Comtan

varotoimet

hypotensio, ortostaattinen hypotensio ja pyörtyminen

dopaminerginen hoito Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on liittynyt ortostaattiseen hypotensioon. Entakaponi parantaa levodopabion saatavuutta, ja sen voidaan siksi olettaa lisäävän ortostaattista hypotensiota. Kontrolloiduissa tutkimuksissa noin 1, 2% 200 mg entakaponia saaneista potilaista ja 0, 8% plaseboa saaneista potilaista ilmoitti vähintään yhden synkopeen. Pyörtymisiä raportoitiin yleensä useammin molemmissa hoitoryhmissä potilailla, joilla oli dokumentoitu hypotensio.

hallusinaatiot ja psykoottinen käyttäytyminen

dopaminergiseen hoitoon Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on liittynyt hallusinaatioita. Kliinisissä tutkimuksissa hallusinaatiot johtivat lääkityksen keskeyttämiseen 0, 8%: lla 200 mg Comtania saaneista potilaista ja ennenaikaiseen lopettamiseen 0%: lla potilaista, jotka saivat lumelääkettä. Aistiharhat johtivat sairaalahoitoon 1, 0%: lla 200 mg: n Comtan-ryhmässä ja 0, 3%: lla potilaista lumelääkeryhmässä. Agitaatiota esiintyi 1%: lla Comtania ja 0%: lla lumelääkettä saaneista potilaista.

markkinoille tulon jälkeiset raportit osoittavat, että potilailla saattaa esiintyä uusia tai huononevia psyykkisiä ja käytösmuutoksia, jotka voivat olla vakavia, mukaan lukien psykoottinen käyttäytyminen Comtan-hoidon aikana tai Comtan-annoksen ottamisen tai lisäämisen jälkeen. Muilla Parkinsonin taudin oireiden parantamiseen määrätyillä lääkkeillä voi olla samanlaisia vaikutuksia ajatteluun ja käyttäytymiseen. Epänormaali ajattelu ja käyttäytyminen voivat aiheuttaa vainoharhaisuutta,harhaluuloja, hallusinaatioita, sekavuutta, desorientaatiota, aggressiivista käyttäytymistä,levottomuutta ja deliriumia. Comtanin kliinisessä kehityksessä havaittiin myös psykoottista käyttäytymistä.

potilaita, joilla on vakava psykoottinen häiriö, ei tulisi tavallisesti hoitaa Comtanilla psykoosin pahenemisvaaran vuoksi. Lisäksi tietyt psykoosin hoitoon käytettävät lääkkeet voivat lieventää Parkinsonin taudin oireita ja heikentää Comtanin tehoa.

impulssikontrolli ja pakonomainen käyttäytyminen

markkinoille tulon jälkeiset raportit viittaavat siihen, että potilailla, joita hoidetaan Parkinsonin taudin vastaisilla lääkkeillä, voi esiintyä voimakkaita uhkapelihaluja, lisääntyneitä seksuaalisia haluja, voimakkaita haluja käyttää rahaa hallitsemattomasti ja muita intenseurges. Potilaat eivät ehkä pysty hallitsemaan näitä haluja, kun he käyttävät yhtä tai useampaa Parkinsonin taudin hoitoon käytettävää lääkettä, joka lisää keskushermoston dopaminergistä sävyä, mukaan lukien Comtan levodopan ja karbidopan kanssa otettuna. Joissakin tapauksissa, joskaan ei kaikissa, näiden kehotusten raportoitiin loppuneen, kun Parkinson-lääkkeiden annosta pienennettiin tai jatkettiin. Koska potilaat eivät ehkä tunnista näitä käyttäytymismalleja epänormaaleina, on tärkeää, että lääkemäärääjät pyytävät erityisesti potilaita tai heidän hoitajiaan uusien tai lisääntyneiden uhkapelihalujen, seksuaalisten halujen,hallitsemattomien menojen tai muiden halujen kehittymisestä entakaponihoidon aikana.Lääkärin tulee harkita Comtan-annoksen pienentämistä tai Comtan-hoidon lopettamista, jos potilaalla ilmenee tällaisia haluja Comtan-hoidon aikana.

ripuli ja koliitti

kliinisissä tutkimuksissa ripulia esiintyi 60 potilaalla 603: sta(10%) ja 16 potilaalla 400: sta (4%) lumelääkettä saaneesta potilaasta. Comtan-hoitoa saaneilla potilailla ripuli oli yleensä vaikeusasteeltaan lievää (8, 6%), mutta sitä pidettiin vaikeana 1, 3%: lla. Ripuliin sairastui 10 potilasta 603: sta (1, 7%), 7 (1, 2%) lievään ja lievään ripuliin ja 3 (0, 5%) vaikeaan ripuliin. Ripuli yleensä häviää Comtan-hoidon lopettamisen jälkeen. Kaksi ripulipotilasta joutui sairaalaan. Tyypillisesti ripuli ilmaantuu 4-12 viikon kuluessa pentakaponin aloittamisesta, mutta se voi ilmaantua jo ensimmäisellä viikolla ja myöhäisinä monta kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Ripuli voi liittyä laihtuminen, nestehukka, ja hypokalemia.

