Bookshelf

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass ja A. J. Watson *

verenvuotokuume, johon liittyy munuaisoireyhtymä (HFRS), on sairaus, joka ei ole saanut laajaa tunnustusta lääkärien keskuudessa Yhdysvalloissa, mutta jolla on itse asiassa huomattava merkitys monissa osissa maailmaa. Tämän oireyhtymän aiheuttaa hiljattain tunnustettu virusten suku, hantavirus, heimoon bunyaviridae 1, Ja nämä virukset ovat erityisen kiinnostavia, koska ne aiheuttavat selvästi akuuttia munuaisten vajaatoimintaa, ja on kasvavaa näyttöä siitä, että ne voivat altistaa henkilön myöhemmälle krooniselle munuaissairaudelle.

Hantavirustartunnoista johtuva ihmistauti tuli länsimaisen lääketieteen tietoon ensimmäisen kerran Korean konfliktin aikana, kun Yhdistyneiden Kansakuntien joukoissa nähtiin salaperäinen ”uusi” tauti, Korealainen verenvuotokuume. Tuolloin yli 2000 yhdysvaltalaista. joukot saivat tartunnan, ja monet kuolivat 2 . Aikakauden merkittävimpien lääketieteen tutkijoiden intensiivisistä tutkimuksista huolimatta aiheuttajaa ei tunnistettu, ja vasta vuonna 1976, reilu vuosikymmen sitten, etiologinen aine löydettiin lopulta 3 .

Soulissa Koreassa työskennellyt tohtori Ho Wang Lee ja hänen yhteistyökumppaninsa eristivät ensimmäisinä Korean verenvuotokuumetta aiheuttavan viruksen. He nimesivät sen” Hantaan-virukseksi ” tunnistaakseen hantaanjoen, joka kulkee Korean endeemisellä alueella lähellä demilitarisoitua vyöhykettä. Virus eristettiin raidallisen kenttähiiren, Apodemusagrariuksen, keuhkokudoksista, ja tämä laji on nykyään tunnustettu viruksen merkittäväksi jyrsijäisännäksi 3 .

vuoden tai kahden kuluessa ensimmäisestä eristyksestään Hantaanvirus sopeutui kasvamaan soluviljelmässä, mikä mahdollisti serologisen testin kehittämisen 4 . Sekä viruksen saatavuus että serologinen testi mahdollistivat luonnollisten jyrsijöiden isäntien kokeellisen tartunnan, ja näiden tutkimusten avulla havaittiin yksi hantavirusten keskeisistä ominaisuuksista. Lyhyt viremia seuraa seronegatiivisen Apodemusagrariuksen kokeellista inokulaatiota. Tämän jälkeen hantavirusantigeeni on havaittavissa viikoista kuukausiin monissa suurissa elimissä, mutta mikä tärkeintä, tarttuva virus irtoaa syljessä, ulosteessa ja erityisesti virtsassa, ehkä jyrsijän eliniän ajan. Tämä viruksen irtoaminen tapahtuu huolimatta sekä epäsuorasta immunofluoresenssivasta-aineesta (Ifa) että neutraloivasta-aineesta seerumissa 5 . Näin, tartunnan jyrsijä tulee pysyvä lähde tarttuvan viruksen, ja epäilemme, että se on kautta aerosolisoitu virus, joka erittyy tartunnan jyrsijän virtsaan ja ulosteeseen, että useimmat ihmisen infektioita esiintyy. Tämä jatkuvasti leviävä tarttuvan viruksen leviäminen kroonisesti infektoituneiden jyrsijöiden toimesta näyttää olevan yleinen ominaisuus kaikille hantaviruksille ja niiden jyrsijäisännille, ja se on kriittinen näkökohta tämän virusryhmän epidemiologiassa 6 .

akuutit hantavirusinfektiot aiheuttavat laajan kirjon sairauksia, joihin kuuluu tyypillisesti äkillistä puhkeamista, kuumetta, munuaisten toimintahäiriöitä ja usein hemorragisia ilmenemismuotoja 7 . Maailman terveysjärjestö on ehdottanut nimeä verenvuotokuume munuaisoireineen kattamaan kaikki hantavirustartunnoista johtuvat ihmisten sairaudet 8 . Aasiassa ja joissakin Euroopan osissa, joissa hoitolaitokset ovat riittämättömät, kuolleisuus voi ylittää 10 prosenttia, ja nykyaikaisessakin hoidossa kuolleisuus on 5 prosenttia tai enemmän joissakin KUUMAVESIHOIDOSSA.

