kliiniset ominaisuudet ja hoitovaste:
TH puutoksella on laaja kliininen kirjo ja se johtuu autosomaalisesti resessiivisistä mutaatioista TH-geenissä kromosomissa 11 . Se on harvinaista, sillä vuoteen 2010 mennessä on raportoitu noin 40 tapausta ja sen jälkeen useita muita . TH-puutosoireyhtymiä on luokiteltu eri tyyppeihin. Furukawa ja Kish kuvailivat kolme ryhmää: dopaan reagoiva dystonia (DRD), lapsellinen parkinsonismi motorisella viiveellä ja etenevä infantiili enkefalopatia . Willemsen ym. erotettiin oireyhtymät tyypin A tai tyypin B oireyhtymiksi, joissa tyyppi A on ” etenevä hypokineettinen-jäykkä oireyhtymä dystonian kanssa ”ja tyypin B” monimutkainen enkefalopatia”. Näiden eri luokitusten välillä on päällekkäisyyksiä, tyypin A muistuttaessa DRD-muotoa ja tyypin B muistuttaessa vakavampaa progressiivista infantiili-enkefalopatiaa.
TH-puutoksessa DRD: ssä oireet alkavat 1-7-vuotiailla ja kehitys on tähän asti ollut normaalia . Alaraajojen dystonia ja kävelyvaikeudet ovat yleisimpiä esityksiä, joissa asteittainen eteneminen yleistyneeksi dystoniaksi etenee. Niillä voi olla myös bradykinesiaa, jäykkyyttä ja vapinaa (tyypillisesti asentoa), ja kognitio säästyy . Noin kolmanneksella tunnetuista TH-puutoksesta DRD-potilaista on vuorokausivaihteluita, jolloin oireet pahenevat päivän loppupuolella ja paranevat unen jälkeisinä aamuina . Tyypillisesti TH-puutos DRD-potilailla on vankka ja täydellinen vaste levodopalle, eikä heillä ole havaittu haitallisia motorisia haittavaikutuksia (kuten motorisia vaihteluita ja dyskinesioita) . Lisäksi sairauden eteneminen ei näy hoidolla. A-tyypin fenotyyppi, jota kuvaavat Willemsen et al. sisältää myös vauvat, joilla on symmetrinen bradykinesia ja jäykkyys ja vähemmän dystoniaa . Kun puhkeaminen on ennen 1 vuoden iässä voi olla lievä staattinen kehitysvammaisuus, kun taas ne, joilla on vanhempi alkaa on normaali kognitio .
vaikeammilla muodoilla – lapsellisella parkinsonismilla, johon liittyy motorinen viivästys, progressiivisella infantiilisella enkefalopatialla ja tyypin B kompleksisella enkefalopatialla – on laajempi valikoima liikehäiriöitä sekä kognitiivisia vaikutuksia. Niillä ei myöskään ole yhtä vahvaa vastetta levodopalle kuin lievillä muodoilla ja ne ovat yliherkkiä sille, mikä aiheuttaa motorisia vaihteluita ja dyskinesioita pienillä annoksilla .
infantiilisessa parkinsonismissa, johon liittyy motorinen viive, raskaus ja varhainen postnataalikurssi ovat yleensä normaalit ja kliininen alkaminen on 3-12 kuukautta . Näillä potilailla esiintyy katkuista hypotoniaa ja parkinsonismia; dystoniaa esiintyy yleensä, mutta vähäisemmässä määrin . Niissä voi näkyä myös ylempiä motorisia merkkejä spastisuudella ja hyper-refleksialla . Silmäkriisejä voi esiintyä ja kehitysvammaisuus on yleistä . Ptoosia ja lieviä autonomisia oireita voi esiintyä, eikä oireilla tyypillisesti ole vuorokausivaihteluita . Levodopasta voi olla huomattavaa hyötyä, joskaan ei täydellistä oireiden häviämistä, ja maksimivasteen toteutuminen voi kestää kuukausista vuosiin . Toisin kuin DRD – potilailla tai A-tyypin potilailla, näille potilaille voi kehittyä vaikea dyskinesia hoidon alkaessa rajoittaen annoksen suurentamista .