markkinoille tulon jälkeiset kokemukset ovat osoittaneet, että ripuli saattaa johtua lääkkeen aiheuttamasta mikroskooppisesta koliitista, ensisijaisesti lymfosyyttisestä koliitista. Näissä tapauksissa ripuli on yleensä ollut keskivaikea tai vaikea, vetinen, andnon-verinen, joskus liittyy nestehukka, vatsakipu,laihtuminen, ja hypokalemia. Useimmissa tapauksissa ripuli ja muut koliittiin liittyvät oireet lievenivät tai paranivat merkitsevästi Comtan-hoidon aikana. stopped.In joillakin potilailla, joilla oli vahvistettu koliitti, ripuli oli parantunut tai parantunut merkittävästi Comtan-hoidon lopettamisen jälkeen, mutta oireet uusiutuivat Comtan-hoidon jälkeen.

Jos pitkittyneen ripulin epäillään liittyvän komtaaniin, lääkkeen käyttö on lopetettava ja asianmukaista lääketieteellistä hoitoa harkittava. Jos pitkittyneen ripulin syy jää epäselväksi tai jatkuu entakaponin lopettamisen jälkeen, on harkittava muita diagnostisia tutkimuksia, kuten kolonoskopiaa ja koepaloja.

Dyskinesia

Comtan saattaa voimistaa levodopan dopaminergisiä haittavaikutuksia ja aiheuttaa tai pahentaa aiempaa dyskinesiaa. Vaikka levodopa-annoksen pienentäminen voi lieventää tätä haittavaikutusta, monilla potilailla esiintyi kontrolloiduissa tutkimuksissa edelleen usein dyskinesiaa levodopa-annoksen pienentämisestä huolimatta. Dyskinesiaa esiintyi 25%: lla Comtan-hoitoa saaneista ja 15%: lla lumelääkettä saaneista. Dyskinesiaan liittyvän vetäytymistutkimuksen esiintyvyys oli 200 mg: n Comtan-annoksen yhteydessä 1, 5% ja lumelääkkeen yhteydessä 0, 8%.

muut dopaminergisen hoidon yhteydessä ilmoitetut tapahtumat

alla luetellut tapahtumat liittyvät dopaminergistä toimintaa lisäävien lääkkeiden käyttöön.

rabdomyolyysi

vaikeaa rabdomyolyysitapausta on raportoitu Comtanin hyväksymisen jälkeen. Vaikka reaktiot yleensä ilmenivät, kun potilaita hoidettiin Comtanilla, näiden tapausten monimutkaisuuden vuoksi on vaikea määrittää, mikä rooli Comtanilla mahdollisesti oli niiden patogeneesissä. Rabdomyolyysi voi johtua vaikeasta pitkittyneestä motorisesta aktiivisuudesta, mukaan lukien dyskinesia. Merkkejä ja oireita ovat kuume, tajuttomuuden muutokset, lihassärky, kreatiinifosfokinaasi – (CK) ja myoglobiiniarvojen nousu (KS.varotoimet, muut dopaminergisen hoidon yhteydessä raportoidut tapahtumat).

korkea kuume ja sekavuus

tapauksia, joissa malignia neuroleptioireyhtymää muistuttavaa oirekompleksia, jolle on ominaista kohonnut lämpötila, lihasjäykkyys, tajunnantason muutokset ja kohonnut CK-arvo, on raportoitu muiden dopaminergisten lääkkeiden nopean annoksen pienentämisen tai lopettamisen yhteydessä. Useimmissa näistä tapauksista oireet alkoivat entakaponihoidon äkillisen lopettamisen tai annoksen pienentämisen jälkeen tai entakaponihoidon aloittamisen jälkeen. Tapausten monimutkaisuuden vuoksi on vaikea määrittää, mikä osuus Comtanilla on voinut olla niiden syntyyn. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole raportoitu yhtäkään tapausta äkillisen lopettamisen tai entakaponihoidon vähentämisen jälkeen.