Verenvuotokuumekomissio keräsi Korean konfliktin aikana erittäin mielenkiintoisen sarjan seerumeita. Armeija perusti tämän toimikunnan tutkimaan” uutta ” verenvuotokuumetta, joka nähtiin Korean joukkojen keskuudessa. Vaikka he eivät lopulta kyenneet eristämään aiheuttajaa, he kehittivät huomattavan määrän tietoa sekä kliinisestä sairaudesta että sen hoidosta. He keräsivät järjestelmällisesti myös akuutti-ja toipilasseerumeita tutkituilta potilailta. Tämä kokoelma on säilynyt koskemattomana, ja testasimme hiljattain nämä Seerumit aiempien hantavirustartuntojen varalta 9 .

seerumeita säilytettiin vuosien varrella kolmessa metallirungossa. Kokoelma oli hyvin huolellisesti pakattu, ja yllättäen juuri mikään putkista ei rikkoutunut niiden monen varastointivuoden aikana. Kokoelma sisältää kolme kokoa säilöttyjä seerumeita, joissa jokaisessa putkessa on potilaan nimi ja numero, keräyspäivä, tilavuus ja ”DD” – numero, jonka uskomme edustavan sairauden päivää. Merkintöjen tiedot ovat ainoat potilastiedot, jotka olemme paikantaneet, joten käytimme tätä laskiessamme päiviä alkamisajan jälkeen esittäessämme tuloksiamme.

jokainen seeruminäyte testattiin entsyymi-immunomäärityksellä hantaviraalisen antigeenin sekä IgM-ja IgG-vasta-aineiden havaitsemiseksi. Kunkin potilaan viimeiselle seerumille tehtiin myös plakkien vähentämiseen perustuva neutralisaatiotesti, jossa selvitettiin, mikä hantaviruskanta oli vastuussa tartunnasta.

testasimme yli 600 seerumia 245 potilaalta, ja vain 15 potilaalla ei kehittynyt anti-hantaviraalisia vasta-aineita sairautensa aikana. Muutamat näistä seerumeista olivat potilailta, joilta saatiin vain yksi näyte, ja ne saattoivat ehkä edustaa potilaita, jotka kuolivat taudin alkuvaiheessa; mutta suurin osa negatiivisista seerumeista oli potilailta, joilta saatiin useampi kuin yksi näyte, ja ne näyttivät edustavan muiden kuin hantavirusten aiheuttamia infektioita. Huonoimman tapauksen lukuja käyttäen komission lääkärit olivat silloin tarkkoja kliinisessä diagnoosissaan vähintään 94 prosenttia ajasta.

nämä tulokset osoittavat IgM: n talteenottotestin hyödyllisyyden akuutin KUUMAILMAKEHÄN diagnoosimenetelmänä. Tämä pantiin vielä täytäntöön, kun emme onnistuneet löytämään hantaviraalista antigeenia varhaisista seerumeista. Kun testasimme viimeisintä seerumia, joka saatiin jokaiselta potilaalta plakkien vähentämistesteillä, löysimme korkeimmat titterit hantaan-viruksen prototyypille, mikä osoitti, että tämä virus oli todennäköinen tartunnan aiheuttaja.

nämä tulokset vahvistavat, että Yhdysvaltain joukkojen keskuudessa Korean konfliktin aikana havaittu tauti johtuikin Hantaan-virustartunnasta. Tämä kliinisen diagnoosin varmistaminen ja akuutin sairauden aikana laadittujen seerumien saatavuus osoittautuvat erittäin hyödyllisiksi joissakin seurantatutkimuksissa, joita ehdotamme myöhemmin.

nefropatia-epidemica on vähemmän vakava verenvuotokuumeen muoto, johon liittyy munuaisoireyhtymä, jota esiintyy Skandinaviassa, Neuvostoliiton länsiosissa ja suuressa osassa Eurooppaa. Tämä sairaus kuvattiin ensimmäisen kerran lääketieteellisessä kirjallisuudessa 1930-luvulla 10 , 11 , ja sen yhtäläisyydet verenvuotokuumeen aasialaisiin muotoihin munuaisoireyhtymän kanssa ovat olleet tiedossa jo jonkin aikaa 12 . Aasian hantaaniviruksen tavoin myös nefropatian epidemiaa aiheuttava Puumala-virus liittyy jyrsijän isäntään, tässä tapauksessa pankkimyyrään, Kletrionomysglareolus13, 14 . Nefropathia epidemican kliiniset yksityiskohdat ovat hyvin samanlaisia kuin Aasian muodot, ja munuaisten toimintahäiriö on merkittävä ominaisuus, mutta yleensä puuttuu vakavia hemorragisia ilmenemismuotoja ja huomattava kuolleisuus, joka on ominaista Hantavirusinfektioille Aasiassa 15 .

Euroopan Balkanin alueella esiintyy vakavaa verenvuotokuumetta, johon liittyy munuaisoireyhtymä, ja Kreikassa kuolleisuus on dokumentoidusti noin 15% 16 . Kliininen tauti muistuttaa enemmän Hantaan-viruksen aiheuttamaa tautia, kuten Aasiassa, kuin Skandinavian ja Länsi-Euroopan lievempää nefropatia-epidemiaa. Virus on eristetty akuutisti sairaasta kreikkalaisesta potilaasta, ja sen on osoitettu olevan antigeenisesti samanlainen kuin hantaan-viruksen prototyyppi, mutta riittävän erilainen, jotta se voidaan tunnistaa tarkasti.; olemme ehdottaneet tälle ilmeisesti uudelle hantavirus 17: lle nimeä Porogia-virus . Tämän viruksen luonnollisen isännän tutkimukset osoittavat, että keltakaulahiiri, Apodemusflavicollis, on Porogia-viruksen todennäköisin säiliö 18 .

yhteenvetona lyhyesti tähän mennessä käsitellyistä hantaviruksista voidaan todeta, että kolme erillistä hantavirusta on tunnistettu, jotka alueellisesti liittyvät verenvuotokuumeeseen ja munuaisoireyhtymään. Hantaan-virusta esiintyy Aasiassa ja se aiheuttaa keskivaikean tai vaikean verenvuotokuumeen muodon, johon liittyy munuaisoireyhtymä, jota kutsutaan paikallisesti Korean verenvuotokuumeeksi tai epidemiaksi verenvuotokuumeeksi. Puumala-virusta esiintyy Skandinaviassa, Neuvostoliiton länsiosissa ja suuressa osassa Eurooppaa, ja se aiheuttaa lievemmän nefrs-epidemioksi kutsutun HFRS-taudin muodon. Porogia-virusta ja mahdollisesti joitakin muita läheistä sukua olevia kantoja esiintyy Balkanin alueella ja ne aiheuttavat vakavan HFRS-taudin muodon.

Soul-virus on toinen erillinen hantavirus, joka liittyy kotieläiminä pidettäviin rotiin. Soul-viruksen tarina alkaa 1980-luvun alusta, ja jälleen Ho Wang Lee ja hänen korealaiset kollegansa olivat merkittävässä roolissa sen löytämisessä 19 . Hantaan-virukselle kehitetyn serologisen testin avulla he diagnosoivat verenvuotokuumeen ja munuaisoireyhtymän niiden potilaiden keskuudessa, jotka asuivat Korean kaupunkikeskuksissa, kaukana Korean verenvuotokuumeen tunnetusta endeemisestä alueesta. Potilaat olivat kaupunkilaisia, joilla ei ollut matkustushistoriaa kaupungin ulkopuolella. Kun pieniä jyrsijöitä yritettiin kerätä potilaiden talojen ympärille, Apodemusta ei löytynyt; kotieläiminä pidettyjä rottia (Rattusrattus, R. norvegicus) kuitenkin esiintyi, ja hantaanivirukselta näyttäneen viruksen antigeenia ja vasta-ainetta havaittiin. Myöhemmin tarkemmilla tekniikoilla tehdyssä tutkimuksessa kuitenkin havaittiin, että virus oli kotieläiminä pidetyillä rotilla erillinen taudinaiheuttaja, joka oli läheistä sukua hantaan-viruksen prototyypille. Se sai nimen Soul virus sen korealaisen kaupungin mukaan, jossa se eristettiin ensimmäisen kerran.

pian tämän jälkeen aloitimme maailmanlaajuisen kotirottien serosurveyn selvittääksemme tämän vasta tunnistetun viruksen levinneisyyden 20 . Vasta-ainepositiivisia rottia löydettiin eri puolilta maailmaa, mikä viittaa siihen, että itse virus ei ollut uusi, vaan kykymme havaita se oli muuttunut.

tämän jälkeen keskityimme paikallisesti tutkimaan viruksen säilymistä kotieläiminä pidettyjen rottien keskuudessa. Keskityimme Baltimoren kaupunginosiin Marylandissa alueilla, joilla roskaa ja roskaa on runsaasti ja joissa rotat ovat yleisiä. Olemme tutkineet hantaviruksia näiden kaupunginosien rottapopulaatioissa useita vuosia, ja olemme löytäneet Soulin kaltaisia viruksia erityisen yleisiä rottien keskuudessa tässä ympäristössä 21 .

olemme eristäneet Soulin kaltaisen viruksen kantoja siellä pyydystetyistä rotista, ja olemme seuranneet hantaviruksen vasta-aineiden esiintyvyyttä näissä populaatioissa 22 . Tarkastelimme seropositiivisia prosentteja eri bodymass-ryhmittelyillä, mikä on hyvä iän arvioija, ja huomasimme, että alimman massaryhmän eli nuorimman ikäluokan eläimistä noin kolmasosalla oli vasta-ainetta hantaviruksille 22 . Epäilemme, että kyseessä oli äidin vasta-aine, joka katosi seuraavien viikkojen aikana, mikä näkyy esiintyvyysasteiden notkahduksena noin 200 gramman massaryhmässä. Rottien ikääntyessä esiintyvyys lisääntyi, kunnes käytännössä kaikki olivat positiivisia raskaimmissa massaryhmissä, jotka edustivat vanhinta väestönosaa.

kun tartunnan saaneita rottia on niin paljon, että ne elävät ihmisten kanssa, ja koska Aasiassa on todettu, että Soul-virus pystyy aiheuttamaan ihmisille avoimia tauteja, yritimme seuraavaksi dokumentoida ihmisten tartuntoja Baltimoren asukkaiden keskuudessa.

otimme ensimmäisen näytteen 2470 ihmisestä, jotka vierailivat sukupuolitautien klinikalla, joka sijaitsee alueella, josta löytyi paljon tartunnan saaneita rottia ( Taulukko 1 ). Tutkittavana oleva väestö oli nuoria, noin 20-vuotiaita, pääasiassa mustia miehiä, joilla oli alempi sosioekonominen asema 23 . Kuusi henkilöä tästä näytteestä oli selvästi saanut paikallisen rotan levittämän hantaviruskannan, ja vasta-aineiden esiintyvyys oli 2,4 tuhatta kohti.

• taulukko 1
• taulukko 2
• taulukko 3
• taulukko 4
• alaviitteet

taulukko 1

HANTAVIRUSTEN vasta-aineiden levinneisyys valituissa populaatioissa Baltimoressa, Marylandissa.

seuraavaksi tutkittiin 1 250 Johns Hopkinsin sairaalassa nähtyä potilasta, joiden proteinuria oli yli 250 mg / 24 tuntia ( Taulukko 1 ). Tämä populaatio on peräisin myös Baltimoren kantakaupungin paikoista, joissa tartunnan saaneet rotat ovat yleisiä. Henkilöt otokseen tässä ryhmässä olivat tyypillisesti vanhempia, niiden puolivälissä 40: n, pääasiassa mustia naisia, ja jälleen alemman sosioekonomisen lähiöissä. Tästä ryhmästä löytyi 15 vasta-ainepositiivista henkilöä, joiden esiintyvyys viisinkertaistui, 12 tuhannesta.

