Bioresorboitavat Tukitelineet

artikkeli, KS.p 1895 ja p 1904

Bioresorboitavat tukitelineet (BRSs) suunniteltiin vähentämään pysyviin metallisiin stentteihin liittyviä haittatapahtumia tarjoamalla ajallista mekaanista tukea ja myöhemmin täydellistä resorptiota. BRS-hypoteesi perustui olettamukseen, että metallisen häkkikäsittelyn puuttuminen helpottaisi vasomotionin täydellistä palautumista, aiheuttaisi luminaalin suurenemista ja plakkikuormituksen vähenemistä ja, mikä tärkeintä, lieventäisi leesioihin liittyviä tapahtumia verrattuna pysyviin metallisiin lääkeainestentteihin (DESs). Vaikka yhteensä 8 BRSs on tullut kliiniseen arviointiin, absorboivat BVS on ainoa, joka oli laajasti testattu. Vuosikymmen sitten, Ormiston et al1 raportoivat tulokset ensimmäinen-in-human absorbe kohortin tutkimuksen käyttäen absorbe BVS 1.0 polymeerinen BRSs. Mekaanisen suorituskyvyn vahvistaminen ja sen mekaanisen eheyden pidentäminen pidemmäksi ajaksi johti toisen sukupolven absorboimaan BVS 1.1: een, joka hyväksyttiin Euroopassa vuonna 2011 ja myöhemmin Yhdysvalloissa vuonna 2016. Tähän mennessä Absorboitunutta BVS: ää on verrattu uudemman sukupolven metallisiin everolimuusia elutoiviin stentteihin ≈10 000 potilaalla 9 satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta, jotka kattoivat laajan valikoiman potilasryhmiä (eli all-comer-populaatio,2 ST-segmentin nousu–sydäninfarkti ,3 kompleksilesions4). Alkuperäinen odotus metallisen DES-arvon vastaavuudesta ennen täydellistä hajoamista ei täyttynyt. Yksityiskohtainen potilastason synteesi, johon kuului 3389 tutkimukseen osallistunutta, joiden seuranta kesti 3 vuotta (ts.ennen täydellistä hajoamista), ilmoitti suurentuneesta kohde-verisuonen sydäninfarktin ja kohdeleesion revaskularisaation (TLR) riskistä sekä vaarasta, että laitteen tromboosi esiintyy varhain ja myöhään laitteen implantoinnin jälkeen.5 Nämä havainnot vahvistettiin laajassa all-comers-kokeessa, jonka seuranta kesti 3 vuotta.2 vaikka TLR: n riskiä paransi myöhemmin huomattavasti kaikkien saatujen kokemusten tarkka täytäntöönpano (esim.pienten astioiden välttäminen ja BVS-spesifisten implantaatioprotokollien soveltaminen rutiininomaiseen predilataatioon ja jälkikäsittelyyn) absorboivat IV-trial6-ja COMPARE-absorbe-trial4-tutkimuksissa (absorboivat Bioresorboituvat Telineet vs Xience-metalliset stentit restenoosin ehkäisemiseksi potilailla, joilla on suuri restenoosin riski), laitteiden tromboosia koskevat huolet jatkuivat. On pettymys, että muita ennustuksia kuin laitteeseen liittyvien tapahtumien epäonnistunut lieventäminen ei voitu vahvistaa. Vasoreaktiivisuus ei poikennut absorboituneen BVS: n ja metallisen vastineen välillä 3 vuoden kohdalla,7 vuoden kohdalla, ja samassa tutkimuksessa myöhäinen lumenin suureneminen rajoittui 25%: iin lesions8: sta ja 6, 4%: iin absorboituneen Japanin tutkimuksessa.9

laitteen tromboosin lisääntynyt vaara johtuu erilaisista BVS-spesifisistä ominaisuuksista, mukaan lukien vähäisempi säteisvoima, laajenemisrajat, paksummat tukirakenteet, poly-L-maitohapon rajoitettu biologinen yhteensopivuus ja pitkä hajoamiseen kulunut aika, joka johtaa uusiin resorptioon liittyviin vikamekanismeihin, kuten telineiden purkamiseen (Kuva).10,11

metalliset BRSs: t eroavat mekaanisilta ominaisuuksiltaan polymeerisistä rakennustelineistä, joiden etuna on parantunut säteisvoima, parempi bioyhteensopivuus ja nopeampi bioresorptio. Vuonna 2007 PROGRESS AMS-tutkimuksessa (Clinical Performance and Angiografic Results of Coronary Stenting With Absorbable Metal Stents) testattiin ensimmäinen magnesium-pohjainen BRS (AMS, Biotronik, Bülach, Sveitsi).12 useita laitteen iteraatioita selkärangan suunnittelu, säteisvoima, ja lääke-polymeeri pinnoite johti kehittämiseen toisen sukupolven lääke-eluting bioresorbable magnesium teline (Magmaris, Biotronik). Magmaris hyväksyttiin Euroopassa (2016) BIOSOLVE II-tutkimuksen (BIOTRONIKS-Safety and Clinical Performance of the First Drug–Eluting Generation Absorbable Metal Stent in Patients With De Novo Leesions in Native Coronary valtimot-II) tulosten perusteella.13 toisin kuin absorboivat BVS: t, Magmarisia ei ollut tähän päivään mennessä tutkittu yksittäisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, mikä rajoitti sen kliinistä suorituskykyä.

tämän lehden kahta artikkelia on odotettu kauan, koska ne asettavat BRS-tekniikan tulevaisuuden suunnan. Ensinnäkin Kereiakes ja al10 raportoivat 5-vuotisen kliinisen seurannan tulokset hyvin suoritetusta absorbe III-tutkimuksesta, jossa satunnaistettiin 2008 perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen saanutta potilasta joko absorboimaan BVS: ää tai everolimuusia elutoivaa stenttiä. Avainkysymys oli, pystyykö absorboima BVS vähentämään sydän-ja verisuonitapahtumia yli laitteen täydellisen hajoamisen. 5 vuoden kuluttua BVS: n imeytyminen oli yhtä tehokasta kohdeleesion epäonnistumisen ensisijaisessa päätepisteessä mitattuna (17, 5% vs 15, 2%; P=0, 15), eikä iskemiaan perustuvassa TLR: ssä ollut eroa (9, 5% vs 8, 0%; P=0, 27). BVS–hoitoa saaneilla potilailla oli kuitenkin edelleen huonompi kohde-sydäninfarkti (10, 4% vs 7, 5%; P=0, 04) ja laitteen tromboosi (2, 5% vs 1, 1%; P=0, 03). Tärkeää on, että laitteeseen liittyvissä tapahtumissa oli ajasta riippuvia vaikutuksia. Kohde-leesion epäonnistumisen ja stenttitromboosin suhteelliset vaarat muuttuivat suunnallisesti, yhdenmukaisesti interaktiota koskevien ”rajatapaus” P-arvojen kanssa (kohde-leesion epäonnistuminen, P=0, 052; stenttitromboosi, P=0, 056). Toisin sanoen absorboivat BVS: n aiheuttamaa haittaa varhaisjakson aikana (0–3 vuotta) ja osoittivat samanlaisia tuloksia seuraavien 2 vuoden aikana. Kaikkien BVS–hoitoa saavien potilaiden kannalta on rauhoittavaa, että iskeemisten komplikaatioiden lisääntynyt riski näyttää loppuvan 3 vuoden jälkeen, mutta 42, 8%: lla trombosytopenian kaksoishoitoa jatkettiin 5 vuoteen asti. Rohkaisevista löydöksistä huolimatta kohde-verisuonen sydäninfarkteja (vuosinopeus ≈0, 9%) ja TLR-infarkteja (vuosinopeus ≈1, 35%) esiintyi edelleen ja ne olivat hyvin vertailukelpoisia metallisten everolimuusia elutoivien stenttien kanssa. Tämä epäilemättä kyseenalaistaa BRS-teknologian perusprofetian, ja siihen voi päteä erilaisia selityksiä. Ensinnäkin heterogeeninen resorptiokinetiikka voi esiintyä in vivo, mikä johtaa tukirangan pysyvyyteen yli 3 vuoden aikapisteen, kuten aiemmin on osoitettu.14 jäljelle jäänyt neointimaalinen kerros,joka erottaa verenkierron vanhasta taustalla olevasta plakista, ei välttämättä muutu ”kultaiseksi putkeksi”, mutta mahdollisesti se tarjoaa varaston neoatherosclerosis-muodostumiselle, 15 hypoteettisesti poly-L–laktidin aiheuttaman endoteelihäiriön kiihdyttämänä. Joissakin tapauksissa neointimaalinen kerros voi olla liian ohut suojaamaan taustalla olevan plakin etenemiseltä, joka aiempien intravaskulaaristen ultraäänitutkimusten mukaan kutistuu vain 8%: ssa leesioista.8 viimeinen, metallinen DESs eivät liity tasaisesti jatkuviin komplikaatioriskeihin; pikemminkin vaarat lieventyvät ajan myötä, kuten aiemmin osoitettiin 10-vuotisessa seurantatutkimuksessa.16 on totta, että tietyt pitkän aikavälin komplikaatioita liittyvät yksinomaan pysyviä metallia tai polymeeriä (esim.krooninen tulehdus Indus myöhään hankittu malapposition, eli nidus stentti tromboosi), mutta tämä on yhä harvinaista uusimman sukupolven DESs.