lääkärin tulee noudattaa varovaisuutta, kun sentakaponihoito lopetetaan. Jos se katsotaan tarpeelliseksi, peruuttamisen pitäisi edetä hitaasti. Jos Comtan-hoito päätetään lopettaa, suositellaan potilaan tarkkaa seurantaa ja muiden dopaminergisten hoitojen säätämistä tarpeen mukaan. Tämä oireyhtymä on otettava huomioon erotusdiagnostiikassa, jos potilaalle kehittyy korkea kuume tai vaikea sairaus. Comtanin kapenemista ei ole systemaattisesti arvioitu.

fibroottisia komplikaatioita

Retroperitoneaalista fibroosia, keuhkoinfiltraatteja, pleuraeffuusiota ja pleuran paksuuntumista on raportoitu joillakin potilailla, joille on annettu dopaminergisiä torajyvävalmisteita. Nämä komplikaatiot voivat korjaantuakun lääke lopetetaan, mutta täydellistä päätöslauselmaa ei aina tapahdu.Vaikka näiden haittatapahtumien uskotaan liittyvän näiden yhdisteiden ergolinirakenteeseen, ei tiedetä, voivatko dopaminergistä toimintaa lisäävät muut kuinergot-johdannaiset lääkkeet (esim.entakaponi) aiheuttaa niitä. On huomattava, että fibroottisten komplikaatioiden odotettavissa oleva esiintyvyys on niin alhainen, että vaikka entakaponi aiheuttaisikin näitä komplikaatioita samalla nopeudella kuin muu dopaminerginen hoito, on epätodennäköistä, että sitä olisi havaittu entakaponille altistuneessa kohortissa. Neljä keuhkofibroosia raportoitiin entakaponin kliinisen kehittämisen aikana; kolmea näistä potilaista hoidettiin myös pergolidilla ja yhtä bromokriptiinillä. Entakaponihoidon kesto vaihteli 7 kuukaudesta 17 kuukauteen.

melanooma

epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla on suurempi (2-noin 6-kertainen) riski sairastua melanoomaan kuin yleisväestöllä. On epäselvää, johtuiko kohonnut riski Parkinsonin taudista vai muista tekijöistä, kuten Parkinsonin tautiin käytetyistä lääkkeistä.

edellä mainituista syistä potilaita ja hoitajia kehotetaan tarkkailemaan melanoomien varalta usein ja säännöllisesti, kun he käyttävätkomtaania mihin tahansa käyttöaiheeseen. Ihanteellista olisi, että määräaikaiset ihotutkimukset tehtäisiin asianmukaisesti pätevillä henkilöillä (esim.ihotautilääkäreillä).

munuaistoksisuus

yksivuotisessa toksisuustutkimuksessa entakaponi (plasma-exposure20-kertainen verrattuna ihmisen suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 1600 mg) aiheutti urosrotilla nefrotoksisuuden lisääntymistä, jolle oli ominaista regeneratiiviset tubulukset, kellarikalvojen paksuuntuminen,mononukleaarisolujen infiltraatio ja tubulusproteiinikuopat. Näihin vaikutuksiin ei liittynyt muutoksia kliinisenkemian parametreissa, eikä ole olemassa vakiintunutta menetelmää, jolla voitaisiin seurata näiden sairauksien mahdollista esiintymistä ihmisillä. Vaikka tämä myrkyllisyys voi olla lajikohtainen vaikutus, siitä ei ole vielä näyttöä.

maksan vajaatoiminta

maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita tulee hoitaa suun kautta. Entakaponin AUC ja Cmax noin kaksinkertaistuivat potilailla,joilla oli paperinen maksasairaus, vertailuryhmään verrattuna (KS.Kliininen farmakologia, entakaponin farmakokinetiikka sekä annostus ja antotapa).

laboratoriokokeet

Comtan on raudan kelatoija. Entakaponin vaikutusta elimistön rautavarastoihin ei tunneta; kliinisissä tutkimuksissa havaittiin kuitenkin taipumus serumironipitoisuuksien laskuun. Kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa seerumin ferritiinipitoisuudet (raudanpuutteen ja subkliinisen anemian merkkiaineena) eivät muuttuneet entakaponilla verrattuna lumelääkkeeseen yhden vuoden hoidon jälkeen, eikä anemian esiintyvyydessä tai hemoglobiinin laskussa ollut eroa.

erityisryhmät

potilaita, joilla on maksan vajaatoiminta, tulee hoitaa suun kautta (ks.käyttöaiheet, annostus ja anto).