yhdelläkään seropositiivisista potilaista ei ollut merkkejä akuutista KUUMETAUDISTA, mutta kaikilla oli jonkinlainen krooninen sairaus 24 . Kun yritimme sovittaa jokaisen seropositiivisen iän ja sukupuolen mukaan viiteen saman väestön seronegatiiviseen kontrolliin, havaitsimme, että seropositiiviset henkilöt kärsivät huomattavasti todennäköisemmin verenpaineesta, kroonisesta munuaistaudista tai aivoverenkiertohäiriöistä, vaikka diabetesluvut eivät olleet merkittävästi erilaisia ( Taulukko 2 ). Johns Hopkinsin sairaalan nefrologi tarkisti sitten heidän munuaistautinsa taustalla olevan primaaridiagnoosin kaavioita tietämättä heidän serologista tilaansa. Diagnoosi perustui ilmoitettuihin historiatietoihin, tutkimuksiin, laboratoriokokeisiin ja radiografiaan sekä koepaloihin, kun niitä oli saatavilla. Hypertensiivinen munuaistauti oli seropositiivien yleisin diagnoosi. Nämä tulokset erosivat merkittävästi verrokkeihin verratuista, joissa diabetes mellitus oli yleisin munuaissairauden aiheuttaja; muut tekijät, kuten huumeiden väärinkäyttö, polykystinen sairaus ja glomerulonefriitti, olivat toissijaisia ( Taulukko 3 ). Nähtyjä eroja ei pystytty selittämään pelkän rodun perusteella.

taulukko 2

hantavirus-seropositiivisten ja HANTA-VIRUS-seronegatiivisten henkilöiden vertailu kroonisten sairauksien esiintyvyyteen Baltimoressa, Marylandissa, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.

taulukko 3

kroonisen munuaissairauden spesifiset syyt Baltimoressa, Marylandissa, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88.

lopulta serologinen tutkimus kohdistettiin 402 potilaaseen, jotka käyttivät kroonista munuaisdialyysia Baltimoressa ( Taulukko 1 ). Yksilöllisiä tunnisteita ja henkilöhistorioita ei ollut saatavilla näille seerumeille, mutta väestön ikäjakauma ja sukupuolisuhde olivat samanlaiset kuin Johns Hopkinsin sairaalan väestöllä. Vahvistettu seroprevalenssiaste tässä ryhmässä oli 20/1000, mikä on korkein kaikista tutkittavista ryhmistä.

vaikka nämä serologiset tulokset on saatu Baltimoren väestön eri osista, niillä on kuitenkin useita yhteisiä piirteitä, ja ne viittaavat siihen, että Yhdysvalloissa tavattavat Soulin kaltaiset viruskannat saattavat altistaa yksilöt kroonisen munuaissairauden myöhemmälle kehittymiselle ainakin kantakaupungin väestön alemmissa sosioekonomisissa ryhmissä.

pitkäaikaisen munuaisten vajaatoiminnan mahdollisuutta hantavirusinfektion jälkeen ei ole tutkittu hyvin. Yhden varhaisimmista tutkimuksista teki Rubini kollegoineen, mukaan lukien lääketieteellisen Seurantaviraston henkilökunta 25 . He tutkivat Korean sodan veteraaneja, jotka olivat kärsineet hantavirustartunnoista, ja joukko vastaavia verrokkiryhmiä vuonna 1956, noin 3-5 vuotta sen jälkeen, kun useimmat tapaukset olisivat saaneet tartunnan. Tämä tutkimus oli huomionarvoinen siinä mielessä, että he havaitsivat sairaaloiden virtsatietulehdusten määrän lisääntyneen merkittävästi HFRS-tapausten joukossa, mikä lisääntyi heidän alkuperäisen sairautensa vakavuuden myötä. Muita löydöksiä olivat hypostenuria, jatkuva lievä albuminuria ja joidenkin tutkittujen joukossa viitteitä alkavasta verenpaineesta. Nämä varhaiset viitteet kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta ovat yhdenmukaisia hypoteesin kanssa, että potilaiden olosuhteet voivat kehittyä ajan mittaan samanlaisiksi kuin Baltimoren asukkaiden keskuudessa.

