C estradioli ja estroni
oraaliset estroni-ja estradiolivalmisteet sisältävät estropipaatin (piperatsiinin estronisulfaatti), estradiolivaleraatin ja asetaatin sekä mikronisoidun estradiolin. Kaikki suun kautta otettavat estrogeenit johtavat estradiolitasoja korkeampiin seerumin estronitasoihin, koska estradioli hapettuu suolen limakalvon ja maksan 17β-HSD: n vaikutuksesta ensimmäisen maksakulun aikana. Estradioli ja estroni imeytyvät paremmin konjugoituneisiin tai mikronoituneisiin muotoihinsa. Suun kautta otettuna 1,2 mg estropipaattia, 1 mg mikronisoitua estradiolia ja 0.625 mg: n CEE: n estradiolin enimmäispitoisuudet seerumissa ovat 30-50 pg/mL ja estronin 150-300 pg/mL 4-6 tunnin kuluttua (KS.taulukko 53.2) (74,75). 1,5 mg oraalista estropipaattia ja 2 mg estradiolivaleraattia johtavat lähes päällekkäisiin estradiolin ja estronisulfaatin tasoihin ja hieman korkeampiin estroniarvoihin estradiolivaleraatille (Kuva. 53.3) (76). Estronin enimmäispitoisuudet 300 pg/mL ja estradiolin 65 pg/mL saavutetaan 2 mg: n oraalisen mikronisoidun estradiolin jälkeen (75, 77). Estropipaatin ja estradiolivaleraatin farmakokineettiset tutkimukset viittaavat samankaltaisiin puoliintumisaikoihin (78). Pitkäaikainen käyttö 2 mg suun kautta mikronoitua estradiolia johtaa estradiolipitoisuuksiin 114 ± 65 pg/mL ja estronille 575 ± 280 pg / mL (75, 77). Estradiolipitoisuus oli 4 viikon kuluttua 2, 5 mg: n vuorokausiannoksesta 126 pg/mL ja estronipitoisuus 356 pg/mL (75, 79). Kroonisen suun kautta otettavan estrogeenialtistuksen jälkeen seerumitasot ovat hieman korkeammat kuin akuutin annoksen jälkeen. Tämä voi olla seurausta lisääntynyt SHBG sekä sequestration estrogeenit rasvakudoksessa.
kuva 53.3. Estronin ja estradiolin keskimääräiset pitoisuudet seerumissa (± se keskiarvosta) ennen piperatsiinin estronisulfaattia 1, 5 mg (katkoviivalla) ja estradiolivaleraattia 2 mg (kiinteällä viivalla) ja kahden tunnin välein sen jälkeen postmenopausaalisilla naisilla.
(alk. Luvalla 76.)
useimmat estrogeenit imeytyvät helposti emättimen epiteelin poikki. Emättimen anto estrogeenin voi olla kautta kerma, suolaliuos suspensio, tabletti, tai emättimen rengas. Keittosuolaliuokseen suspendoitu mikronisoitu estradioli johtaa nopeampaan imeytymiseen kuin mikronisoitu estradioli kermassa, ja huippupitoisuudet esiintyvät vastaavasti 2 ja 4 tunnissa (73,80). Emättimen annostelu 2 mg mikronisoitua estradiolia emulsiovoiteessa ja 0, 5 mg mikronisoitua estradiolia keittosuolaliuoksessa johtavat vastaaviin estradioli-ja estronipitoisuuksiin seerumissa. Estradiolin antaminen emättimeen ohittaa suoliston ja maksan ensikierron metabolian, mikä johtaa korkeampiin seerumin estradioliarvoihin kuin estroniarvoihin. Emättimen mikronoitu estradioli 0.5 mg keittosuolaliuoksessa johtaa seerumin estradiolitasoon 860 pg/mL 3 tunnin ajan, joka laskee 250 pg / mL: aan 6 tunnin kuluttua. Estronin nousu on vaatimattomampaa: 210 pg/mL ja 130 pg/mL 3 ja 6 tunnin kuluttua (81). Kun 0, 5 mg estronia annetaan keittosuolaliuoksessa emättimeen, seerumin estronipitoisuus on 6 tunnin kuluttua 435 pg/mL ja estradiolipitoisuus 125 pg / mL (81). Mikronisoitu estradioli tabletin muodossa imeytyy myös hyvin emättimestä.