etenevä infantiili enkefalopatia on kliinisesti havaittavissa ennen 6 kuukauden ikää . Suurimmalla osalla potilaista on sikiön kärsimystä, ruokintavaikeuksia, hypotoniaa ja alentunutta kasvua . Ajan myötä ilmenee motorisia viiveitä, katkuista hypotoniaa ja raajojen hypertoniaa, bradykinesiaa, hyper-refleksiaa, ptoosia ja kehitysvammaisuutta . Vaikka lähtötilanteen dystonia ei yleensä ole merkittävä ominaisuus, dystonisia kriisejä voi esiintyä 4-5 päivän välein . On kuvattu liiallista nykivää liikettä, kuten vapinaa ja myoklonusta sekä okulogyyristä kriisiä . Ne voivat ilmetä ”letargia-ärtyneisyys kriisejä” paroksismaalinen letargia ja autonomisen oireita vuorotellen ärtyneisyys . Autonominen häiriöt voivat ilmetä voimakas hikoilu, kuolaaminen, ja epävakaus kehon lämpötilan (erityisesti kuume) . Nämä potilaat ovat muita TH-puutoksen muotoja enemmän yliherkkiä levodopalle, ja vaikea dyskinesia rajoittaa sen käyttöä . Vuorokausivaihtelut eivät ole tyypillisiä .
tähän mennessä kirjallisuudessa on kuvattu kolme TH-puutoksen epätyypillistä muotoa. Vuonna 2005 Diepold et al. kuvattu nainen, jolle kehittyi parkinsonismi, katkaistu hypotonia, dystoninen käsiasento ja psykomotorinen kehitysviive 14 kuukauden iässä virustaudin jälkeen . Hän reagoi levodopaan, mutta hypotonialla ja kehityksellisellä viiveellä. Vuonna 2007 Giovanniello et al. raportoin tapauksesta, jossa oli kaksivaiheinen kliininen kurssi . Miespotilas sairastui varpaankävelyyn, kaatumisiin ja kielen viivästymiseen ensimmäisen kerran 2-vuotiaana, jolloin kehitys oli ollut normaalia. Sitten 11-vuotiaana hän heikkeni tahattomien koreografisten ja myoklonisten liikkeiden, okulogyristen kriisien, dysartrian ja dysfonian, hitaan puheen, naamioituneiden kasvojen, silmien liikkeiden poikkeavuuksien ja kognitiivisen heikentymisen myötä. Hän reagoi levodopaan, mutta annosta rajoittivat haittavaikutukset. Kolmas epätyypillinen esitys julkaistiin vuonna 2012 stamelou et al. kuvaillaan kolmea sisarusta, joilla on myoklonus-dystonia-oireyhtymä . He sairastivat hypotoniaa noin 6 kuukauden ikäisinä ja kehittyivät vaikeaan myoklonukseen, dystoniaan ja silmäkriiseihin. He reagoivat osittain levodopaan ja olivat ainutlaatuisia geneettisesti, koska heillä oli yhdiste heterotsygoottisuus yksi aiemmin tunnettu mutaatio promoottori alueella ja toinen Uusi nonynonymous mutaatio toisessa alleeli TH geeni.
potilaan kliininen olemus sopii parhaiten DRD: hen tai A-tyypin fenotyyppiin, mutta hänellä on muutamia ainutlaatuisia piirteitä. Vaikka historia on rajattu, hän kuvailee huonovointisuutta, kävely-ja puhevaikeuksia, jotka kestävät päivistä viikkoihin, sekä muita flunssan kaltaisia sairausjaksoja. Hänellä oli diagnosoitu malaria ja on epäselvää, jos oireet johtuivat tästä tai hänen TH puutos; jos jälkimmäinen, nämä jaksot voivat olla sukua letargia-ärtyneisyys kriisejä tai dystonisia kriisejä aiemmin kuvattu kirjallisuudessa. Kun hän sai levodopahoitoa 21-vuotiaana, hän osoitti syvää vastetta, jolloin hän pystyi toimimaan normaalisti. Hän ei kuitenkaan ole koskaan saanut täydellistä vastetta, vaan on pysynyt oireilevana kaulan ja kärsän segmentaalisella dystonialla ilman vuorokausivaihtelua. Tämä dystonia on tehtäväriippuvainen, yleisintä kävellessä; se paranee aistitempulla ja vähäisemmässä määrin takaperin kävelyllä.
