaisia puolustusjärjestelmiä (eli antioksidanttimolekyylejä ja reduktaaseja). Maksa on tärkein sivusto tuotannon ja lataa antioksidantteja (esim pelkistetty glutationi). BPD: ssä suprafysiologisille happitasoille altistuminen pitkittyy ja vaihtotyö kehittyy. Klassinen Glenn anastomosis, suora toimitus pelkistetyn glutationin keuhkoihin keskeytyy, indusoi vaihtotyö, kun taas kaksisuuntainen Glenn tällä hetkellä harjoitettu todennäköisesti tarjoaa riittävän ellei normaali taso GSH ja antioksidantteja keuhkoihin ja ehkä näin ollen, arteriovenous vaihtotyö ei ole raportoitu esiintyvän. Mitä voisimme löytää, jos vertaisimme veren antioksidanttipotentiaalia potilailla, joilla oli vaikea BPD ja jotka kuolivat, verrattuna verrokkihenkilöiden veren antioksidanttipotentiaaliin?

yhteenvetona olemme väittäneet tässä, että keuhkonsisäisiä anastomooseja esiintyy sekä kypsässä että sikiön keuhkoissa ja että ne voivat edistää kaasunvaihdon tehottomuutta sekä fysiologisissa että patofysiologisissa olosuhteissa. Olemme keskittyneet panos näiden verisuonten kanavien valtimon hypoksemia, mutta on myös huomattava, että suuri halkaisija intrapulmonaalinen valtimon anastomoses selittää joitakin kryptogeenisiä stokes (42). Näiden alusten sääntely ja niiden tarkat tehtävät on kuitenkin vahvistettava, jotta voidaan luoda alue, joka on kypsä tutkimukselle.