Germline BAP1-mutaatio ja bap1-inaktivoidut melanosyyttiset kasvaimet

mikä on BRCA1-liittyvä proteiini-1?

BRCA1-liitännäisproteiini-1 (BAP1) on kromosomissa 3 (lokus 3p21.1) sijaitsevan bap1-kasvainsuppressorigeenin koodaama ydinproteiini. Bap1-proteiini toimii deubikvitinoivana entsyyminä — poistaa ubikitiiniä, joka säätelee proteiinien hajoamista — ja osallistuu moniin keskeisiin solutoimintoihin, kuten:

• DNA: n korjaus
• histonien Deubikvitaatio (proteiinit, jotka ”pakkaavat” DNA: n kromosomeiksi)
• kromatiinin remodellaatio (prosessi, joka avaa DNA: n käämit mahdollistaen geenien ilmentymisen)
• transkriptio (prosessi, joka kopioi DNA: n RNA: ksi tehdäkseen proteiineja)
• solusyklin säätely .

lisätietoa melanoomaan liittyvistä geeneistä on Dermnetin sivuilla geenit ja melanooma, melanooman genetiikka ja melanooman geenitestaus.

kuka saa itulinjan bap1-mutaation?

itulinjan bap1-mutaatioiden esiintyvyyttä yleisväestössä ei tunneta. Tähän mennessä kirjallisuudessa on raportoitu ainakin 215 sairastunutta henkilöä 87 perheestä (tilanne syyskuussa 2018).

mikä aiheuttaa itulinjan bap1-mutaation?

Itulinjan Bap1-mutaatiot periytyvät autosomaalisessa dominanttikuviossa, mikä tarkoittaa, että vain toisen vanhemman täytyy kantaa mutatoitua geeniä, jotta heidän lapsensa perisi ehdon. Sairastuneiden jälkeläisten jokainen somaattinen solu kantaa yhtä mutanttia bap1-alleelia ja normaalia villityyppistä alleelia. Villin tyypin alleeliin on hankittava ylimääräinen somaattinen mutaatio, jotta solu menettää bap1-tuumorisuppressoritoiminnon.

tarkkaa genotyyppi–fenotyyppi-korrelaatiota mutaation sijainnin ja tyypin sekä syöpäriskin välillä ei tunneta . Joitakin mutageneesin mekanismeja on raportoitu, joista suurin osa johtaa typistettyyn proteiiniin .

kaikki mutaatiot eivät ole haitallisia proteiinin toiminnalle. Merkittäviä bap1-mutaatioita ovat ne, jotka vaikuttavat joko ydinpaikkasekvenssiin, jolloin proteiini jää sytoplasmaan, tai ubikitiinikarboksin terminaalihydrolaasin katalyyttiseen domeeniin, joka vaikuttaa deubikvitinoivaan aktiivisuuteen .

mitä ehtoja itulinjan bap1-mutaatioon liittyy?

vuonna 2011 esitettiin periytyvää syöpäalttiusoireyhtymää itulinjan bap1-mutaation yhteydessä . Mutaation kantajilla on yleensä neljä pääasiallista maligniteettia;:

• pahanlaatuinen mesoteliooma (keuhkopussin ja vatsakalvon)
• Uveaalinen (silmän) melanooma
• Ihomelanooma
• munuaissolusyöpä.

mutaation yhteydessä on raportoitu monenlaisia muita kasvaimia, mukaan lukien suurempi esiintyvyys:

• tyvisolusyöpä
• rintasyöpä
• kolangiokarsinooma
• neuroendokriiniset kasvaimet
• kilpirauhassyöpä.

vaikka sillä on BRCA1-proteiiniin sitoutumiskohta, bap1-geenin mutaatiot eivät ole yleisiä BRCA1-geeniin liittyvässä rintasyövässä. Vahvistusta varten tarvitaan lisätutkimuksia.