mielenkiintoista on, että tämän tutkimuksen tiedostot ovat edelleen Seurantavirastossa. On selvää, että tätä väestöä on tarkasteltava uudelleen kipeästi, ja Seurantaviraston ja USAMRIIDIN kanssa laaditaan nyt yhteistyötutkimusta.

kannustimme myös kollegoitamme Balkanin alueella Euroopassa tutkimaan serologisesti vahvistetut HFRS-potilaansa kroonisen munuaisten vajaatoiminnan varalta, ja heidän tuloksensa on esitetty taulukossa 4 26 , 27 , 28 ja 29 . Noin 10%: lle akuutista sairaudesta selvinneistä jäi näyttöä kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta. Nämä luvut perustuvat munuaistoiminnan arviointeihin, jotka on otettu sairaalasta kotiuttamisen ja noin 5 vuoden kuluttua sen alkamisesta. Viisi vuotta on suurin piirtein pisin aika, jolloin HFRS on diagnosoitu tarkasti tällä alueella, joten emme ole tunteneet tartunnan saaneita potilaita pidempää seurantaa varten. Kuitenkin, on silmiinpistävää samankaltaisuutta tulokset useista eri terveyskeskusten, mikä viittaa siihen, että krooninen munuaisten vajaatoiminta ei ole harvinaista seuraussuhde potilaiden joukossa tarpeeksi sairaita sairaalaan aikana akuutti sairaus. Jatkamme näiden potilaiden tutkimista ajan mittaan ja yritämme selvittää, onko seropositiivisuuden ja kroonisen munuaissairauden tai verenpainetaudin välillä korrelaatiota alueen pitkäaikaisten asukkaiden keskuudessa, kuten Baltimoressa nähtiin.

taulukko 4

krooninen munuaisten vajaatoiminta HFRS-taudin jälkiseurauksena serologisesti VARMISTETUILLA potilailla, jotka on diagnosoitu Jugoslaviassa ja Kreikassa.

yhteenvetona voidaan todeta, että kuluneelta vuosikymmeneltä on saatu runsaasti uutta tietoa verenvuotokuumeesta, johon liittyy munuaisoireita. Tiedämme nyt, että useat eri virukset voivat aiheuttaa kliinisesti samankaltaisia sairauksia, joita kutsutaan kollektiivisesti verenvuotokuumeeksi ja munuaisoireyhtymäksi. Kroonisesti tartunnan saaneet jyrsijät ylläpitävät näitä viruksia luonnossa, ja ne leviävät paljon laajemmalle kuin aiemmin on epäilty. Pystymme diagnosoimaan akuutin HFRS-taudin nopeasti ja tarkasti, ja meillä on alustavaa näyttöä siitä, että aiempi hantavirusinfektio voi liittyä kroonisen munuaissairauden myöhempään kehittymiseen.

todisteiden antaminen tästä yhdistyksestä on poikkeuksellinen haaste, ja Seurantaviraston, puolustusministeriön ja Veteraanihallinnon resurssit soveltuvat erityisen hyvin vastaamaan tähän kysymykseen lopullisesti. Hantavirusinfektiot voidaan hankkia joko ulkomailla, mukaan lukien osana asepalvelusta, tai täällä Yhdysvalloissa, paikallisilta tartunnan rotilta; mutta riippumatta tartunnan lähteestä, on kasvavaa näyttöä siitä, että jotkut potilaat etenevät krooniseen munuaissairauteen ja ehkä loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaan. On arvioitu, että Yhdysvallat käyttää yli 30 miljardia dollaria vuodessa munuais-ja urologisten sairauksien lääketieteelliseen hoitoon, ja noin 3 miljardia dollaria on Medicare-maksuja dialyysistä ja elinsiirroista niille, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. Jos edes pieni osa tästä taakasta johtuu Hantavirustartunnoista, vaikkapa Baltimoren dialyysiyksiköistämme löytyneestä 2%: sta, niin me kansakuntana käytämme noin 60 miljoonaa dollaria vuodessa tähän tautiin. Meillä ei selvästikään ole varaa jättää tätä kysymystä ratkaisematta.

alaviitteet

*