Geneettiset sairaudet: Alportin oireyhtymä ja ohut Kellarikalvo

onko tällä potilaalla Alportin oireyhtymä?

Tämä kysymys herää, kun Alportin oireyhtymää sairastavan perheen pojalla todetaan hematuria, joka on joko mikroskooppinen – havaittu rutiininomaisessa virtsa – analyysissä-tai makroskooppinen hematuria. Alportin oireyhtymä on perinnöllinen sairaus, joka sen tyypillisimmässä muodossa on ominaista useita miehiä perheessä, joilla end-stage munuaissairaus (ESRD) ennen ikää 30 vuotta mukana paheneva kuulon heikkeneminen ja silmien poikkeavuuksia. Tämä skenaario kuvaa Alportin oireyhtymän yleisintä muotoa, joka välittyy X-linkitettynä. Perinteisesti X-linkitetty perintö raportoitiin 80-85% suvuista Alportin oireyhtymä ja autosomaalinen resessiivinen perintö 10-15%; autosomaalinen dominoiva siirto ajateltiin olevan harvinainen, esiintyy vain 1-5%. Viime aikoina, kun yleistynyt geneettinen testaus käyttäen kehittyneempiä tekniikoita, autosomaalinen hallitseva muoto on tunnustettu useammin ja voi vaikuttaa jopa 20% Alportin oireyhtymä perheitä. Koska autosomissa dominoivalla muodolla on lievempi ja vaihteleva fenotyyppi jopa perheissä, sitä ei usein diagnosoida tai se voidaan rutiininomaisesti diagnosoida väärin.

suvussa saattaa olla viitteitä Alportin oireyhtymään, mutta se on usein negatiivinen, erityisesti autosomaalisesti resessiivisen taudin indeksitapauksessa, koska molemmat vanhemmat ovat yleensä oireettomia kantajia (vaikka heillä voi lisätutkimuksissa olla mikroskooppinen hematuria). Sukuhistoria on negatiivinen myös silloin, kun X-linkitetty Alportin oireyhtymä johtuu uudesta mutaatiosta, jota arvioidaan esiintyvän 10-15 prosentissa tapauksista, ja se voi olla epämääräinen autosomissa dominoivassa sairaudessa.

X-linkitetyssä Alportin oireyhtymässä miehet kärsivät tyypillisesti vaikeammin kuin naiset. Jos koiras sairastuu, hänen äitinsä on heterotsygootti de novo-mutaatioita lukuun ottamatta. Aiemmin nimitetty ”kantajat”, naisilla on tyypillisesti taudin merkkejä, yleensä mikroskooppinen hematuria (95% naisista), ja merkittävä osa kehittää proteinuria ja etenevä munuaissairaus johtaa ESRD. Siksi termi ”kantaja” on tullut kyseenalaiseksi, ja nämä naiset olisi katsottava vaikuttaa X-linkitetty Alportin syndrooma, kuitenkin vaihteleva ja yleensä lievempi kurssi johtuen satunnaisesta X-kromosomin inaktivaatio. Naiset, joilla on X-linkitetty tauti, ilmentävät normaalia X-kromosomia noin 50 prosentissa soluista ja X-kromosomia kantavaa tautia 50 prosentissa soluista. Nämä osuudet voivat kuitenkin vääristyä merkittävästi, ja naaraat voivat saada vakavia vaikutuksia, jos 90% niiden munuaissoluista ilmentää mutanttia X-kromosomia. Arviolta 15-30% naaraista sairastuu lopulta ESRD: hen, yleensä 40 vuoden iän jälkeen.

autosomaalisesti resessiivisessä sairaudessa vaikutus on yhtä suuri sekä miehillä että naisilla. Tyypillisesti vaikuttaa miesten ja naisten kehittää ESRD ennen ikää 30 vuotta. Kuulon heikkeneminen ja silmälöydökset ovat yleisiä. Autosomaalisen resessiivisen Alportin oireyhtymän diagnosointi perheen indeksitapauksessa edellyttää suurta epäilyindeksiä, ja usein se on odottamaton diagnoosi, joka paljastuu munuaisbiopsialla tai geenitestillä (KS.alla).

autosomaalinen dominantti Alportin oireyhtymä on todennäköisesti yleisempi kuin aiemmin on luultu. Se vaikuttaa perheenjäseniin peräkkäisissä sukupolvissa, jotka jakautuvat tasaisesti miesten ja naisten kesken. Kurssi on hyvin vaihteleva perheiden välillä ja sisällä, ESRD esiintyy jo iässä 19 vuotta, mutta yleisemmin iän jälkeen 40-60 vuotta. Kuulo-ongelmat ja silmäoireet ovat harvinaisempia dominanttitaudissa, sillä niiden puhkeaminen on vanhempaa ja yksilöiden välinen vaihtelu on suurta.