haitallista iturajamutaatiota sairastavien elinikäistä syöpäriskiä ei tunneta. Tarvitaan laajoja väestötutkimuksia, jotta voidaan arvioida syövän todellinen esiintyvyys niillä, joilla on mutaatio. 215 tapauksessa raportoitu, 60 yksilöiden (28%) on kehittynyt uveal melanooma, 48 mesotelioomat (22%), 38 (18%) Ihomelanooma ja 20 (9%) munuaissyöpä . Germline BAP1-mutaatiot aiheuttavat kuitenkin vain pienen osan näistä syövistä; noin 1,6% – 4% uveaalisista melanoomista, 1-2% pahanlaatuisesta mesotelioomasta, 0.01-0, 63% ihomelanoomista ja 1, 2% munuaissolukarsinoomista.

Bap1-mutaationkantajien syöpää on raportoitu nuoremmassa mediaaniässä, ja sen ennusteen merkitys vaihtelee väestöön verrattuna (taulukko 1). Sekä somaattisten ja germline bap1 menetys liittyy aggressiivisempi fenotyyppi uveal melanooma ja munuaissolukarsinooma , mahdollisesti lyhyempi taudista vapaa selviytyminen ja melanoomakohtainen selviytyminen ihon melanooma , mutta parempi kokonaiselossaolo mesoteliooma .

Taulukko 1: Itulinjan bap1 mutaatioon liittyvät kasvaimet

syöpätyyppi	alkamisiän mediaani itulinjan bap1 mutanteilla (vaihteluväli)	alkamisiän mediaani (yleinen väestö)	frekvenssi (%) kohortissa, jossa oli 215 itulinjan bap1 mutaatiopositiivista potilasta	Itulinjan Bap1 mutaatioon liittyvien kasvainten ennuste
uveaalinen melanooma	51 (16-72)	62	28	pahempi
pahanlaatuinen mesoteliooma	53 (34-85)	74	22	parempi
Ihomelanooma	45 (21 Tai 25-72)	58	18	mahdollisesti huonompi
munuaissolusyöpä	47 (36-72)	64	9

mikä on bap1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain?

BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain on harvinainen melanosyyttinen naevus ja yksi varhaisimmista ja yleisimmistä itulinjan bap1-mutaation kliinisistä ilmenemismuodoista. Kasvaimelle on ominaista bap1-ilmentymän häviäminen immunoperoksidaasivärjäyksessä.; sen kuvasi ensimmäisenä Thomas Wiesner vuonna 2011 . BAP1-inaktivoituja melanosyyttisiä kasvaimia esiintyy noin 67-75%: lla itulinjan bap1 kantajista, tyypillisesti toisen vuosikymmenen jälkeen . Nämä kasvaimet luokiteltiin aluksi histologisesti epätyypillisiksi Spitz-kasvaimiksi Spitz naevin ja spitzoidisen melanooman päällekkäisten piirteiden vuoksi, mutta molekyylitasolla bap1-häviötä ja BRAF-mutaatiota ei nähdä suurimmassa osassa epätyypillisistä Spitz-kasvaimista.

Maailman terveysjärjestön WHO: n vuoden 2018 ihokasvainluokituksessa bap1-inaktivoidut (4th Ed, 2018) BAP1-inaktivoidut melanosyyttiset kasvaimet luokitellaan bap1-inaktivoituihin naevuksiin ja BAP1-inaktivoituihin melanosytoomiin (jos niissä on epätyypillisiä piirteitä) .

muita nimiä ovat BAP-oma, Wiesner naevus, melanocytic BAP1-mutant atypical intradermal tumour ja naevoid melanocytic-tyyppinen melanocytic proliferation.

BAP1-inaktivoidut melanosyyttiset kasvaimet voivat olla satunnaisia henkilöillä, joilla ei ole bap1-mutaatiota tai germline BAP1-familiaalista oireyhtymää .

mitkä ovat bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen kliiniset piirteet?

BAP1-inaktivoituja melanosyyttikasvaimia esiintyy elämän toiselta ja kolmannelta vuosikymmeneltä. Ne ovat rajattuja vaaleanpunaisia, oransseja, ruskettuneita tai ihonvärisiä näppylöitä, joiden keskikoko on 5 mm. muita piirteitä ovat:

• kupumainen muoto tai pedunkuloitu morfologia
• kliininen samankaltaisuus ihon naevin kanssa
• 50 leesiota per yksilö
• tyypillinen sijainti päänahassa ja rungossa.

BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain

mitkä ovat dermoskooppiset piirteet bap1-inaktivoidussa melanosyyttisessä kasvaimessa?

BAP1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen dermoskopiaa ei ole kuvattu hyvin (vain tapausraportit).

• siellä voi olla keskellä vaaleanpunainen, rakenteeton alue, jonka ääreispigmentoidut pallomaiset alueet jakautuvat vaihtelevasti.
• keskitetysti voi olla polymorfisia astioita .
• joillakin leesioilla on keskeinen epäsymmetrinen monikomponenttinen kuvio, jossa on perifeerinen retikulaarinen pallomainen kuvio, joka saattaa heijastaa viereistä yhteistä naevus-komponenttia, josta kasvain voi kehittyä .
• muilla leesioilla on rakenteeton, vaalea keskusalue, jossa on epäsäännöllisiä ruskeanharmaita pisteitä tai laikkuja ja perifeerisiä epäsäännöllisiä, lineaarisia suonia .

Dermoscopy of bap1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain

mitkä ovat bap1-inaktivoidun melanosyyttisen kasvaimen histologiset piirteet?

BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain perustuu pääasiassa verinahkaan (kuva A), mutta se voidaan yhdistää pienempään vierekkäiseen liitosalueeseen, jossa on säännöllisempiä naevoidisoluja (joka edustaa yhteistä naevus-komponenttia).

• BAP1-inaktivoidut melanosyyttikasvaimet koostuvat pääasiassa suurista epitelioideista (tai spitzoidisista) melanosyyteistä, joissa on runsas eosinofiilinen sytoplasma ja suuret vesikulaariset tumat (kuvassa B, jossa on myös ympäröiviä pienempiä säännöllisiä melanosyyttejä, ja Kuvassa c).
• Spitzoidisiin piirteisiin kuuluu huomattava sytologinen atypia, johon liittyy ydinpreomorfismi, hyperkromatismi ja vallitseva nukleoli — näistä kasvaimista puuttuvat kuitenkin Kaminorungot ja karan muotoiset melanosyytit, joita Spitz naevilla tyypillisesti nähdään .
• KUVASTAAKSEEN BAP1-inaktivoitujen ihokasvainten osoittamaa atypian kirjoa WHO: n terminologia luokittelee bap1-inaktivoituneiksi naeveiksi ne, joilla on hyvänlaatuisia naevoidisoluja ja minimaalinen atypia, ja ne, joilla on erittäin epätyypillisiä suuria epitelioidisoluja ja merkittävä pleomorfismi, bap1-melanosytoomiksi .
• mitoottinen aktiivisuus on vähäistä, ja kasvaimiin infiltroituvia lymfosyyttejä esiintyy usein.

BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvain on bap1-negatiivinen (biallelinen häviö) ja siinä on melanosyyttejä. Huomaa, että bap1-ilmentymä on kadonnut suurempien epitelioidien melanosyyttien immunohistokemiasta (IHC), kun taas säännölliset melanosyytit säilyttävät BAP1-lausekkeen (kuva d).