nykyiset absorbentti III-tiedot rajoittuvat 1322 BRS: llä hoidettuun leesioon, ja on vielä osoitettava, osoittaako pitkäaikaisempien tutkimusten ja mahdollisesti pidempien seurantojen synteesi näyttöä hyödystä yli 3 vuoden ajan, mitä ei voida sulkea pois suhteellisten vaarojen lupaavan suuntamuutoksen ja absorbentti III: n tapahtumakäyrien rohkaisevan kulun perusteella, mukaan lukien sydänkuolemat. Tällaisista tuloksista riippumatta tarvitaan kuitenkin ensin tärkeitä telineiden hienosäätöjä, jotta saavutetaan yhtäläiset turvallisuus-ja tehoprofiilit laitteen resorption aikana.

Sabate ja al11 raportoivat kaikkien aikojen ensimmäisestä satunnaistetusta espanjalaisesta monikeskustutkimuksesta, jossa Magmarisia verrattiin luokkansa parhaaseen uudemman sukupolven sirolimuusieluting-stenttiin 150 STEMI-STEMIAPOTILAAN joukossa. In-device vasomotion (ensisijainen päätepiste), late lumen loss (LLL) ja kliiniset tulokset 12 kuukauden kohdalla arvioitiin, ja kirjoittajia on onniteltava tärkeän osaamisvajeen täyttämisestä. Magmariksella hoidetut leesiot ylittivät useammin sepelvaltimon lumenin Keskimääräisen lisäyksen ≥3% nitroglyseriinin annon jälkeen 12 kuukauden kohdalla verrattuna sirolimuusia elutoivaan stenttiryhmään (56, 5% vs 33, 8%; P=0, 010). Absorbentti II-tutkimuksessa vasomotorisessa reaktiivisuudessa ei havaittu eroja 3 vuoden kuluttua BVS-implantaatiosta.7 lumenin keskimääräisen läpimitan muutos oli numeerisesti suurempi Magmaris-valmisteella (0, 13 mm) verrattuna Absorboituneeseen BVS-valmisteeseen (0, 047 mm).7 Magmarista voidaankin pitää ensimmäisenä BRS: nä, joka täytti yhden ennustuksista. On kuitenkin kliinisesti kyseenalaista, voivatko STEMI-potilaat, joilla on usein rajallinen elinkelpoisuus toimitetussa sydänlihaksessa, hyötyä tästä vähäisestä paranemisesta. Varmistus on paikallaan potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti.