Alportin oireyhtymä on glomerulusten kellarikalvon häiriö, joka johtaa glomerulaariseen hematuriaan. Mikroskooppinen hematuria on yleensä läsnä syntymästä, ja jaksot makroskooppinen hematuria voi kehittyä lapsilla jälkeen hengitystieinfektiot.

eriasteista proteinuriaa kehittyy X-linkittynyttä tautia sairastavilla poikalapsilla ja-nuorilla sekä autosomaalisesti resessiivisesti resessiivistä tautia sairastavilla potilailla, jotka alkavat usein lapsuudesta. Proteinuria voi edetä nefroottiseksi oireyhtymäksi, mikä tarkoittaa huonompaa ennustetta. Sisaruksilla esiintyvä nefroottinen oireyhtymä voi olla autosomaalisen resessiivisen Alportin oireyhtymän ensimmäinen esitys perheessä ja se voidaan diagnosoida väärin familiaaliseksi FSGS: ksi (fokaalinen segmentaalinen glomerulosclerosis). Naaraat, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä ja yksilöt, joilla on autosomaalinen dominoiva muoto, voivat myös kehittää proteinuriaa, mutta tyypillisesti myöhemmällä iällä, ja eteneminen on paljon hitaampaa.

hypertensioon liittyy yleensä etenevä munuaisten toiminnan heikkeneminen, joka vakavasti sairailla potilailla alkaa nuoruusiässä ja johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen ennen 30 vuoden ikää. ESRD kehittyy kaikilla sairastuneilla miehillä, joilla on X-linkitetty tauti, mutta se voi viivästyä vasta 50 vuoden iän jälkeen joissakin perheissä, joissa on lieviä (yleensä missense) mutaatioita. ESRD esiintyy myös kaikilla autosomaalisesti resessiivistä tautia sairastavilla potilailla, usein ennen 30 vuoden ikää, 15-30%: lla X-linkitetyn taudin naispuolisista kantajista, yleensä 40 vuoden iän jälkeen, ja jopa 80%: lla henkilöistä, joilla on autosomaalinen dominoiva sairaus yli 60-vuotiaana.

sensorineuraalinen kuulonalenema tulee usein havaittavaksi nuoruusiässä; sitä ei esiinny koskaan syntymästä lähtien. Se voi edetä kuurouteen samanaikaisesti munuaissairauden kulun kanssa tai joskus monta vuotta myöhemmin. Kuulon heikkeneminen ei ole yleistä, eikä kuulopoikkeavuuksien puuttuminen sulje pois Alportin oireyhtymän diagnoosia potilaalla tai perheessä.

useissa tutkimuksissa vain 50-80% miehistä, joilla oli x-linkitetty sairaus ja 20-30% heterotsygoottisista naisista ilmoitti kuulonaleneman. Autosomissa dominoivassa Alportin oireyhtymässä kuulon heikkeneminen vaihtelee suuresti, ja sitä esiintyy 20-68%: lla potilaista eri raporteissa, usein 40 vuoden iän jälkeen. mutta joskus lapsilla. Kuulon heikkeneminen ei ole spesifistä Alportin oireyhtymälle.

monenlaisia silmien poikkeavuuksia on raportoitu, mutta yleisimpiä ja erottuva ovat anterior lenticonus ja ”dot and fleck” retinopatia. Silmien poikkeavuuksia ei yleensä esiinny lapsilla, mutta ne kehittyvät nuorilla ja nuorilla aikuisilla. Retinopatia koostuu keltaisista tai valkoisista täplistä makulan ympärillä sekä ääreispigmenttisemmistä muutoksista, valkoisista tai tummista. Ne eivät vaikuta näöntarkkuuteen.

retinopatiaa esiintyy 50-90%: lla miehistä ja noin 15%: lla naisista, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä, jopa 90%: lla potilaista, joilla on autosomaalinen resessiivinen sairaus ja harvoin autosomaalinen dominoiva muoto. ”Dot and fleck” – retinopatiaa ja anterior lenticonusta pidetään Patognomonisena Alportin oireyhtymälle.

Anterior lenticonus on linssin etuosan kartiomainen uloke, joka johtuu linssikapselin heikkenemisestä ja voi johtaa vaikeaan näkövammaan, joka vaatii linssin vaihtoa. Anterior lenticonus kehittyy 20-40%: lla miehistä, joilla on X-linkitetty sairaus ja jopa 80%: lla potilaista, joilla on autosomaalinen resessiivinen sairaus, mutta on harvinainen heterotsygoottisilla naisilla, joilla on X-linkitetty muoto; se on vasta äskettäin (vuonna 2015) raportoitu potilailla, joilla on autosomaalinen dominoiva Alportin oireyhtymä.

aortan sairaus voi olla vaikean Alportin oireyhtymän piirre. Vuonna 2010 Kashtan et al. raportoitu sarja viisi miestä X-linkitetty tauti ja ESRD iän 20 vuotta, joilla oli aortan komplikaatioita varhaisessa iässä: Kaksi kärsi rintakehä aortan dissektio iässä 25 ja 32 vuotta, yksi revennyt nouseva aortan aneurysma iässä 32, yksi tarvitaan korvaaminen aortan juuren ja venttiili, koska vakava aortan vajaatoiminta iässä 23, ja yksi oli oireeton dilataatio nouseva ja laskeva aortta iässä 21 vuotta. On myös tapauksia raportteja revennyt vatsa-aortan aneurysma iässä 36 ja revennyt kallonsisäinen aneurysma iässä 14 vuotta kahdella miehillä X-linkitetty Alportin oireyhtymä.

on raportoitu useita perheitä, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä, johon liittyy lihasten liikakasvua ja ruokatorven leiomyoomia. Näiden perheiden naisilla voi olla myös klitoriksen ja vulvan hypertrofiaa. Kuulon heikkeneminen ja varhain alkanut kaihi ovat yleisiä tässä häiriössä, jota kutsutaan Alport-leiomyomatosis-oireyhtymäksi. Se johtuu vierekkäisten 5′ – päisten kollageenityypin 4 alfa-5-ja alfa-6-geenien yhtenäisestä poistosta (KS.alla).

tärkeimmät erotusdiagnoosit lapsella, jolla on glomerulaarinen hematuria (dysmorfisia punasoluja virtsassa), ovat ohut kellarikalvon nefropatia (aiemmin hyvänlaatuinen familiaalinen hematuria), postinfectious glomerulonefriitti ja IgA-nefropatia. Postinfectious glomerulonefriitti tyypillisesti esittää akuutti sairaus, esiintyy 1-3 viikon kuluttua streptokokki (myös jälkeen stafylokokki tai virus) infektio, ja on ominaista hematuria, proteinuria, huomattava verenpainetauti, ja nopea kehitys eriasteinen munuaisten vajaatoiminta. Tämä kuuri eroaa selvästi Alportin oireyhtymän pitkittyneestä kuurista.

IgA-nefropatia voi ilmetä lapsilla tai nuorilla, joilla on toistuvia makrohematuriavaiheita 1-3 päivää ylähengitystieinfektion jälkeen tai oireettomana mikroskooppisena hematuriana, johon voi liittyä proteinuriaa tai ei liity proteinuriaa. Suvussa on yleensä negatiivinen IgA-nefropatia (muutamia familiaalisia tapauksia on raportoitu), mutta usein positiivinen Alportin oireyhtymä. Kuten edellä todettiin, noin 10-30% potilaista Alportin oireyhtymä ei vaikuta perheenjäseniä, joko koska ne ovat indeksitapaus autosomaalinen resessiivinen tauti tai koska heillä on uusi mutaatio. Munuaisbiopsia immunofluoresenssilla ja elektronimikroskopialla voi olla tarpeen erottaa IgA-nefropatia ja Alportin oireyhtymä (KS.alla).

differentiaalidiagnoosin yleisin häiriö on ohut kellarikalvon nefropatia (tbmn), jolle on ominaista kliinisesti jatkuva mikroskooppinen hematuria, vähäinen tai ei lainkaan proteinuria, vakaa munuaistoiminta ja ekstrarenaalisten merkkien tai oireiden puuttuminen. TBMN: n arvioidaan vaikuttavan 1%: iin väestöstä, ja se välittyy autosomaalisesti hallitsevana piirteenä. Oireeton mikroskooppinen hematuria löytyy noin 50% perheenjäsenten peräkkäisissä sukupolvissa, mutta tyypillisesti ei ole suvussa ESRD. Kuitenkin, useita perheitä on raportoitu, jotka kehittyivät proteinuria, verenpainetauti ja ESRD myöhemmin elämässä; nämä perheet katsotaan nyt on autosomaalinen dominantti Alportin oireyhtymä.

mitä testejä tehdään?

ensimmäinen vaihe mittatikkupositiivista hematuriaa sairastavan lapsen arvioinnissa on lääkärin tekemä virtsan sedimentin tutkimus. Luottamus virtsan mittatikun tuloksiin on riittämätön, koska mittatikun heme voi olla väärä-positiivinen tai väärä-negatiivinen. Jos toistuvassa tutkimuksessa on viisi tai useampia punasoluja, jatkotutkimus riippuu siitä, onko suvussa vahvistettu Alportin oireyhtymä ja proband sopii X-linkitettyyn tai autosomissa resessiiviseen transmissiomalliin. Esimerkiksi, jos proband on poika, jolla on jatkuva glomerulaarinen hematuria ja miespuolisia sukulaisia, joilla on vahvistettu Alportin oireyhtymä äitinsä puolelta, lisätestejä diagnoosin määrittämiseksi ei yleensä tarvita.

Jos sukuhistoria on epämääräinen tai negatiivinen ja proband on lapsi, jolla on oireeton hematuria, hematurian muut kuin glomerulaariset syyt on suljettava pois ultraäänitutkimuksella ja 24 tunnin virtsanerityksellä (tai virtsan kalsium-kreatiniini-suhde) hyperkalsiurian toteamiseksi. Kalsiumin ja kreatiniinin suhde > 0, 2 (mg/mg) spottivirtsanäytteessä osoittaa hyperkalsiuriaa, joka voi aiheuttaa hematuriaa kivien puuttuessa. Muita syitä ei-glomerulaarinen hematuria ovat polykystinen munuaissairaus (autosomaalinen dominoiva tai resessiivinen) ja sirppisolusairaus tai ominaisuus.

Jos proband on nuori mies tai nuori aikuinen, jolla on hematuria, proteinuria ja heikentynyt munuaistoiminta, mutta ei lainkaan tai suvussa on esiintynyt ESRD: tä epämääräisesti, silmätutkimus voi paljastaa ”dot-and-fleck” – retinopatian ja / tai anterior-lenticonuksen, joita pidetään Alportin oireyhtymälle ominaisina. Normaali silmätutkimus ei kuitenkaan sulje pois diagnoosia. Kuulonalenema on vihjaileva, mutta sitä voi esiintyä muillakin perinnöllisillä munuaissairauksilla, eikä se siksi ole diagnostinen. Kuulonaleneman puuttuminen perheessä ei sulje pois diagnoosia.

uusissa ohjeissa suositellaan kollageenityypin 4 mutaatioiden geenitestausta kaikille potilaille, joilla Alportin syndrooman diagnosointi on mahdollista, jotta sairastuneet lapset ja nuoret ja heidän perheenjäsenensä voidaan tunnistaa varhaisessa vaiheessa ja jotta varhainen hoito viivästyttäisi etenemistä munuaisten vajaatoimintaan. Tämä edellyttää suurta epäily-indeksiä, koska taudin esiintyminen voi olla epätyypillistä, negatiivisella suvulla (KS.edellä), ekstrarenaalisten ilmenemismuotojen puuttuminen ja ensimmäinen ilmentymä nefroottisella oireyhtymällä eristetyn hematurian sijaan.

molekyylidiagnoosia DNA-analyysillä tarjoavat kliiniset ja tutkimuslaboratoriot ja se havaitsee 80-90% mutaatioista, mutta se on kallista. Mutaation tunnistamatta jättäminen ei sulje pois diagnoosia. Geenipaneeleita kehitetään monien geenien analysointiin samanaikaisesti ”next generation sequencing” – tekniikalla, mikä vähentää huomattavasti geneettisen testauksen aikaa ja kustannuksia. Kun perheessä on todettu mutaatio, oireettomien perheenjäsenten testaaminen ja raskausdiagnoosi on suhteellisen helppoa. DNA-testaus voi myös antaa tietoa ennusteesta, koska missense-mutaatiot johtavat lievempään fenotyyppiin kuin suuret deleetiot tai typistyvät mutaatiot.

Jos geenitestiä ei ole saatavilla ja pojalla epäillään X-linkitettyä Alportin oireyhtymää, voidaan tehdä ihobiopsia immunofluoresenssivärjäyksellä tyypin 4 kollageenin alfa-5-ketjulle. Alfa-5-ketju puuttuu epidermaalisesta kellarikalvosta noin 80 prosentilla miehistä, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä. Noin 20% miespuolisista Alport-potilaista, yleensä ne, joilla on missense-tai pistemutaatioita, värjäävät alfa-5-ketjun positiiviseksi. Siksi positiivinen värjäys ei sulje pois Alportin oireyhtymää, mutta värjäyksen puuttuminen on diagnostinen.

immunofluoresenssiin perustuva ihobiopsia on naispotilailla usein diagnosoimaton ja siksi sillä on vain vähän arvoa naisilla. Ihobiopsia on autosomaalisesti resessiivisessä Alportin oireyhtymässä aina normaali, koska resessiivisessä Alportin oireyhtymässä mutaatioita kantavat kollageeniketjut (eli alfa-3-ja alfa-4-ketjut) eivät ilmene orvaskedessä.

Jos edellä mainitut testit ovat tuloksettomia, munuaisbiopsia, jossa yhdistetään valomikroskopia immunofluoresenssiin ja elektronimikroskopiaan, mahdollistaa lopullisen diagnoosin useimmissa tapauksissa. Valomikroskopialöydökset ovat yleensä normaaleja lapsilla, mutta nuorilla ja nuorilla aikuisilla kehittyy fokaalinen glomerulosclerosis ja tubulaarinen atrofia (epäspesifiset löydökset). Kuitenkin, elektronimikroskopia tyypillisesti näyttää vuorottelevat alueet harvennus ja paksuuntuminen glomerulusten kellarikalvon (GBM), Pitkittäinen halkaisu ja lamellaatio lamina densa ja epäsäännöllinen ulompi ääriviivat GBM.

Lamina densan pitkittäistä jakautumista pidetään Alportin oireyhtymän diagnostiikkana, mutta se saattaa puuttua varhaista sairautta sairastavilla lapsilla. Pienet lapset voivat osoittaa vain hajanaista ohenemista GBM, tyypillisten havaintojen kehittyessä GBM heikkenee iän myötä.

Jos GBM: n diffuusioharvennus on ainoa epänormaali löydös munuaisbiopsianäytteessä, erotusdiagnoosi on varhaisen Alportin oireyhtymän ja ohuen kellarikalvon nefropatian (tbmn) välillä.nämä kaksi häiriötä ovat hyvin erilaisia ennusteita. Tbmn on usein hyvänlaatuinen tila. Immunofluoresenssivärjäys monoklonaalisilla vasta-aineilla tyypin 4 kollageenin alfa-3-ja alfa-5-ketjuille mahdollistaa usein oikean diagnoosin: alfa-3-ja alfa-5-ketjut ilmaistaan yleensä tbmn: ssä, mutta ne puuttuvat GBM: stä useimmilla potilailla, joilla on X-linkitetty ja autosomaalinen resessiivinen Alportin oireyhtymä.

ultraäänitutkimuksessa saadut munuaisbiopsialöydökset vaihtelevat naisilla, joilla on X-linkitetty sairaus ja vaihtelevat normaalista GBM: n hajanaiseen ohenemiseen, vuorotteleviin ohuihin ja paksuihin segmentteihin tai täydelliseen fenotyyppiin pitkittäisessä jakautumisessa ja lamellaatiossa. Hajakuormitus enteilee huonoa ennustetta.

potilaita, joilla on todettu Alportin oireyhtymä ja eristetty mikrohematuria, tulee seurata vähintään kerran vuodessa proteinurian kehittymisen varalta, koska tämä ennustaa munuaissairauden etenemistä. Virtsan proteiini yli kreatiniinin suhde > 0, 3 osoittaa selvää proteinuriaa. Kun selvä proteinuria on kehittynyt, verenpaineen ja seerumin kreatiniinin säännöllinen seuranta on tarpeen. Nämä suositukset koskevat myös naisia, joilla on X-linkitetty sairaus, sekä henkilöitä, jotka ovat autosomaalisesti resessiivisen taudin heterotsygootteja. Kuulo-ja silmätutkimus on tehtävä aikaisintaan oireiden ilmaantuessa.

ihmisiä, joilla on diagnosoitu Tbmn geenitestien puuttuessa, on myös seurattava proteinurian, verenpainetaudin ja heikentyneen munuaistoiminnan kehittymisen varalta, erityisesti 40 vuoden iän jälkeen, koska TBMN ei aina ole hyvänlaatuinen ja saattaa edustaa väärin diagnosoitua autosomaalisesti dominoivaa Alportin oireyhtymää.

miten AS-potilaita tulee hoitaa?

viime aikoihin asti ei ollut olemassa ohjeita tai erityisiä suosituksia Alportin oireyhtymää sairastavien potilaiden hoidosta. Tilanne muuttui, kun Euroopan Alport Registry julkaisi vuonna 2012 raportin, jossa kerättiin tietoja 283: sta vahvistettua Alportin oireyhtymää sairastavasta potilaasta (joko X-linkittynyttä tautia sairastavista miehistä tai resessiivistä tautia sairastavista homotsygooteista) yli kahden vuosikymmenen ajalta. Eurooppalaiset lapsipotilaat olivat hoitaneet Alportin oireyhtymää sairastavia potilaita angiotensiinikonvertaasin estäjillä heti proteinurian toteamisen jälkeen ja joskus jopa eristetyssä hematuria-vaiheessa, vaikka lapset olivat yleensä normotensiivisiä. Tiedot toimitettiin Alport Registryyn, ja niiden analyysi paljasti melko dramaattisen vaikutuksen: 109 potilasta ei saanut hoitoa viivästyneen diagnoosin vuoksi; heidän mediaani-ikänsä dialyysin alkaessa oli 22 vuotta, mikä on yhdenmukainen muiden kirjallisuudessa esitettyjen raporttien kanssa. Jos ACE: n estäjähoito aloitettiin selvän proteinurian vuoksi, kun munuaisten toiminta oli edelleen normaali (n = 115), loppuvaiheen munuaissairaus viivästyi 40 vuoden mediaaniikään ja elinajanodote parani myös merkitsevästi. Yhdellekään hoidetulle potilaalle, jolla on yksittäinen hematuria tai mikroalbuminuria (n = 33), ei ole kehittynyt ESRD: tä 1-14 vuoden hoidon jälkeen. Haittavaikutuksia oli hyvin vähän, vaikka useimmilla koehenkilöillä ei ollut hypertensiota lähtötilanteessa. Tämän havainnointitutkimuksen tuloksia vahvistaa se, että hoitamattomien potilaiden syntymävuosi ei eronnut merkittävästi hoidettujen potilaiden syntymävuodesta, ja saman mutaation omaavien sisarusparien analyysi vahvisti kokonaistulokset.

tämän laajan tutkimuksen (310 keskusta) ja pitkän seurannan (> 20 vuotta) perusteella Alportin syndrooma Research Collaborative antoi suosituksen hoitaa lapsia ja nuoria, joilla on Alportin oireyhtymä ja selvä proteinuria (> 300 mg/vrk) ACE: n estäjillä (tai angiotensiinireseptorin salpaajilla ACE: n estäjien intoleranssissa) proteinuriaa mahdollisimman paljon. Hoitoa tulee harkita myös lapsille, joilla on mikroalbuminuria, jos heillä on vaikeita mutaatioita tai suvussa on esiintynyt varhaista ESRD: tä. Satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus suoritetaan useissa keskuksissa Saksassa arvioimaan vaikutuksia ACE: n (ramipriili) hoito, aloitettu eristetty hematuria tai mikroalbuminuria vaiheessa, etenemiseen selvä proteinuria, sekä mahdolliset haittavaikutukset (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Kokeilun odotetaan valmistuvan elokuussa 2019.

naisia, joilla on X-linkitetty tauti ja autosomaalisesti resessiivisen taudin heterotsygootteja, tulee hoitaa myös ACE: n estäjillä tai angiotensiinireseptorin salpaajilla, jos heillä on vähintään 300 mg / vrk proteinuriaa, kohonnut verenpaine tai heikentynyt munuaistoiminta.

tapausselostuksia siklosporiinin hyödystä ei voitu vahvistaa muilla tutkimuksilla. Munuaistoksisuusriskin vuoksi siklosporiinin käyttöä Alportin oireyhtymän hoidossa ei suositella.

kuulolaitteet ovat hyödyllisiä kuulovammapotilaille. Ototoksisia lääkkeitä tulee välttää kaikilla Alportin oireyhtymää sairastavilla potilailla.

Lenticonus ja ”dot and fleck” – retinopatia ovat usein oireettomia, mutta vaikea lenticonus johtaa näön heikkenemiseen ja linssin vaihto voi olla tarpeen.

potilailla, joilla on ESRD-munuaisensiirto, on valittu hoito. Potilaan ja siirrännäisen eloonjääminen on muista syistä johtuen samanlaista tai parempaa kuin ESRD-potilailla. Alportin oireyhtymä ei uusiudu allograftissa, mutta pieni osa (3-5%) allograftin vastaanottajista kehittää anti-GBM glomerulonefriitti johtuen vasta-aineista luovuttajan alfa-3-tai alfa-5-ketjun tyypin 4 kollageenia vastaan. Tämä anti-GBM glomerulonefriitti on usein vastustuskykyinen hoidolle, mikä johtaa siirteen menetykseen 80-90%: ssa tapauksista. Uusimisriski myöhemmissä elinsiirroissa on erittäin korkea (yhteenvetoraportissa 93%). Ei tiedetä, miksi vain harvat potilaat kehittävät tämän komplikaation, eikä ole mahdollista ennustaa, kuka vaikuttaa.

mitä tapahtuu AS-potilaille?

Alportin oireyhtymä on harvinainen sairaus, jota esiintyy maailmanlaajuisesti. Levinneisyysarviot vaihtelevat yhdestä 5000: sta 1: een 50000: sta elävänä syntyneestä. Se on glomerulusten kellarikalvon (GBM) sairaus, jonka aiheuttaa homotsygoottinen tai heterotsygoottinen mutaatio yhdessä tai harvoin 2 kolmesta geenistä, jotka koodaavat 3 erilaista tyypin 4 kollageenin alfaketjua. Nämä 3 geeniä ovat COL4A3, COL4A4 ja COL4A5.

TBMN on yleinen häiriö, jonka esiintyvyys on arviolta 1% koko väestöstä. Se periytyy autosomaalisesti dominoivana piirteenä ja monissa suvuissa, mutta ei kaikissa, heterotsygoottisen mutaation aiheuttamana col4a3: ssa tai COL4A4: ssä. Se ei ole aina hyväntahtoista, ja tämän termin hyödyllisyys on viime aikoina kyseenalaistettu. Taudin vakavuudessa on jatkumoa lievimmästä päästä tbmn: stä autosomaaliseen dominanttiin Alportin oireyhtymään ja heterotsygoottiseen X-linkittyneeseen Alportin oireyhtymään keskellä, spektrin vaikeimpiin muotoihin, autosomaaliseen resessiiviseen ja X-linkittyneeseen Alportin oireyhtymään miehillä.

Patofysiologia

tyypin 4 kollageeni on kellarikalvojen pääainesosa ja koostuu 6 erilaisesta proteiiniketjusta, alfa-1: stä 6: een. Vastaavat geenit ovat COL4A1-COL4A6. Alfaketjut kokoontuvat itse 3 erilaisiksi kolmikierteisiksi molekyyleiksi, joita kutsutaan kollageenin protomeereiksi: α1, α1, α2; α3, α4, α5; ja α5,α5,α6. Useat protomeerit ristisitoutuvat muodostaen kollageeniverkoston. Α1 -, α1-ja α2-protomeerejä esiintyy kaikissa kellarikalvoissa, myös sikiönkehityksen aikana syntyvässä GBM: ssä. Α3 -, α4-ja α5-protomeerit rajoittuvat kypsään GBM: ään ja joihinkin silmän sisäkorvan, keuhkojen, verkkokalvon ja linssin kellarikalvoihin.

glomerulusten Podosyytit tuottavat alfa-3-5-ketjuja GBM: ään. α5, α5, α6-protomeerejä on orvaskeden, Bowmanin kapselin, distaalisten munuaistubulusten ja ruokatorven sileälihassolujen kellarikalvoissa.

Alportin oireyhtymää sairastavilla potilailla mutaatio missä tahansa 3 COL4A3-5-geenissä estää α3,α4,α5-verkoston muodostumisen. Siksi sikiön α1, α1, α2-verkosto säilyy glomeruluksen, sisäkorvan, linssin ja verkkokalvon kellarikalvoissa. Kypsä α3 -, α4 -, α5-kollageeniverkko on voimakkaammin ristisidottu kuin α1 -, α1-ja α2-verkosto ja siten vastustuskykyisempi proteaasien ja/tai mekaanisen ja oksidatiivisen stressin aiheuttamalle hajoamiselle. Tämä saattaa selittää, miksi GBM, simpukka ja linssi heikkenevät iän myötä Alportin oireyhtymässä. Jotkut mutaatiot johtavat vajavaisten tai misfolded alfaketjujen kertymiseen podosyytteihin, jotka johtavat suoraan podosyyttien toimintahäiriöihin ja vaurioihin.

COL4A5 sijaitsee X-kromosomissa ja aiheuttaa mutatoituessaan X-linkittyneen Alportin oireyhtymän. Se on pää vastakkain COL4A6-geenin kanssa, ja siksi suuret deleetiot, joissa on sekä COL4A5-että COL4A6-geenit, aiheuttavat Alport-leiomyomatosis-oireyhtymän. COL4A3 ja COL4A4 sijaitsevat Pää vastakkain kromosomissa 2. Resessiivinen Alportin oireyhtymä johtuu mutaatioista, joissa on mukana jommankumman geenin molemmat alleelit; nämä mutaatiot voivat olla homotsygoottisia tai heterotsygoottisia yhdisteitä. On raportoitu useita potilaita, joilla on mutaatioita tai variantteja useammassa kuin yhdessä 3 kollageeni-4-geenissä.

yksittäisiä heterotsygoottisia mutaatioita COL4A3: ssa tai COL4A4: ssä on löydetty monista suvuista, joilla on ohut kellarikalvon nefropatia (tbmn), mutta myös suvuista, joilla on autosomaalinen dominoiva Alportin oireyhtymä. Ei ole täysin selvää, mikä erottaa nämä mutaatiot.

yksittäiset geneettiset taustat ja / tai muuntogeeniset geenit voivat olla vastuussa erilaisista fenotyypeistä, jotka liittyvät heterotsygoottisiin COL4A3-ja COL4A4-mutaatioihin. TBMN on yleensä hyvänlaatuinen tila ja rajoittuu munuaisiin; muutamien perheiden on kuitenkin raportoitu sairastuneen proteinuriaan, verenpainetautiin ja ESRD: hen vanhemmalla iällä (>50 vuotta). Autosomaalinen dominantti Alportin oireyhtymä erotetaan tbmn: stä lamelloimalla GBM: ää ja kehittämällä yleisemmin ESRD: tä ja kuulo-ongelmia, joskin usein vanhemmalla iällä kuin X-linkittyneissä ja resessiivisissä muodoissa. On tärkeää tunnustaa, että COL4A3-ja COL4A4-mutaatioista johtuva TBMN edustaa autosomaalisen resessiivisen Alportin oireyhtymän kantajatilaa. Ei ole täysin selvää, johtuvatko kaikki tbmn-tapaukset näistä kollageenin geenimutaatioista.

ennuste

hoitamattomana ESRD on väistämätön miehillä, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä, ja kaikilla autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä sairaus. Ikä, jossa ESRD kehittyy, on vaihteleva, mutta siihen liittyy yleensä nuoria aikuisia. Noin 70% näistä potilaista saavuttaa loppuvaiheen munuaissairauden ennen 30 vuoden ikää ja 90-95% ennen 40 vuoden ikää (eri luonnontieteellisistä tutkimuksista saadut tiedot, jos ACE: n estäjähoitoa ei ole annettu varhaisessa vaiheessa). Joskus ESRD esiintyy lapsilla tai viivästyy, kunnes ikä 50 vuotta. Loppuvaiheen ESRD: tä esiintyy suvuissa, joissa on ei-katkaistavia missense-mutaatioita, jotka johtavat proteiinin jäännösekspressioon (munuaisbiopsiat voivat näyttää positiivisia, vaikkakin α3 -, α4-ja α5-ketjujen värjäytymistä on vähennetty).

kuulon heikkeneminen ilmenee ensin myöhäislapsuudessa ja etenee usein samanaikaisesti munuaissairauden kanssa, mutta joskus kuurous kehittyy vasta vuosia ESRD: n puhkeamisen jälkeen.

ennuste vaihtelee naisilla, joilla on X-linkitetty Alportin oireyhtymä, ja potilailla, joilla on autosomaalinen dominantti sairaus. Useimmilla naisilla on mikroskooppinen hematuria, ja vaikka monet pysyvät oireettomina läpi elämänsä, jopa 30%: lle kehittyy proteinuria ja ESRD, yleensä 40 vuoden iän jälkeen. Nuorten naisten ennuste ei ole ennustettavissa eikä liity taudin vakavuuteen sairastuneilla miespuolisilla sukulaisilla. Siksi näitä potilaita on seurattava proteinurian, verenpainetaudin ja munuaistoiminnan heikkenemisen varalta parhaiten nefrologin toimesta koko heidän elämänsä ajan. Tämä suositus koskee myös autosomaalisesti dominoivaa Alportin oireyhtymää sairastavia potilaita, autosomaalisesti resessiivisen taudin heterotsygoottisia kantajia sekä henkilöitä, joilla on diagnosoitu tbmn ilman geneettistä testausta.

miten hyödyntää joukkuehoitoa?

erikoislääkärikonsultoinnin välttämättömyyden sanelevat taudin ilmenemismuodot. Kaikki potilaat tarvitsevat nefrologin hoitoa, yleensä diagnoosista lähtien. Kuulovammapotilaat tarvitsevat lähetteen ENT (Korva, nenä, kurkku) erikoislääkärille ja näköoireista kärsivät lähetteen silmälääkärille.

potilaat, joiden suvussa on esiintynyt Alportin syndroomaa, tulee ohjata geneettiseen neuvontaan ennen raskauden harkintaa, jotta he ovat täysin tietoisia lasten sairastumisen riskeistä ja mahdollisuudesta tehdä implantaatiota edeltävä diagnoosi, erityisesti jos perheessä esiintyvä erityinen mutaatio on tiedossa.

X-linkitetyssä sairaudessa ei ole isältä pojalle tarttumista, mutta sairastuneen miehen jokainen tytär sairastuu vaihtelevasti. Sairastuneen naisen jokaisella jälkeläisellä on 50 prosentin mahdollisuus periä tautia aiheuttava X-kromosomi. Siksi jokainen poika naispuolinen ”kantaja” on 50% mahdollisuus saada X-linkitetty tauti, ja jokainen tytär on 50% mahdollisuus on vaihtelevasti vaikuttaa.

autosomaalisesti resessiivisessä Alportin oireyhtymässä tautia esiintyy sisaruksilla; molemmat vanhemmat ovat mutaation suhteen heterotsygootteja ja heillä on TBMN. Jokaisella perheen lapsella on 25 prosentin mahdollisuus saada homotsygoottisesta mutaatiosta johtuva Vakava Alportin oireyhtymä, 50 prosentin mahdollisuus olla tbmn: n kanssa heterotsygoottinen ja 25 prosentin mahdollisuus saada 2 normaalia alleelia.

Alportin syndroomadiagnoosin saaneiden potilaiden kaikkia perheenjäseniä tulee rohkaista arviointiin, jotta voidaan tunnistaa muita sairastuneita potilaita ja ”kantajia”, jotta voidaan aloittaa varhainen hoito ja neuvonta.

ravintoneuvonta on tarkoitettu potilaille, joilla on vaikea proteinuria tai heikentynyt munuaistoiminta, kuten potilailla, joilla on munuaissairaus yleensä. Ammatillinen neuvonta ja koulutus ovat tärkeitä kaikille nuorille ja nuorille aikuisille, joilla on etenevä sairaus. Oikea-aikainen lähete munuaisensiirtokeskukseen ennalta ehkäisevää munuaisensiirtoa varten ja asianmukainen luovuttajan valinta on pakollinen optimaalisten tulosten saavuttamiseksi.

onko päätöksentekoon ohjeistusta kliinisestä käytännöstä?

kliinistä käytäntöä koskevia suosituksia julkaisi verkossa maaliskuussa 2012 Alport Syndrome Research Collaborative (julkaistu Pediatric Nephrology 28:5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Kirjoittajat suosittelevat, että kaikkia potilaita, joilla on selvä proteinuria (> 300 mg/vrk) hoidettaisiin angiotensiinikonvertaasin estäjillä (ACE: n estäjät) riippumatta verenpaineesta, ja harkittaisiin hoitoa henkilöille, joilla on vakavia mutaatioita jo aikaisemmin eli diagnoosista lähtien riippumatta albuminuriasta. He myös kannustavat lääkäreitä raportoimaan alportin Syndroomarekisteriin tunnistamattomia tietoja hoidoista ja tuloksista.

kattavammat ohjeet diagnostisesta testauksesta, geneettisestä neuvonnasta, potilaiden ja perheenjäsenten seurannasta, ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien hoidosta, munuaisensiirrosta ja munuaisten luovutuksesta (kantajilta) julkaisi kansainvälinen asiantuntijapaneeli Journal of the American Society of Nephrology 24: 364-375; 2013. Tässä erityisartikkelissa kirjoittajat keskustelevat 18 erityissuositusta, mukaan lukien geenitestien käyttö aina kun se on mahdollista kultastandardina taudin diagnosoinnissa, kaikkien potilaiden ja kantajien arviointi ja nefrologin seuranta diagnoosista lähtien, miesten X-linkitetyn taudin ja kaikkien autosomaalisesti resessiivisesti resessiivisen ACE: n hoitoon heti, kun selvä proteinuria havaitaan ja mahdollisesti mikroalbuminuria-vaiheessa sekä heterotsygoottisten naisten hoitoon, joilla on X-linkitetty tauti ACE: n kanssa, jos heillä on proteinuria tai verenpainetauti. Kirjoittajat varoittavat myös heterotsygoottien luovuttamasta munuaisesta, koska heillä on oma riski munuaistoiminnan heikkenemiseen. Jos perusteellisen arvioinnin ja neuvonnan jälkeen heterotsygoottinen henkilö päättää luovuttaa munuaisen, sekä luovuttajaa että vastaanottajaa tulee hoitaa Ace: llä tai ARB: llä leikkauksesta lähtien.

kliiniset tutkimukset ja tutkimukset

• Minnesotan yliopisto ylläpitää Astor-rekisteriä (Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry, ASTOR), johon otetaan enintään 1000 osallistujaa kaikista ikäluokista, joilla on suvussa ja yksilössä todettu Alportin syndrooma ja normaali munuaisten toiminta (ClinicalTrials.gov tunniste: nct00481130, päivitetty Tammikuussa 2017). Rekisterin tavoitteena on tehdä luonnonhistoriallisia tutkimuksia ja hoitotutkimuksia Alportin oireyhtymää sairastavilla lapsilla ja nuorilla. Yhteyshenkilö: Kristi Rosenthal, puhelin 612-626-6135, Sähköposti: [email protected]. Päätutkija on tohtori Clifford Kashtan Minnesotan yliopiston Lastentautien laitokselta. Alitutkija on tohtori Michelle Rheault.

• toinen havainnoiva tutkimus, jota sponsoroi Regulus Therapeutics Inc. rekrytoi tällä hetkellä useissa keskuksissa Yhdysvalloissa, Kanadassa, Australiassa, Ranskassa, Saksassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa (ClinicalTrials.gov Nct02136862, päivitetty toukokuussa 2017). Tavoitteena on kuvata munuaisten toiminnan heikkenemisen nopeutta potilailla, joilla on vahvistettu Alportin oireyhtymä, ikä 12 vuotta tai vanhempi ja lähtötason eGFR 45-90 ml/min./1,73 m2. Yhteystiedot sähköposti on [email protected]

• Euroopan Alport Therapy Registry on nykyisin käytössä olevien lääkkeiden (ACE: n estäjä, AT1: n estäjä, statiini, spironolaktoni, parikalsitoli) havainnoiva tutkimus, johon osallistuu kaikenikäisiä henkilöitä, joilla on todettu Alportin oireyhtymä, sekä heterotsygoottisten X-sidoksisten tai autosomaalisesti resessiivisten mutaatioiden kantajia (ClinicalTrials.gov nct02378805, päivitetty lokakuussa 2016). Päätutkija on tohtori Oliver Gross Goettingenin yliopistosta Saksasta. Yhteystiedot: [email protected]; puhelin +49-551-39 ext 6331.

• KARDINAALITUTKIMUS on interventiaalinen satunnaistettu vaiheen 2 / 3 tutkimus, jossa tutkittiin Bardoksolonin tehoa ja turvallisuutta Alportin oireyhtymää sairastavilla potilailla (ClinicalTrials.gov Nct03019185, päivitetty toukokuussa 2017). Sponsoroi Reata Pharmaceuticals Inc., tähän tutkimukseen rekrytoidaan useita sivustoja Yhdysvalloissa sekä kansainvälisesti jopa 210 potilasta, Ikä 12-60 vuotta, joilla on todettu Alportin oireyhtymä, eGFR 30-90 ml/min/1, 73 m2 ja virtsan albumiini-kreatiniini-suhde < 3500 mg/g. Satunnaistettu hoito kestää 48 viikkoa ja turvallisuutta arvioidaan 100 viikon ajan. Yhteyshenkilö: Hanh Nguyen, puhelin 469-442-4754; Sähköposti [email protected].

• muita kliinisiä tutkimuksia löytyy ClinicalTrials.gov, Yhdysvaltain terveysviraston (National Institutes of Health) julkisesti saatavilla oleva tietokanta.

Muita huomioita

Alportin oireyhtymän ICD-10-Diagnoosikoodi on. Q87. 81. Kroonisen munuaissairauden vaiheiden 1-5 koodit ovat N18. 1 – N18.5. Loppuvaiheen munuaissairauden koodi on N18. 6.