käsillä oleva tapaus
äskettäin Yhdysvalloissa. Food and Drug Administration (FDA) julkaisi Lääketurvallisuustiedotteen, jossa varoitetaan suurentuneesta diabeettisen ketoasidoosin (DKA ) riskistä, johon liittyy epätyypillisesti lievä tai kohtalainen glukoosin nousu (euglycemic DKA), joka liittyy kaikkien hyväksyttyjen natrium–glukoosi cotransporter 2 (SGLT2) – estäjien (1) käyttöön. Tämä tiedonanto perustui 20 sairaalahoitoa vaatineeseen kliiniseen tapaukseen, jotka on kuvattu maaliskuun 2013 ja kesäkuun 2014 välisenä aikana FDA: n haittavaikutusten raportointijärjestelmän tietokannassa. Toimitetut vähäiset kliiniset tiedot viittasivat siihen, että suurin osa DKA-tapauksista raportoitiin tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavilla potilailla, joille tämä lääkeaineryhmä on indisoitu; todennäköisimmin he olivat kuitenkin insuliinihoitoa saaneita potilaita, joillakin tyypin 1 diabetesta (T1D) sairastavia. FDA havaitsi myös mahdollisia laukaisevia tekijöitä, kuten samanaikaisen sairauden, vähentyneen ruoan ja nesteen saannin, pienentyneen insuliiniannoksen ja aiemman alkoholinkäytön. Seuraavassa kuussa Euroopan lääkevirasto (EMA) ilmoitti 12 päivänä kesäkuuta 2015 Euroopan komission pyynnöstä, että lääketurvallisuuden riskinarviointikomitea on aloittanut kaikkien kolmen hyväksytyn SGLT2-estäjän (canagliflotsiini, dapagliflotsiini ja empagliflotsiini) uudelleentarkastelun DKA: n riskin arvioimiseksi T2D: ssä (2). EMA: n ilmoituksessa väitettiin, että toukokuusta 2015 lähtien maailmanlaajuisesti on raportoitu yhteensä 101 DKA-tapausta EUDRAVIGILANCESSA SGLT2-estäjillä hoidetuilla T2D-potilailla, joiden altistus oli arviolta yli 0,5 miljoonaa potilasvuotta. Kliinisiä yksityiskohtia ei annettu lukuun ottamatta mainintaa, että ” kaikki tapaukset olivat vakavia ja jotkut vaativat sairaalahoitoa. Vaikka siihen yleensä liittyy korkea verensokeri, useissa näistä raporteista verensokeri nousi vain kohtalaisesti ” (2).
tätä taustaa vasten on hyvin ajankohtaista, että tässä diabeteksen hoidon numerossa on kaksi artikkelia tästä aiheesta. Erondu ym. (3)raportoi DKA: n tapaukset T2D: ssä suuresta kliinisestä kehitysohjelmasta ja Peters et al. (4) keskustele T1D-ja T2D-potilaiden kliinisen käytännön havainnoista.
ei ole tavatonta, että uuteen lääkkeeseen liittyvät vakavat turvallisuusongelmat jäävät havaitsematta suhteellisen lyhyissä kliinisissä kehitysohjelmissa, jotka koskevat viranomaishyväksyntää. Tämä pätee erityisesti silloin, kun turvallisuuskysymys on odottamaton, esiintyy off-target-vaikutuksena tai ilmenee vasta, kun lääkettä käytetään laajalti. Jos asia on tarpeeksi vakava, se voi vaatia etikettivaroituksen ja lieventämissuunnitelman tai jopa lääkevieroituksen harkinnan. DKA on avoin vakava kliininen tila, joka voi jäädä huomaamatta vain lievän tai keskivaikean hyperglykemian yhteydessä, kuten saattaa tapahtua SGLT2-estäjien käytön yhteydessä, mikä voi viivästyttää diagnoosia ja hoitoa ja jopa nopeuttaa metabolisen heikkenemisen etenemistä. On mielenkiintoista, että kolmen markkinoille saatetun SGLT2-estäjän suuret kliiniset kehitysohjelmat, jotka käsittävät >40 000 T2D-potilasta, eivät antaneet selkeää merkkiä DKA: sta. Erondu ym. (3), joka edustaa Janssen, canagliflozinin valmistaja, raportoi suhteellisen alhainen DKA: n esiintymistiheys (15 tapausta, 12 canagliflozinia ja 3 edelleen sokaistunut canagliflozinin kardiovaskulaarisessa arviointitutkimuksessa), joka havaittiin 17,596 osallistujaa kehitysohjelmassa toukokuuhun 2015 asti. Arvioidut ilmaantuvuudet-0, 5, 0, 8 ja 0, 2 1 000 potilasvuotta kohti canagliflotsiinia 100 mg, canagliflotsiinia 300 mg ja vertailulääkettä vastaavasti—ovat kaksinkertaiset SGLT2-estäjään verrattuna. AstraZeneca ja Boehringer Ingelheim, jotka valmistivat hyväksyttyjä SGLT2-estäjiä, toimittivat tutkimuksemme perusteella alustavia (julkaisemattomia) lukuja, jotka ovat jopa Janssen-tietoja alhaisempia. Yli 18 000 dapagliflotsiinille satunnaistetussa kontrolloidussa T2D-tutkimusohjelmassa, mukaan lukien DECLAR (dapagliflotsiinin vaikutus kardiovaskulaarisiin tapahtumiin), DKA: han viittaavien ilmoitettujen tapahtumien frekvenssi (sokkoutuneet ja sokkoutumattomat tapahtumat) on alle 0, 1%. Samoin DECLARESSA, jossa tavoitteena on 17,150 dapagliflotsiiniin tai lumelääkkeeseen satunnaistettujen potilaiden määrä, mahdollisten dkas: ien ilmoitettujen sokkoutuneiden tapahtumien kokonaismäärä on alle 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, personal communication). Satunnaistettujen vaiheen 2 ja 3 empagliflotsiinitutkimusten retrospektiivisessä analyysissä (>13 000 T2D-osallistujaa) todettiin kahdeksan DKA: han liittyvää tapahtumaa, eikä empagliflotsiinia 10 mg (kaksi tapahtumaa), empagliflotsiinia 25 mg (yksi tapahtuma) ja lumelääkettä (viisi tapahtumaa) saaneiden potilaiden välillä havaittu epätasapainoa. Sydän-ja verisuonitautitutkimuksessa, jossa oli mukana noin 7 000 potilasta, DKA: n ilmoitettujen sokkoutettujen tapahtumien frekvenssi on alle 0, 1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personal communication).
Huom. canagliflozinin tiedot, jotka erondu et al. (3) DKA: n esiintyvyys näytti olevan suurempi, mutta 6 tapauksessa 12: sta oli merkkejä latentista autoimmuunidiabeteksesta aikuisilla tai T1D: stä tai GAD65-vasta-ainetestit olivat positiivisia, ja ehkä jotkut muut tapaukset olivat T2D: n vääriä diagnooseja. Ja vaikka diagnoosi olisi oikea, suurin osa potilaista oli insuliinihoidossa ja osa CANVAS – hoitoa, mikä viittaa kehittyneempään T2D-vaiheeseen, jossa oli merkittävä β-solujen vajaatoiminta.
FDA myönsi, että joitakin tapauksia esiintyi T1D: ssä, jossa on havaittu lisääntyvää SGLT2-inhibiittoreiden off-label-käyttöä, todennäköisesti johtuen suotuisista insuliinista riippumattomista glukoosia alentavista ja painonlaskuun vaikuttavista vaikutuksista. T1D: n alustavat proof-of-concept-pilottitutkimukset ovatkin raportoineet lyhytaikaisen glukoositasapainon parantuneen, kun glukoosin vaihtelu, painon lasku ja insuliiniannosten pieneneminen (5-7) ovat vähentyneet. Sosiaalinen media on levittänyt alustavia myönteisiä kokemuksia ja se on voinut edistää kohonneita odotuksia, mikä on johtanut siihen, että monet T1D-potilaat ovat keskustelleet lääkäriensä kanssa SGLT2-estäjän lisäämisestä yrittäessään parantaa diabeteksen hallintaa. Huolimatta uusista insuliinianalogeista ja insuliinin annostelulaitteiden ja glukoosin seurantajärjestelmien teknisistä parannuksista T1D on edelleen tunkeileva ja haastava sairaus, joka on täynnä laajoja glukoosivaihteluita ja hypoglykemiakohtauksia, jotka turhauttavat potilaita, perheitä ja terveydenhuollon tarjoajia. Ei ole parempaa esimerkkiä kuin Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Vaikka 6 vuoden kuukausittaiset käynnit erinomaisten diabeteksen hoitoryhmien kanssa, joilla oli rajattomat resurssit saavuttaa 7%: n HbA1c-arvo, intensiivisen interventioryhmän T1D-potilaat nousivat takaisin 8%: n HbA1c-arvoon seuraavina vuosina (8). Tuoreessa raportissa T1D Exchange clinic registry (joka tarjoaa parhaan poikkileikkauksen U. S. tiedot), keskimääräinen HbA1c oli ∼8%, ja vain 30% saavutti tavoitteen HbA1c <7%, vaikeaa hypoglykemiaa esiintyi 9-20%: lla potilaista vuodessa iästä ja diabeteksen kestosta riippuen, ylipainoa/lihavuutta esiintyi 68%: lla potilaista, ja mielenkiintoista on, että DKA: ta esiintyi edelleen 10%: lla 13-26-vuotiailla potilailla ja 4-5%: lla vuodessa vanhemmilla potilailla (9). Siksi ei ole yllättävää, että kun otetaan huomioon T1D: n taakka ja sen haastavat tyydyttämättömät tarpeet, SGLT2: n estäjien farmakologiset ominaisuudet saivat aikaan kliinisiä kehitysohjelmia, jotka hakivat viranomaishyväksyntää ja houkuttelivat pois etiketin käytöstä T1D: ssä. tässä T2D: n diabeteksen hoitoa koskevassa kysymyksessä (3) esitetyt tiedot ja erityisesti T1D: hen liittyvät tapaukset, kuten Peters et al. (4) tarjoavat hyvän tilaisuuden keskustella siitä, miten nämä aineet moduloivat DKA: han johtavaa patofysiologiaa. Näin ollen meidän on tässä yhteydessä analysoitava SGLT2-estäjiin liittyvän eudkan potentiaalinen ongelma realistisemman ja käytännöllisemmän näkökulman tarjoamiseksi.