emätinrenkaat, jotka koostuvat kiteisestä estradiolista sekoitettuna nestemäiseen polymeeriin polydimetyylisiloksaaniin, tuottavat estradiolin pysyvän ja melko tasaisen pitoisuuden 3 kuukauden ajan ensimmäisen purkausvaikutuksen jälkeen (82,83). 100 mg: n, 200 mg: n ja 400 mg: n estradiolipitoisuudet emättimen renkaissa tuottavat seerumin estradiolipitoisuudet 40-50 pg/mL, 70-80 pg/mL ja 140 pg/mL (82). Seerumin estronitasot nousevat kaksinkertaisiksi huippuarvoon 55 pg / mL 400 mg: n estradiolirenkaalla. Pienen annoksen estradiolia vapauttava intravaginaalinen silastinen rengas (Estring), 7.5 µg, on käytettävissä urogenitaalisen atrofian hoitoon. Ensimmäisen estradiolin vapautumisen jälkeen rengas vapauttaa noin 8 µg estradiolia päivittäin 3 kuukauden ajan. Estradiolin ja estronin pitoisuudet plasmassa nousevat noin kolmanneksen, mutta pysyvät normaalin postmenopausaalisen vaihteluvälin sisällä (84, 85). Rengas lisää emättimen kypsymisindeksiä ja lievittää urogenitaalista atrofiaa, mutta sillä ei ole vaikutusta FSH: Hon, SHBG: hen tai kohdun limakalvon paksuuteen (85,86). Emättimen rengas vapauttaa 50 tai 100 µg estradiolia (Femring) on myös saatavilla, mikä johtaa varhaisen follikulaarisen vaiheen estradiolitasot (40-60 pg/mL).
keittosuolaliuoksessa suspendoidun estrogeenin intranasaalinen anto johtaa nopeaan häviämiseen ja alhaiseen estrogeenitasoon (80). Dimetyyli-b-syklodekstriiniin suspendoidun estradiolin huippupitoisuudet saavutetaan 30 minuutissa, ja sen puoliintumisaika on 120-145 minuuttia (87). Kun estradiolia annetaan nenään 0, 34 mg, seerumipitoisuus on noin 408 pg/mL 2 tunnin kuluttua ja 136 pg/mL 5 tunnin kuluttua. Avoimessa, ei-satunnaistetussa tutkimuksessa havaittiin FSH-ja LH-tasojen laskua ja oireiden lievitystä 8 potilaalla 9: stä 6 kuukauden aikana (87).
estradioli voidaan antaa myös perkutaanisesti alkoholipohjaisessa geelissä. Geeli levitetään käsivarsiin, hartioihin ja vatsaan; kuivuu 2-5 minuutissa; eikä jätä tahmeaa tunnetta tai hajua. Iho, erityisesti marraskesi, toimii estradiolin jatkuvan vapautumisen varastona. Kolme milligrammaa perkutaanista estradiolia johtaa noin 100 pg/mL: n estradiolipitoisuuteen 4-6 tunnin kuluessa ja saavuttaa vakaan tilan 3-5 päivän kuluttua (54, 88). Kolme milligrammaa ja yksi.Kun estradiolia annetaan 5 mg perkutaanisella geelillä päivittäin 14 päivän ajan, seerumin estradiolipitoisuudet ovat keskimäärin 103 ± 40 pg/mL ja 68 ± 27 pg/mL verrattuna pitoisuuksiin 114 ± 65 pg/mL ja 41 ± 14 pg/mL oraalisen mikronisoidun estradiolin 2 mg: n ja transdermaalisen estradiolin 50 mg / vrk jälkeen (77). Perkutaanisen estradiolin 1, 5 mg: n ja 3, 0 mg: n estradiolin keskimääräiset seerumin estronipitoisuudet ovat 90 pg/mL ja 120 pg/mL verrattuna 575 pg/mL: n ja 43 pg/mL: n pitoisuuksiin 2 mg: n oraalisessa mikronisoidussa estradiolissa ja 50 mg: n päivä transdermaalisessa estradiolissa (77). Estrogeenitasot voivat olla erittäin vaihtelevia, koska imeytyminen on verrannollinen levityspinta-alaan, levityksen intensiteettiin ja vaatetuksen poiston laajuuteen (89). Toinen emulsiopohjainen estradiolivoide on myös saatavilla (Estrasorb), jota on tutkittu vähemmän.