työ ja diagnoosi:
DRD: n erotusdiagnoosiin kuuluvat TH: n puutoksen lisäksi GTPCH1-puutos ja sepiapteriinireduktaasin (SR) puutos. GTPCH1-puutos eli Segawan oireyhtymä on yleisempi ja tunnetumpi DRD: n aiheuttaja. Se johtuu gch1-geenin autosomaalisesta dominanttimutaatiosta, joka johtaa gtpch1: n puutteeseen . SR-puutos sen sijaan on harvinainen ja autosomaalisesti resessiivinen. Se johtuu kromosomissa 2 olevasta SPR-geenin mutaatiosta, joka johtaa SR: n puutteeseen . SR puutos tyypillisesti esiintyy lapsenkengissä ja fenotyypillisesti voi olla samanlainen kuin vakavia muotoja TH puutos .
aivo-Selkäydinnesteanalyysi voi auttaa erottamaan nämä monoamiinivälittäjäoireyhtymät. TH katalysoi tyrosiinin muuntumista levodopaksi, joka sitten muutetaan aromaattisen aminohapon dekarboksylaasin (AADC) avulla dopamiiniksi. Dopamiini hajoaa homovanillihapoksi (HVA) ja muuttuu noradrenaliiniksi ja epinefriiniksi. Nämä kaksi katekoliamiinia hajoavat 3-Metoksi-4-hydroksifenyylietyyliglykoliksi (MHPG). Vähentynyt aktiivisuus on vähemmän levodopaa, mikä johtaa vähemmän dopamiinia, noradrenaliinia ja epinefriiniä ja lopulta laski hva: n ja MHPG: n tasoja, jotka voidaan havaita CSF: ssä. Tryptofaani serotoniinin ja 5-hydroksi-indoleketikkahapon (5-HIAA) reitti ei kuitenkaan vaikuta TH-puutoksessa. Näin ollen 5-HIAA-tasot CSF: ssä ovat normaalit. Aivo-selkäydinnesteen tasot, joissa HVA ja MHP ovat laskeneet normaalilla 5-HIAA: lla ja siten alhainen HVA/5-HIAA-suhde, viittaavat voimakkaasti TH-puutokseen. Nämä tasot korreloivat myös taudin kliinisen vaikeusasteen kanssa . Emme testanneet potilaan aivo-selkäydinnestettä, koska hänet lähetettiin geenitestiin.
GTPCH1 ja SR osallistuvat BH4: n synteesiin, joka on välttämätön TH: n ja fenyylialaniinihydroksylaasin aktiivisuudelle dopamiinisynteesissä ja tryptofaanihydroksylaasille serotoniinisynteesissä . Näin voidaan nähdä sekä hva: n että 5-HIAA: n matalat tasot sekä BH4 . GTPCH1-puutos erotetaan SR-puutoksesta BIOPTERIININ ja neopteriinin CSF-pitoisuuksilla: ne ovat pieniä GTPCH1-puutoksessa, mutta ovat suuria ja normaaleja (vastaavasti) SR-puutoksessa .
neuroimaging on yleensä normaali potilailla, joilla on vajaus . Infantiili enkefalopatia voi olla epäspesifinen diffuusi atrofiaa tai periventrikulaarinen valkoisen aineen muutoksia aivojen MRI .
lopullinen diagnoosi voidaan tehdä geneettisellä testillä, joka paljastaa autosomaalisesti resessiivisen mutaation TH-geenissä kromosomissa 11 . Nämä voivat olla joko homotsygootteja tai yhdisteen heterotsygootteja, mikä johtaa TH-funktion heikkenemiseen . Täydellinen toimintakatkos johtaisi perinataaliseen kuolemaan . Tunnettuja patogeenisiä mutaatioita on yli 50 .