vasoreaktiivisuutta koskevia positiivisia löydöksiä varjostaa magmariksen huono angiografinen teho, joka ylittää huomattavasti vasodilataation aiheuttaman lumenin lisääntymisen. MAGMARIKSELLA hoidetuissa leesioissa LLL-arvo oli 0,61±0,55 mm, mikä oli 10 kertaa suurempi verrattuna metalliseen vastineeseen (0,06±0,21 mm; P=0,001). Nollan Kolmonen.61 mm ei ole kliinisesti hyväksyttävä nykykäytännössä, koska se johtaa lopulta suurempaan TLR-esiintyvyyteen tulevaisuudessa, kuten tässä tutkimuksessa (16, 2% vs. 5, 3%; P=0, 030) ja laajassa meta-analyysissä, mukaan lukien DESs.17 III oli tässä tutkimuksessa korkeampi kuin BIOSOLVE II-tutkimuksessa (III, 0, 39±0, 27 mm 1 vuoden kohdalla), johon osallistui matalan riskin potilaita, joilla oli stabiili tai epästabiili angina pectoris.13 vastaavassa STEMI-NOUSUTUTKIMUKSESSA Absorboitunutta BVS: ää verrattiin everolimuusi-eluting-stentteihin, ja tuloksena oli 4 kertaa pienempi LLL Magmaris-hoitoon verrattuna (0, 17±0, 24 mm).3 STEMI leesiot koostuvat enimmäkseen rasva rikas pehmeä plakkeja vähän kalsiumia, joten laajentuminen BRS ei pitäisi olla huolenaihe. Näin ollen prosessin jälkeinen lumenin vähimmäishalkaisija oli ryhmien välillä vain hyvin pieni (2, 55±0, 33 mm verrattuna 2, 69±0, 39 mm; P=0, 024), mikä selittyy osittain magmariksen paksummilla tukirangoilla. Uskottavat mekanismit, jotka selittävät suurta LLL: ää, ovat edelleen spekulatiivisia, koska epäonnistuneissa tapauksissa ei ole systemaattista intrakoronaarista kuvantamista, minkä pitäisi tulla pakolliseksi keskeisissä laitetutkimuksissa. Viimeaikainen optinen koherenssitomografia analyysi käyttäen BIOSOLVE II tietoja, myöhään telineeseen rekyyli nousi tärkein tekijä Magmaris restenosis sijaan neointimal hyperplasia (eli tyypillinen syy absorboida BVS ja metalliset stentit restenosis).18 myöhäinen rekyyli voi olla suora seuraus säteislujuuden ennenaikaisesta menetyksestä ja näyttää osoitettavissa laitteen muutoksella.

kollektiivisesti liian monet BRS-teknologiaa koskevat ennustukset, mukaan lukien myöhäisten tapahtumien vähentäminen, ovat toistaiseksi täyttymättä. Viimeisimpien European Society of Cardiology guidelinesin IIIC-luokan suositus vaikuttaa kohtuulliselta, koska nykyisen sukupolven BRSs: t eivät ole valmiita kliiniseen käyttöön hyvin suunniteltujen tutkimusten ulkopuolella.19 ABSORBOINTIOHJELMAN, MAGSTEMI-tutkimuksen (Magnesium-pohjainen Bioresorbable teline ST-segmentin Nousuinfarktissa) ja erilaisten intrakoronaaristen kuvantamistutkimusten ansiosta Keskeiset rajoitukset ovat hyvin tyypillisiä ja vaativat huomiota tuleviin laitteen toistoihin. Uusi BRSs täytyy harkita enemmän optimoitu hajoamisprofiili sweet spot välillä absorboida BVS (liian laaja) ja Magmaris (liian lyhyt). Tukirakenteet on tullut paljon ohuempi ja mahdollisesti bioyhteensopiva, jotta nopea ja täydellinen neointimaalinen kapselointi ennen biohajoamista ilman vaskuliittia, ja kaikki tämä ylläpitämällä tai jopa parantamalla säteisvoima ja noudattamalla tiukasti omistettu implantaatiostrategioita mukana kuvantaminen—Herkuleen, mutta ei mahdotonta, tehtävä tulevaisuudessa BRS.

tiedot

Dr Räber raportoi tutkimusapurahoja laitokselle Abbott Vascularilta, Biotronikilta, Boston Scientificiltä, Heartflow ’ lta, Infraredxiltä, Sanofilta ja Regeneronilta sekä puhuja-tai konsultointipalkkioita Abbott Vascularilta, Amgenilta, AstraZeneca, CSL Behringiltä, Occlutechilta, Sanofilta ja Viforilta. Tohtori Ueki raportoi infraredxin matka-apurahoista.

alaviitteet