ihon alle ihokudokseen istutetut kiteistä estradiolia sisältävät Pelletit antavat estradiolin vakaan pitoisuuden 6 kuukauden ajan (90-92). Estradiolitasot ovat korkeimmat 24 tuntia lisäyksen jälkeen, saavuttavat vakaan tilan 1 viikon kuluttua ja pysyvät suhteellisen vakiona 24 viikon ajan (92). Pelletit, jotka sisältävät 25 mg estradiolia ja 50 mg estradiolia, johtavat seerumin estradiolipitoisuuksiin 50-70 pg/mL ja 100-120 pg/mL (90,92). Estradioli / estronisuhde 6 kuukauden kohdalla on 1, 45 ja 1, 59 sen jälkeen, kun estradiolipellettejä on lisätty 25 mg ja 50 mg (91).
Yhdysvalloissa on saatavilla useita estradiolin depotlaastareita (KS.taulukko 53. 1). Estradioli vapautuu alkoholigeelisäiliöstä tai suoraan liimamatriisista. Laastarit on suunniteltu vapauttamaan 0, 014-0, 10 mg estradiolia päivittäin 3, 5 tai 7 päivän ajan. Transdermaalisessa toimituksessa estrogeenisäiliö on itse laastarissa eikä iholla, kuten perkutaanisen estradioligeelin kanssa. Depotlaastari kiinnitetään vatsaan tai pakaraan kerran tai kahdesti viikossa. Depotlaastarista annostellun estradiolin puoliintumisaika on 161 ± 14 minuuttia paastonneilla postmenopausaalisilla naisilla (93). Estradiolin enimmäispitoisuudet seerumissa saavutetaan 2-8 tunnissa (92, 94, 95). 50 mg / vrk annettavan alkoholigeelilaastarin huippupitoisuudet ovat 92 pg/mL estradiolia ja 48-62 pg/mL estronia 2-8 tunnin kuluessa levittämisestä (95). Pitkäaikaisessa käytössä seerumin estradiolipitoisuudet ovat keskimäärin 33-62 pg/mL ja estronipitoisuus 38-45 pg/mL (77, 96, 97). 100 mg/vrk annetulla alkoholigeeli-laastarilla estradiolin huippupitoisuus on 152 ± 33 pg/mL ja estradiolin huippupitoisuus 46-89 pg/mL ja estronin pitoisuus 32-64 pg/mL pitkäaikaiskäytössä (92). 7 vuorokauden liima – ainematriisilaastari tuottaa samanlaiset keskimääräiset estradiolipitoisuudet kuin 3, 5 päivän laastari sekä 0, 05 että 0, 10 mg: n annoksilla, mutta estradiolipitoisuudet vaihtelevat vähemmän (94). 7 vuorokauden keskimääräiset estradiolipitoisuudet ovat noin 50 pg/mL ja 100 pg/mL annoksilla 0, 05 mg ja 0.10 mg: n laastari. 0, 014 mg E2 (ultra low dose) – laastari on hyväksytty käytettäväksi iäkkäillä naisilla osteoporoosin ehkäisyyn. Estradiolin lisäys on vain 5 pg / ml.