karsinogeneesi

kaksivuotiset entakaponin karsinogeenisuustutkimukset tehtiin hiirillä ja rotilla. Rottia hoidettiin kerran vuorokaudessa oraalisella ruokintaletkulla 20, 90 tai 400 mg/kg: n annoksilla. Renaltubulaaristen adenoomien ja karsinoomien esiintyvyys lisääntyi urosrotilla, joita hoidettiin suurimmalla entakaponiannoksella. Tähän annokseen liittyvät plasmapitoisuudet (AUC) olivat noin 20 kertaa suuremmat kuin ihmisten arvioidut plasmapitoisuudet, kun entakaponin suositeltu enimmäisvuorokausiannos (MRDD) oli 1600 mg.Hiirille annettiin kerran vuorokaudessa suun kautta ruokintaletkulla 20, 100 tai 600 mg/kgof entakaponia (0, 05, 0, 3 ja 2 kertaa MRDD ihmisille mg/m2: n perusteella).Koska suurin entakaponiannos on hiirillä, ennenaikaista kuolleisuutta esiintyy paljon, hiiritutkimus ei ole riittävä karcinogeenisuuden arviointi. Vaikka eläimillä ei havaittu hoitoon liittyviä kasvaimia pienempien annosten jälkeen, entakaponin karsinogeenisuutta ei ole täysin tutkittu. Levodopan ja karbidopan yhdistelmänä annetun entakaponin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu.

mutageenisuus

entakaponi oli mutageeninen ja klastogeeninen hiiren lymfooman tk-määrityksessä in vitro metabolisen aktivaation läsnä ollessa ja ilman metabolista aktivaatiota, ja wasclastogeeninen viljellyillä ihmisen lymfosyyteillä metabolisen aktivaation yhteydessä. Entakaponi yksinään tai yhdessä levodopan ja karbidopan kanssa ei ollut klastogeeninen hiiren mikronukleustestissä in vivo eikä mutageeninen bakteerien käänteismutaatiotestissä (Ames-testi).

Fertiliteetin heikkeneminen

entakaponi ei heikentänyt hedelmällisyyttä eikä yleistä tuottavuutta rotilla, jotka saivat enintään 700 mg/kg / vrk (plasman AUC-arvo 28-kertainen verrattuna ihmiseen, joka sai 1600 mg: n MRDD-arvon). Parittelun viivästymistä, mutta ei hedelmällisyyden heikkenemistä, havaittiin naarasrotilla, jotka saivat entakaponia 700 mg / kg / vrk.

raskaus

Raskauskategoria C

embryofetaalisen kehityksen tutkimuksissa entakaponia annettiin tiineille eläimille koko organogeneesin ajan annoksilla, jotka olivat enintään 1 000 mg/kg/vrk rotilla ja 300 mg/kg / vrk kaniineilla. Lisääntyneitä eläimistön poikkeamia oli havaittavissa korkeinta annosta saaneiden rottien poikueissa, koska selviä merkkejä emoon kohdistuvasta toksisuudesta ei havaittu. Tähän annokseen liittyvä äidin plasmadrugialtistus (AUC) oli noin 34-kertainen arvioituun plasman altistukseen verrattuna ihmisellä, joka sai suositellun päivittäisen ENIMMÄISANNOSTUKSEN (mrdd) 1600 mg. Emolle toksisilla annoksilla 100 mg / kg / vrk (plasman AUC 0.4 kertaa ihmisillä, jotka saavat MRDD: tä) tai enemmän. Näissä tutkimuksissa ei saatu näyttöä teratogeenisuudesta.

kuitenkin, kun entakaponia annettiin naarasrotille tai paritteluun ja tiineyden alkuvaiheessa, havaittiin emojen sikiönomalioiden (makroftalmia, mikroftalmia, anoftalmia) esiintyvyyden lisääntyneen annoksilla 160 mg/kg / vrk (plasman AUC-arvo 7 kertaa MRDD: tä saavien ihmisten AUC-arvo) tai suuremmaksi ilman emolle aiheutuvaa toksisuutta.Enintään 700 mg/kg/vrk (plasman AUC-arvo 28-kertainen verrattuna ihmiseen, jotka saavat MRDD: n) antaminen naarasrotille tiineyden loppupuolella ja imetyksen aikana ei aiheuttanut alkulähdön kehityshäiriöitä.

entakaponia annetaan aina samanaikaisesti levodopan ja karbidopan kanssa, minkä tiedetään aiheuttavan sisäelinten ja luuston epämuodostumia rabbiteissa. Entakaponin teratogeenisuutta yhdessä levodopan ja karbidopan kanssa ei ole tutkittu eläimillä.

kliinisistä tutkimuksista ei ole kokemusta Comtanin käytöstä raskaana oleville naisille. Siksi Comtania tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa mahdollisen riskin sikiölle.

imettävät naiset

eläinkokeissa entakaponi erittyi emon maitoon.

ei tiedetä, erittyykö entakaponi äidinmaitoon. Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon, on noudatettava varovaisuutta annettaessa entakaponia imettävälle naiselle.

pediatrinen käyttö

turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu.