Epivir

Kliininen farmakologia

vaikutusmekanismi

Lamivudiini on antiretroviraalinen aine .

farmakokinetiikka

farmakokinetiikka aikuisilla

lamivudiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia on tutkittu oireettomilla, HIV-1-infektoituneilla aikuispotilailla, kun lamivudiinia on annettu laskimoon (IV) annoksilla 0, 25-8 mg / kg sekä assingle-annoksilla ja toistuvilla (kahdesti vuorokaudessa) oraalisilla annoksilla 0, 25-10 mg / kg.

lamivudiinin farmakokineettisiä ominaisuuksia on tutkittu myös HBV-infektoituneille koehenkilöille annettuina kerta-annoksina ja toistuvina oraalisina annoksina välillä 5 mg-600 mg vuorokaudessa.

EPIVIR300 mg: n tabletin vakaan tilan farmakokineettisiä ominaisuuksia kerran vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan verrattuna EPIVIRIN 150 mg: n tablettiin kahdesti vuorokaudessa 7 vuorokauden ajan arvioitiin crossover-tutkimuksessa 60 terveyssubjektissa. Epivir 300 mg kerran vuorokaudessa aiheutti lamivudiinialtistuksen, joka oli samansuuruinen kuin epivir 150 mg kahdesti vuorokaudessa plasman auc24, ss; Cmax, ss oli kuitenkin 66% korkeampi ja minimiarvo 53% pienempi kuin annoksella 150 mg kahdesti vuorokaudessa. Solunsisäiset lamivudiinitrifosfaattialtistukset veren mononukleaarisoluissa olivat myös samanlaisia auc24 -, ss-ja cmax24 -, SS-annoksilla; pienimmät arvot olivat kuitenkin alhaisemmat kuin 150 mg: n kaksi kertaa päivässä annettavalla annoksella. Potilaiden välinen vaihtelu oli suurempaa lamivudiinitrifosfaattipitoisuuksissa kuin lamivudiinipitoisuuksissa plasmassa.

lamivudiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin 12: lla HIV-1-infektoituneella tutkimushenkilöllä, jotka saivat lamivudiinia 150 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. ForAUC: N (0-12) geometrinen keskiarvo(95% CI) oli 5, 53 (4, 58; 6, 67) mikrog.h / mL ja Cmax-arvo oli 1, 40 (1, 17, 1, 69)mcg / mL.

imeytyminen ja biologinen hyötyosuus

absoluuttinen hyötyosuus 12 aikuispotilaalla oli 86% ±16% (keskiarvo ± keskihajonta) 150 mg: n tabletilla ja 87% ± 13% oraaliliuoksella.Kun 9 aikuista HIV-1-potilasta sai suun kautta 2 mg / kg kahdesti vuorokaudessa,seerumin lamivudiinipitoisuuden huippupitoisuus (Cmax) oli 1, 5 ± 0, 5 mikrog / mL (keskiarvo ±keskihajonta). AUC ja Cmax suurenivat suhteessa oraaliseen annokseen välillä 0, 25-10 mg / kg.

lamivudiinin kumuloitumissuhde HIV-1-positiveymptomaattisilla aikuisilla, joiden munuaistoiminta oli normaali, oli 1, 50 15 päivän oraaliannoksen jälkeen 2 mg / kg kahdesti vuorokaudessa.

ruoan vaikutus oraaliseen imeytymiseen

EPIVIR-tabletit ja oraaliliuos voidaan antaa joko yhdessä tai ilman ruokaa. Tutkimuksessa 25 mg: n lamivudiiniannostusmuoto annettiin suun kautta 12 oireettomalle HIV-1-infektoituneelle tutkimushenkilölle 2 kertaa, kerran paastotilassa ja kerran ruoan kanssa (1 099 kcal; 75 grammaa rasvaa,34 gramsproteiinia, 72 grammaa hiilihydraattia). Lamivudiinin imeytyminen oli hitaampaa syötetyssä tilassa (Tmax: 3, 2 ± 1, 3 tuntia) verrattuna tyhjään mahaan otettuun tilaan (tmax: 0, 9 ± 0, 3 tuntia); huippupitoisuus syötetyssä tilassa oli 40% ± 23% (keskiarvo ± SD) pienempi kuin tyhjään mahaan otetussa tilassa. Systeemisessä altistuksessa(AUC∞) ei havaittu merkitsevää eroa ruokitussa ja paastotussa tilassa.

jakautuminen

näennäinen jakautumistilavuus lamivudiinin annon jälkeen 20 potilaalle oli 1, 3 ± 0, 4 L / kg, mikä viittaa siihen, että lamivudiini jakautuu suonen ulkopuolisiin tiloihin. Jakaantumistilavuus oli annoksesta riippumaton eikä korreloinut painoon.

lamivudiinin sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin on vähäisempää kuin 36%. In vitro-tutkimukset osoittivat, että pitoisuusalueella 0.1-100 mikrog / mL erytrosyytteihin liittyvä lamivudiinin määrä vaihteli 53%: sta 57%: iin ja oli pitoisuudesta riippumaton.

metabolia

lamivudiinin metabolia on vähäisessä määrin elimination.In ihmisillä lamivudiinin ainoa tunnettu metaboliitti on trans-sulfoksidemetaboliitti (noin 5% oraalisesta annoksesta 12 tunnin kuluttua). Tämän metaboliitin seerumikontentraatioita ei ole määritetty. Lamivudiini ei metaboloidu merkittävästi sytokromi P450-entsyymien välityksellä.

eliminaatio

suurin osa lamivudiinista eliminoituu muuttumattomana inuriinina aktiivisen orgaanisen kationisen erityksen kautta. 9 terveellä koehenkilöllä, joille annettiin 300 mg: n kerta-annoksena lamivudiinia suun kautta, munuaispuhdistuma oli 199, 7 ± 56, 9 mL permiiniä (keskiarvo ± keskihajonta). Kun 20 HIV-1-infektoitunutta potilasta sai kerta-annoksen laskimoon, renalslearance oli 280, 4 ± 75, 2 mL / min (keskiarvo ± keskihajonta), mikä vastasi 71 ± 16% (keskiarvo± keskihajonta) lamivudiinin kokonaispuhdistumasta.

useimmissa kerta-annostutkimuksissa HIV-1-infektoituneilla henkilöillä,HBV-infektoituneilla henkilöillä tai terveillä koehenkilöillä, joilta otettiin seeruminäytteet 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen, havaittu keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika (t½) oli 5-7 tuntia. HIV-1-infektoituneilla henkilöillä kokonaispuhdistuma oli 398, 5 ± 69, 1 mL / min(keskiarvo ± keskihajonta). Oraalinen puhdistuma ja eliminaation puoliintumisaika olivat annoksesta ja painosta riippumattomia, kun oraalinen annos oli 0, 25-10 mg / kg.

erityisryhmät

munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat

lamivudiinin farmakokineettiset ominaisuudet on määritelty pienessä HIV-1-infektoituneiden, munuaisten vajaatoimintaa sairastavien aikuisten ryhmässä(Taulukko 7).

Taulukko 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

muutoin terveillä koehenkilöillä, joiden munuaistoiminta oli heikentynyt, tehdyn tutkimuksen perusteella hemodialyysi lisäsi lamivudiinin puhdistumaa ameanista 64 mL: aan / min; hemodialyysin kesto (4 tuntia) ei kuitenkaan riittänyt muuttamaan merkitsevästi keskimääräistä lamivudiinialtistusta yhden annoksen jälkeen. Jatkuvalla peritoneaalidialyysillä ja automaattisella peritoneaalidialyysillä on vain vähäisiä vaikutuksia lamivudiinin puhdistumaan.Sen vuoksi suositellaan, että kreatiniiniannoksen korjaamisen jälkeen routiinihemodialyysin tai peritoneaalidialyysin jälkeen annosmuutoksia ei tehdä.

munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksia lapsipotilaiden lamivudiinifarmakokinetiikkaan ei tunneta.

potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

lamivudiinin farmakokineettiset ominaisuudet ovat määritettävissä aikuisilla, joilla on maksan vajaatoiminta. Maksan toiminnan heikkeneminen ei muuttanut farmakokineettisiä muuttujia. Lamivudiinin turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu dekompensoidun maksasairauden yhteydessä.

raskaana olevia naisia

lamivudiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 36 raskaana olevalla naisella kahdessa Etelä-Afrikassa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa. Raskaana olevien naisten lamivudiinifarmakokinetiikka oli samanlaista kuin ei-raskaana olevilla ja synnytyksen jälkeisillä naisilla. Lamivudiinipitoisuudet olivat yleisesti samansuuruiset äidin, vastasyntyneen ja napanuoran seeruminäytteissä.

lapsipotilaat

lamivudiinin farmakokinetiikkaa on tutkittu EPIVIR-kerta-annoksen tai toistuvan annoksen jälkeen 210 lapsipotilaalla.Lapsipotilailla, jotka saivat lamivudiinioraaliliuosta (annostuksena noin 8 mg / kg / vrk), plasman lamivudiinipitoisuudet olivat noin 25% alhaisemmat kuin HIV-1-infektoituneilla aikuisilla. Lapsipotilailla, jotka saivat suun kautta otettavia lamivudiinitabletteja, plasmapitoisuudet olivat yhtä suuret tai hieman korkeammat kuin aikuisilla. EPIVIR-tablettien ja oraaliliuoksen absoluuttinen hyötyosuus on lapsilla pienempi kuin aikuisilla. EPIVIR-oraaliliuoksen hyötyosuus on lapsipotilailla noin 40% pienempi kuin lamivudiinia sisältävillä tableteilla, vaikka näiden välillä ei ole eroja. Pienempi lamivudiinialtistus EPIVIR-tai alsoluutiota saavilla lapsipotilailla johtuu todennäköisesti lamivudiinin ja samanaikaisesti sorbitolia sisältävien solulinjojen (kuten ZIAGENIN) yhteisvaikutuksesta. Farmakokineettisten tietojen mallinnus viittaa siihen, että Epivir-oraaliliuoksen annosta on nostettava 5 mg: aan per kgtaken suun kautta kahdesti vuorokaudessa tai 10 mg: aan / kg suun kautta kerran vuorokaudessa (enintään 300 mg vuorokaudessa), jotta saavutetaan riittävät lamivudiinipitoisuudet . Kliinistä tietoa HIV-1-infektoituneista lapsipotilaista ei ole saatavilla, kun näitä lääkkeitä käytetään samanaikaisesti sorbitolia sisältävien lääkkeiden kanssa.

kerran vuorokaudessa annostellun lamivudiinin farmakokinetiikkaa arvioitiin 3 kuukauden-12 vuoden ikäisillä infektoituneilla lapsipotilailla (PENTA-15 , PENTA 13 ja ARROW PK) kolmessa tutkimuksessa. Kaikki 3 tutkimusta olivat 2-jaksoisia, vaihtovuoroisia, avoimia farmakokineettisiä tutkimuksia, joissa abakaviiria ja lamivudiinia annettiin kaksi kertaa vuorokaudessa. Nämä kolme trialia osoittivat, että kerran päivässä annettuna lamivudiinin AUC0-24-annos on samanlainen kuin kahdesti päivässä annettuna samalla kokonaisvuorokausiannoksella, kun verrattiin saman lääkemuodon (joko oraaliliuoksen tai thetablet-lääkemuodon) annoksia. Keskimääräinen Cmax oli noin 80-90% korkeampi kerran päivässä annettavallalamivudiinilla kuin kahdesti päivässä annettavalla annoksella.

taulukko 8: Farmakokineettiset parametrit (geometriset keskiarvot) lamivudiinin toistuvan annostelun jälkeen 3 pediatrisessa tutkimuksessa

ikähaarukka	tutkimus (koehenkilöiden lukumäärä)
	arrow pk (n = 35)		Penta-13 (n = 19)		Penta-15 (n = 17)a
	3-12 vuotta		2-12 vuotta		3-36 kuukautta
formulaatio	tabletti		liuotusb ja tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4, 14, 9)	12, 0 (10, 7, 13, 4)	9, 80 (8, 64, 11, 1)	8, 88 (7, 67, 10, 3)	8, 66 (7, 46, 10, 1)	9, 48 (7, 89, 11, 4)
A n = 16 Penta-15 Cmax. B-liuoksen annos oli 8 mg / kg vuorokaudessa. c viisi Penta-13: n koehenkilöä sai lamivudiinitabletteja.

lamivudiinin jakautumista aivo-selkäydinnesteeseen (CSF)arvioitiin 38 lapsipotilaalla toistuvan oraalisen lamivudiiniannoksen jälkeen. CSF-näytteet kerättiin 2-4 tuntia annoksen jälkeen. Annoksella 8 mg / kg / vrk aivo-selkäydinnesteen lamivudiinipitoisuudet vaihtelivat 8 koehenkilön kohdalla 5, 6%: sta 30, 9%: iin (keskiarvo ± SD 14, 2% ± 7, 9%) samansuuruisen seeruminäytteen pitoisuudesta, kun aivo-selkäydinnesteen lamivudiinipitoisuudet vaihtelivat 0, 04-0, 3 mikrog / mL.

lamivudiinin (ja tsidovudiinin) antamisesta 36: lle alle 1 viikon ikäiselle pikkulapselle on rajallisesti kontrolloimattomia farmakokineettisiä ja turvallisuustietoja kahdessa eteläafrikkalaisessa tutkimuksessa. Näissä tutkimuksissa lamivudiinin clearance oli merkittävästi alentunut 1 viikon ikäisillä vastasyntyneillä verrattuna aiemmin tutkittuihin lapsipotilaisiin(yli 3 kuukauden ikäiset). Tiedot eivät riitä osoittamaan puhdistuman muutosten ajallista kulkua välittömän kuoleman ja yli 3 kuukauden ikäisten ikäryhmien välillä .

iäkkäät potilaat

lamivudiinin farmakokinetiikkaa EPIVIRIN antamisen jälkeen yli 65-vuotiaille ei ole tutkittu .

mies-ja naispotilaat

lamivudiinin farmakokinetiikassa ei ole merkittäviä tai kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä.

Roturyhmät

lamivudiinin farmakokinetiikassa ei ole merkittäviä tai kliinisesti merkittäviä rodullisia eroja.

Lääkeinteraktiotutkimukset

lamivudiinin vaikutus muiden lääkeaineiden farmakokinetiikkaan

in vitro-tutkimusten tulosten perusteella lamivudiinin aterapeuttisten lääkealtistusten ei odoteta vaikuttavan sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat seuraavien kuljettajaproteiinien substraatteja: orgaaninen aniontransporter polypeptidi 1B1/3 (OATP1B1/3), rintasyöpäresistenssiproteiini(BCRP), P-glykoproteiini (P-gp), monilääke ja toksiinin ekstruusioproteiini 1 (Mate)1,Mate2-k, orgaaninen kationikuljettaja 1 (Oct)1, Okt2 tai Okt3.

muiden lääkeaineiden vaikutus lamivudiinin farmakokinetiikkaan

Lamivudiini on MATE1: n, MATE2-K: n ja OCT2 invitron substraatti. Trimetopriimin (näiden kuljettajaproteiinien estäjä) on osoitettu suurentavan lamivudiinipitoisuuksia plasmassa. Tätä yhteisvaikutusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä, koska lamivudiiniannosta ei tarvitse muuttaa.

Lamivudiini on P-gp: n ja BCRP: n substraatti,mutta ottaen huomioon sen absoluuttisen hyötyosuuden (87%) näillä kuljettajaproteiineilla ei todennäköisesti ole merkittävää osuutta lamivudiinin imeytymisessä.Siksi näiden effluxtransportereiden estäjien samanaikainen anto ei todennäköisesti vaikutalamivudiinin jakautumiseen eikä eliminaatioon.

interferoni Alfa

lamivudiinin ja interferoni alfan välillä ei ollut merkitsevää farmakokineettistä interaktiota tutkimuksessa, johon osallistui 19 tervettä mieshenkilöä .

ribaviriini

in vitro-tiedot osoittavat, että ribaviriini vähentää lamivudiinin, stavudiinin ja tsidovudiinin fosforylaatiota. Ei kuitenkaan farmakokineettisiä (esim. plasmapitoisuuksia tai solunsisäisiä trifosforyloituja aktiivisia metaboliitteja) eikä farmakodynaamisia (esim., HIV-1/HCV-virologisen suppression häviämistä) yhteisvaikutusta havaittiin,kun ribaviriinia ja lamivudiinia (n = 18), stavudiinia (n = 10) tai tsidovudiinia (n = 6) annettiin samanaikaisesti osana 3-lääkehoitoa HIV-1/HCV-infektiota sairastaville koehenkilöille .

sorbitolia (apuaine)

lamivudiinia ja sorbitolia annettiin samanaikaisesti 16 terveelle aikuiselle tutkimushenkilölle avoimessa, satunnaistetussa sekvenssissä, 4 jakson pituisessa crossover-tutkimuksessa. Jokainen koehenkilö sai 300 mg: n kerta-annoksen lamivudiinia oralsoluutiota yksinään tai samanaikaisesti kerta-annoksen kanssa, joka oli 3,2 grammaa, 10, 2 grammaa tai 13, 4 grammaa sorbitolia liuoksessa. Lamivudiinin ja sorbitolin samanaikainen anto johti ANNOSRIIPPUVAISEEN AUC-arvon pienenemiseen 20%: lla, 39%: lla ja 44%: lla(0-24),14%, 32%, oflamivudiinin AUC (∞): ssä 36% ja Cmax: ssa 28%, Cmax: ssa 52% ja Cmax: ssa 55%.

trimetopriimi/sulfametoksatsoli

lamivudiinia ja TMP / SMX: ää annettiin samanaikaisesti 14hiv-1-positiivisille tutkimushenkilöille yhden keskuksen avoimessa, satunnaistetussa ristikkovertailussa. Kutakin potilasta hoidettiin 300 mg: n kerta-annoksella lamivudiinia ja TMP: tä 160 mg/SMX 800 mg kerran vuorokaudessa 5 päivän ajan samanaikaisesti 300 mg: n lamivudiiniannoksen ja viidennen vaihtovuoroisen annoksen kanssa.TMP/SMX: n ja lamivudiinin samanaikainen anto johti lamivudiinin AUC∞ – arvon nousuun 43% ±23% (keskiarvo ± SD), lamivudiinin puhdistuman pienenemiseen 29% ± 13% ja lamivudiinin munuaispuhdistuman pienenemiseen 30% ± 36%. Tmp: n ja SMX: n farmakokineettiset ominaisuudet eivät muuttuneet lamivudiinin yhteishallinnoinnista. PCP: n kaltaisten suurempien tmp/SMX-annosten vaikutuksesta lamivudiinifarmakokinetiikkaan ei ole tietoa.

tsidovudiini

lamivudiinin tai tsidovudiinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia 12 oireettomalla HIV-1-infektoituneella aikuispotilaalla, jotka saivat tsidovudiinin kerta-annoksen (200 mg) yhdessä useiden lamivudiiniannosten (300 mg 12 tunnin välein) kanssa.

mikrobiologia

vaikutusmekanismi

Lamivudiini on synteettinen nukleosidianalogi.Solunsisäisesti lamivudiini fosforyloidaan aktiiviseksi 5 ’ – trifosfatemetaboliitiksi, lamivudiinitrifosfaatiksi (3tc-TP). 3tc-TP: n pääasiallinen vaikutustapa on HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin (RT) estäminen DNA-ketjuterminaatiolla nukleotidianalogin liittämisen jälkeen.

antiviraalinen vaikutus

lamivudiinin antiviraalinen vaikutus HIV-1: tä vastaan arvioitiin useissa solulinjoissa, kuten monosyyteissä ja tuoreissa ihmisperiferaalisissa veren lymfosyyteissä (pbmc), käyttäen tavanomaisia herkkyysmäärityksiä. EC50-arvot olivat välillä 0, 003-15 mikrometriä (1 mikromi = 0, 23 mikrog / mL).Lamivudiinin EC50-arvojen mediaanit olivat 60 nM (20-70 nM), 35 nM(30-40 nM), 30 nM (20-90 nM), 20 nm (3-40 nM), 30 nm (1-60 nM), 30 nM (20-70 nM), 30 nM (3-70 nM) ja 30 nM (20-90 nM) HIV-1-kladeja vastaan A-G-ja O-ryhmän virukset (n= 3 paitsi n = 2 clade B: n osalta). EC50-arvot HIV-2ISOLAATTEJA (n = 4) vastaan vaihtelivat Pbmc: issä välillä 0, 003-0, 120 mikromia. Lamivudiini ei ollut antagonistinen kaikille testatuille HIV-lääkkeille. Ribaviriini (50 mikromia), jota käytettiin kroonisen HCV-infektion hoidossa, vähensi lamivudiinin HIV-1-aktiivisuutta 3, 5-kertaisesti MT-4-soluissa.

resistenssi

HIV-1: n lamivudiiniresistentit variantit on valittu soluviljelmään. Genotyyppianalyysi osoitti, että resistenssi johtui HIV-1: n käänteiskopioijaentsyymin spesifisestä aminohapposubstituutiosta kodonissa 184, jolloin metioniini vaihtui joko valiiniksi tai isoleusiiniksi (M184V/i).

HIV-1-kantoja, jotka ovat resistenttejä sekä lamivudiinille että tsidovudiinille, on eristetty koehenkilöistä. Kliinisten isolaattien tolamivudiinin ja tsidovudiinin herkkyyttä seurattiin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa. Potilaat, jotka saivat lamivudiinimonoterapiaa tai yhdistelmähoitoa lamivudiinin ja tsidovudiinin kanssa, HIV-1-isolaatit tulivat useimmilta henkilöiltä resistenteiksi lamivudiinille 12 viikon kuluessa.

hoidon aikana tehtyjen HIV-1-isolaattien genotyyppi-ja Fenotyyppianalyysi Tutkimushenkilöiltä, joilla oli virologinen epäonnistuminen

tutkimus EPV20001

viisikymmentäkolme Epv20001-tutkimukseen osallistuneista 554 (10%) tutkimushenkilöistä todettiin Virologisesti epäonnistuneiksi (plasman HIV-1 RNA-taso yli 400 kopiota / mL) viikkoon 48 mennessä. 28 potilasta satunnaistettiin lamivudiinihoitoa kerran päivässä saaneeseen ryhmään ja 25 potilasta lamivudinetwice-päivittäistä hoitoa saaneeseen ryhmään. Plasman HIV-1 RNA-pitoisuuksien mediaani lähtötilanteessa lamivudiiniryhmässä kerran vuorokaudessa ja lamivudiiniryhmässä kahdesti vuorokaudessa oli 4.9 log10 kopiota / mL ja 4, 6 log10 kopiota / mL.

hoidon aikana saatujen isolaattien Genotyyppianalyysi 22 potilaasta, jotka todettiin virologisesti epäonnistuneiksi lamivudiiniryhmässä kerran vuorokaudessa, osoitti, että 8 potilaan 22: sta isolaateissa oli hoidon aikaista lamivudiiniresistenssiin liittyvää substituutiota (M184V tai M184I), 0 potilaan 22: sta isolaateissa hoidon aikaista aminohapposubstituutiota, jotka liittyivät tsidovudiiniresistenssiin (M41L, D67N, K70R, L210W, t215y/f tai K219q/E), ja isolaatit 10: llä 22 potilaasta oli efavirentsiresistenssiin liittyviä hoidon aikaista aminohapposubstituutiota (l100i,k101e, k103n, V108I, tai Y181C).

Lamivudiinihoitoa kahdesti päivässä saaneilla koehenkilöillä(n = 22) olleiden isolaattien Genotyyppianalyysi osoitti, että 5 koehenkilön 22: sta isolaatit sisälsivät hoidon aikaista lamivudiiniresistenssiä, 1 koehenkilön 22: sta isolaatit sisälsivät hoidon aikaista tsidovudiiniresistenssisubstituutiota ja 7: n 22: sta koehenkilön isolaatit hoidon aikaista efavirentsiresistenssisubstituutiota.

Fenotyyppianalyysi lähtötilanteessa sovituista HIV-1ISOLAATEISTA kerran vuorokaudessa lamivudiinia saaneilta koehenkilöiltä (n = 13) osoitti, että 7 koehenkilön 13: sta eristeet vähenivät 85-299-kertaisesti lamivudiinin insuskeptiovuudessa, 12 koehenkilön 13: sta isolaatit olivat susceptibleto tsidovudiiniherkkyyttä ja 8 koehenkilön 13: sta isolaateilla oli 25-295-folddekreaasin herkkyys efavirentsille.

Fenotyyppianalyysi HIV-1ISOLAATEISTA, jotka olivat lähtötilanteessa yhdenmukaisia lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa saavilla tutkimushenkilöillä (n = 13), osoitti, että neljällä 13 tutkimushenkilöstä lamivudiinin insusceptiuvuus väheni 29-159-kertaisesti, Kaikkien 13 tutkimushenkilön isolaatit olivat herkkiä tsidovudiinille ja 3 tutkimushenkilön 13: sta isolaateilla efavirentsiherkkyys väheni 21-342 kertaa.

tutkimus EPV40001

viisikymmentä koehenkilöä sai lamivudiinia 300 mg kerran vuorokaudessa pluszidovudiinia 300 mg kahdesti vuorokaudessa plus abakaviiria 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja 50 koehenkilöä sai lamivudiinia 150 mg + tsidovudiinia 300 mg + abakaviiria 300 mg kaikkikaksesti vuorokaudessa. Plasman HIV-1 RNA-pitoisuuksien mediaani lähtötilanteessa 2 ryhmässä oli 4,79 log10 kopiota / mL ja 4, 83 log10 kopiota / mL. Lamivudiinihoitoa kerran päivässä saaneessa ryhmässä 14 potilasta 50: stä ja kahdesti päivässä annettavaa lamivudiinia saaneessa ryhmässä 9 potilasta 50: stä todettiin virologisen vasteen epäonnistuneen.

Genotyyppianalyysi lamivudiinihoitoa kerran päivässä saaneessa ryhmässä saaneista HIV-1-isolaateista (n = 9) osoitti, että 6 koehenkilön abakaviirilla ja / tai lamivudiiniresistenssiin liittyvällä m184v-substituutiolla oli yksinään. Lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa saaneista alihenkilöistä (n = 6) saadut isolaatit osoittivat, että 2 alihenkilön isolaateilla oli yksinään M184V, ja 2 koehenkilön isolaateilla oli m184v-substituutioyhdistelmä tsidovudiiniresistenssiin liittyvien aminohapposubstituutioiden kanssa.

Fenotyyppianalyysi lamivudiinia kerran vuorokaudessa saaneilta koehenkilöiltä(n = 6) saaduista isolaateista osoitti, että 4 potilaan HIV-1-isolaattien herkkyys lamivudiinille heikkeni 32-53-kertaisesti.Näiden 6 potilaan HIV-1-isolaatit olivat herkkiä tsidovudiinille.

Fenotyyppianalyysi lamivudiinia kahdesti vuorokaudessa saaneilta koehenkilöiltä(N = 4) otetuista HIV-1-isolaateista osoitti, että 1 koehenkilön HIV-1-isolaattien herkkyys lamivudiinille väheni 45-kertaisesti ja tsidovudiiniherkkyys A4, 5-kertaistui.

pediatriset

lapsipotilaat,jotka saivat lamivudiiniliuosta suun kautta samanaikaisesti muiden antiretroviraalisten oraaliliuosten (abakaviiri, nevirapiini / efavirentsi tai tsidovudiini) kanssa ARROWISSA, kehittivät virusresistenssiä useammin kuin tabletteja saaneet. Satunnaistettaessa Epiviriä ja abakaviiria kerran tai kaksi kertaa päivässä annosteltavaksi 13%: lla ontabletit aloittaneista ja 32%: lla liuoksella aloittaneista potilaista oli resistenssireaktioita. Pediatriassa havaittu resistenssiprofiili on samankaltainen kuin aikuisillahavaittu genotyyppisubstituutioiden ja niiden esiintyvyyden suhteen, ja tavallisimmat substituutiot ovat m184: ssä (V orI) .

ristiresistenssi

ristiresistenssiä on havaittu nukleosidiversumitranskriptaasin estäjillä (NRTI). Lamivudiinille resistentit HIV-1-mutantit olivat soluviljelmässä ristiresistenttejä didanosiinille (DDI). Ristiresistenssiä on odotettavissa myös abakaviirilla ja emtrisitabiinilla, koska nämä ovat valikoituja M184v-annoksia.

kliiniset tutkimukset

EPIVIRIN käyttö perustuu HIV-1-infektoituneiden potilaiden kliinisten tutkimusten tuloksiin yhdistelmähoidoissa muiden antiretroviruslääkkeiden kanssa. Tiedot kliinisistä tutkimuksista tai CD4+-solujen määrien ja HIV-1 RNA: n määritysten yhdistämisestä on esitetty alla, kun lamivudiinin osuus yhdistelmähoidosta on dokumentoitu inkontrolloiduissa tutkimuksissa.

aikuisilla koehenkilöillä

kliininen päätetapahtuma

NUCB3007 (CAESAR) oli kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin meneillään olevaa hoitoa (tsidovudiini yksin tai tsidovudiini yhdessä didanosiinin tai tsalsitabiinin kanssa ) EPIVIRIN tai EPIVIRIN lisäämiseen ja tutkimusnukleosidirakenteiseen käänteiskopioijaentsyymin estäjään (NNRTI), satunnaistettu 1:2:1. Tutkimuksessa oli yhteensä 1 816 HIV-1-infektoitunutta aikuista, joilla oli lähtötilanteessa 25-250 CD4+ – solua mm3: a kohti (mediaani= 122 solua mm3: a kohti) : mediaani-ikä oli 36 vuotta, 87% oli miehiä, 84% oli nukleosidihoitoa saaneita ja 16% ei ollut aiemmin saanut hoitoa. Oikeudenkäynnin kesto oli 12 kuukautta. Tulokset on koottu taulukossa 9.

Taulukko 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a tutkimus ei-nukleosidinen käänteiskopioijaentsyymin estäjä, jota ei ole hyväksytty Yhdysvalloissa.

korvaavien päätetapahtumien tutkimukset

kaksois-Nukleosidianalogitutkimukset

pääasialliset kliiniset tutkimukset lamivudiinin ja tsidovudiinin yhdistelmähoidoissa verrattiin tsidovudiinihoitoa tai tsidovudiinin ja tsalsitabiinin yhdistelmää. Nämä tutkimukset osoittivat lamivudiinin antiviraalisen vaikutuksen 2-lääkeyhdistelmässä. Uudemmissa käyttöissälamivudiinia HIV-1-infektion hoidossa yhdistää sen monilääkereseptoreihin, jotka sisältävät vähintään 3 antiretroviraalista lääkettä virussuppression tehostamiseksi.

Annosvertailu korvaavat Päätetapahtumatutkimuksissa-Naiveadulteissa

EPV20001 oli kaksoissokkoutettu kontrolloitu monikeskus, jossa koehenkilöt satunnaistettiin 1:1 saamaan Epiviriä 300 mg kerran vuorokaudessa tai Epiviriä 150 mg kahdesti vuorokaudessa yhdessä 300 mg tsidovudiinin kanssa kahdesti vuorokaudessa ja efavirentsia 600 mg kerran vuorokaudessa. Yhteensä 554 antiretrovirushoitoa-naiveHIV-1-tartunnan saanutta aikuista: mies (79%), valkoinen (50%), 35 vuoden iän mediaani, lähtötason CD4+-solumäärä 69-1 089 solua / mm3 (mediaani = 362 solua / mm3) ja plasman HIV-1 RNA: n lähtötason mediaani 4, 66 log10 kopiota permL. 48 viikon hoidon tulokset on koottu kuvioon 1 ja taulukkoon 10.

kuva 1: virologinen vaste viikkoon 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

Roche Amplicor HIV – 1-monitori.
b-vasteen saavat jokaisella käynnillä potilaat, joilla HIV-1 RNA oli saavuttanut ja säilyttänyt alle 400 kopiota millilitrassa ilman, että käynti keskeytettiin.

taulukko 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
keskeytetty haittatapahtumien vuoksi	6%	12%
keskeytetty muista syistä C	18%	14%
A saavutettu varmistettu plasman HIV-1 RNA vähemmän kuin 400 kopiota / ml ja säilyi 48 viikon ajan. b saavutettiin suppressio, mutta se voimistui uudelleen viikkoon 48 mennessä, keskeytyi virologisen vasteen epäonnistumisen vuoksi,tutkijan mukaan virologinen vaste oli riittämätön tai ei koskaan vaimentunut viikkoon 48 mennessä. c sisältää suostumuksen peruuttamisen, seurannan menettämisen,protokollan rikkomisen, tutkimuksen määrittelemän aikataulun ulkopuolisen tiedon ja satunnaistetun, muttei koskaan aloitetun hoidon.

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA oli alle 50 kopiaa millilitrassa (Roche Ultrasensitiivisessä määrityksessä) viikkoon 48 asti oli 61% tutkimushenkilöistä, jotka saivat Epiviriä 300 mg kerran vuorokaudessa, ja 63% tutkimushenkilöistä, jotka saivat Epiviriä 150 mg kahdesti vuorokaudessa. CD4+ – solujen määrän mediaanikasvu viikolla 48 oli 144 cellsper mm3 tutkimushenkilöillä, jotka saivat Epiviriä 300 mg kerran vuorokaudessa, ja 146 cellsper mm3 tutkimushenkilöillä, jotka saivat Epiviriä 150 mg kahdesti vuorokaudessa.

pieni, satunnaistettu, avoin pilottikoe, EPV40001,tehtiin Thaimaassa. Tutkimukseen otettiin yhteensä 159 aiemmin hoitamatonta aikuista potilasta (male32%, Aasialainen 100%, iän mediaani 30 vuotta, lähtötilanteen CD4+-solumäärän mediaani 380 cellsper mm3, plasman HIV-1 RNA: n mediaani 4, 8 log10 kopiota / mL). Tutkimuksen kahdessa hoitohaarassa verrattiin lamivudiinia 300 mg kerran vuorokaudessa (n = 54) ja lamivudiinia 150 mg kahdesti vuorokaudessa (n = 52), jotka molemmat yhdistettiin tsidovudiiniin 300 mg kahdesti vuorokaudessa ja abakaviiriin 300 mg kahdesti vuorokaudessa daily.In intent-to-treat-analyysit 48 viikon tiedoista niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA oli alle 400 kopiota / mL, oli 61% (33 / 54) ryhmässä, joka satunnaistettiin saamaan lamivudiinia kerran vuorokaudessa, ja 75% (39 / 52) ryhmässä, joka satunnaistettiin saamaan kaikki 3 lääkettä kahdesti vuorokaudessa.; HIV-1 RNA: n osuus oli alle 50 kopiota millilitraa kohti 54% (29 / 54) kerran vuorokaudessa otetussa lamivudiiniryhmässä ja 67% (35 / 52) kahdesti vuorokaudessa otetussa ryhmässä; CD4+-solujen määrän mediaani kasvoi 166 solua / mm3 kerran vuorokaudessa otetussa lamivudiiniryhmässä ja 216 solua / mm3 kaikissa kahdesti vuorokaudessa otetussa ryhmässä.

lapsipotilailla

kliininen päätetapahtuma

ACTG300 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu monikeskustutkimus, jonka avulla Epiviriä ja RETROVIRIA (tsidovudiinia) voitiin verrata monoterapiaan. Näihin kahteen hoitoryhmään otettiin yhteensä 471 oireenmukaista, HIV-1-infektiota saanutta lapsipotilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet hoitoa (enintään 56 vuorokautta antiretroviraalista hoitoa). Mediaani-ikä oli 2, 7 vuotta (vaihteluväli 6 viikkoa-14 vuotta), 58% oli naisia ja 86% ei-valkoisia.Lähtötason CD4+-solumäärän keskiarvo oli 868 solua / mm3 (keskiarvo: 1 060 solua permm3 ja vaihteluväli: 0-4 650 solua / mm3 alle 5-vuotiailla henkilöillä; keskiarvo: 419 solua / mm3 ja vaihteluväli: 0-1 555 solua / mm3 yli 5-vuotiailla) ja plasman HIV-1 RNA: n lähtötason keskiarvo oli 5, 0 log10 kopiaa / mL. Tutkimuksen keston mediaani oli 10, 1 kuukautta potilailla, jotka saivat Epiviriä ja RETROVIRIA, ja 9, 2 kuukautta potilailla, jotka saivat didanosinemonoterapiaa. Tulokset on koottu taulukkoon 11.

taulukko 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

2 (0, 8%)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC kliininen Kategoria C	2 (0, 8%)	8 (3, 4%)
kuolema	11 (4, 7%)

kerran päivässä annettu

arrow (col105677) oli 5-vuotinen satunnaistettu monikeskustutkimus, jossa arvioitiin useita HIV-1-infektion kliinisen hoidon näkökohtia lapsipotilailla. HIV-1-infektoituneet potilaat, jotka eivät olleet saaneet hoitoa 3 kuukaudesta 17 vuoteen, otettiin mukaan ja heitä hoidettiin Epiviriä ja abakaviiria sisältävällä ensilinjan hoidolla, jota annettiin kahdesti päivässä Maailman terveysjärjestön suositusten mukaisesti. Kun hoitoa oli jatkettu vähintään 36 viikkoa,tutkimushenkilöille annettiin mahdollisuus osallistua ARROWtrial-tutkimuksen satunnaistamiseen 3, jossa kerran päivässä annettavan epivirin ja abakaviirin turvallisuutta ja tehoa verrattiin kahdesti päivässä annettavaan epivirin ja kolmannen antiretroviruslääkkeen yhdistelmään vielä 96 viikon ajan. 1 206 alkuperäisestä ARROW-koehenkilöstä 669 osallistui satunnaistamiseen 3. Lähtötilanteessa Satunnaistamisessa 3 (vähintään 36 viikkoa kahdesti päivässä) 75%: lla koehenkilöistä kahdesti päivässä hoidetussa kohortissa oli virologinen suppressio, kun taas kerran päivässä hoidettavassa ryhmässä vastaava luku oli 71%.

niiden potilaiden osuus, joilla HIV-1 RNA oli alle 80 kopiaa / mL 96 viikon ajan, on esitetty taulukossa 12. Näiden kahden hoitoryhmän virologisten vasteiden väliset erot olivat vertailukelpoisia baselilaisen sukupuolen ja iän osalta.

taulukko 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
keskeytetty haittavaikutuksen tai kuoleman vuoksi	1%	<1%
keskeytetty tutkimus muista syistä	0%	<1%
puuttuvat tiedot tutkimusajanjakson aikana, mutta tutkimuksesta	1%	1%
a-analyysit perustuivat viimeisimpiin havaituihin viruskuormitustietoihin viikon 96 tarkastelujakson aikana. b ennustettu ero (95% CI) hoitovasteessa on-4, 5% (- 11% – 2%) viikolla 96. c sisältää koehenkilöt, jotka keskeyttivät hoidon tehon puutteen tai menetyksen vuoksi tai muista syistä kuin haittatapahtuman tai kuoleman vuoksi ja joiden viruskuorman arvo oli vähintään 80 kopiota millilitrassa, tai koehenkilöt, joilla oli siirtymähoito, jota tutkimussuunnitelma ei sallinut. D muut sisältää syyt, kuten peruuntuneen suostumuksen, seurannan häviämisen jne. ja viimeinen saatavilla oleva HIV-1 RNA Alle 80 kopiota / mL (tai puuttuu).

epivir-liuos painoluokittain annettuna annoksena,joka on enintään 8 mg/kg / vrk ) milloin tahansa (52% ja 54%). Nämä erot havaittiin kussakin arvioidussa ikäryhmässä.