Kuva 1. Bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen histopatologia

BAP1-puutteellinen leesio. 14-vuotias mies.hänellä on vamma. Professori Richard Scolyerin toimittamat kuvat.

mikä on bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen pahanlaatuinen potentiaali?

bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen luonnollisesta historiasta tai primaarisen ihomelanooman fenotyypeistä tai histologisista piirteistä tässä kohortissa tiedetään hyvin vähän. Vaikka bap1-inaktivoituja melanosyyttikasvaimia sairastavien potilaiden leesioiden määrä on suuri, ihomelanooman esiintyvyys on vähäinen . Biallelinen bap1-häviö ja BRAF-mutaatio eivät riitä melanooman kehittymiseen . Jonkin verran on raportoitu bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen muuttumisesta melanoomaksi . Atypian asteesta riippuen leesiot voidaan luokitella epävarman malignin potentiaalin omaaviksi. Ne ovat yleensä velttoja .

miten BAP1-inaktivoitua melanosyyttikasvainta hoidetaan?

bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen hoitoon ei ole olemassa ohjaavia ohjeita. Kaikkia tunnistettuja bap1-inaktivoituja melanosyyttikasvaimia on seurattava tarkoin digitaalisella dermoskooppisella vaiheittaisella kuvantamisella, ja jos muutoksia tapahtuu, ne on poistettava. Jos ne poistetaan, täydellinen poisto histologisesti selkeillä marginaaleilla on pakollinen. Melanooman monitieteisessä kokouksessa on harkittava sellaisten leesioiden käsittelyä, joiden pahanlaatuinen potentiaali on epävarma.

ketä tulisi harkita geeniseulontaan?

Geenitestauksessa käytettäviä käyttöaiheita ovat neljän tärkeimmän maligniteetin voimakas henkilökohtainen tai suvussa esiintyvä sairaus, johon liittyy useita melanosyyttisiä naeveja, jotka muistuttavat BAP1-inaktivoituja melanosyyttisiä kasvaimia tai epätyypillisiä epitelioidisia kasvaimia, joilla on patologiassa spitzoidisia piirteitä .

potilaat tulee ohjata geneettiseen neuvontaan ennen päätöstä testata geenimutaatio. Kun kliinikko lähetetään testattavaksi, hänen on pidettävä mielessä, että tällä hetkellä ei ole olemassa virallisia syövän seurantasuunnitelmia potilaille, joilla on todettu positiivinen itulinjan bap1-mutaatio.

miten itulinjan bap1-mutaatio diagnosoidaan?

mutaation testaus edellyttää veren tai syljen DNA: n suoraa (Sanger) sekvensointia ja kasvainkudoksen suoraa sekvensointia. BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvainkudos tai muu kasvainkudos voidaan seuloa IHC: n bap1-ydinvärjäyksen häviämisen varalta, koska se on erittäin herkkä ja spesifinen . Väärien negatiivien riski on kuitenkin olemassa. Kahden BAP1-alleelin häviäminen vaaditaan, jotta testi osoittaa täydellisen bap1-lausekkeen puuttumisen. Melanosyyttinen naevi itulinjan bap1-mutanttiyksilöillä ei välttämättä ole BAP1-puutosta IHC-värjäyksessä, koska niillä on yksi villin tyypin alleeli. Soluissa, joissa on monoallelinen inaktivaatio, on ydinvärjäystä, mutta ne voivat myös osoittaa sytoplasmavärjäystä bap1: lle, jos ydinpaikan paikannussekvenssi vaikuttaa . Bap1-inaktivoidun melanosyyttikasvaimen tai positiivisen sisäisen kontrollin näköinen naevus voi pienentää tätä riskiä.

huomaa, että bap1-puutteellista naevi-bakteeria voi esiintyä henkilöillä, joilla ei ole iturajamutaatiota (somaattisen syyn vuoksi, jossa kaksi osumaa rajoittuu kasvainkudokseen). Bakteerilinjan mutaation diagnosointiin tarvitaan aina muodollinen geenitestaus.

mikä on itulinjan bap1-positiivisen potilaan hoito?

itulinjan bap1-mutaatiota sairastaville potilaille ei ole olemassa virallisia tai näyttöön perustuvia syöpäseurantaohjeita. Tällä hetkellä ehdotetut seurantasuositukset sisältävät seulonta uveal melanooma, Ihomelanooma, munuaissolukarsinooma, ja mesoteliooma .

Uveaalimelanooma

suositellaan uveaalimelanoomaan erikoistuneen silmälääkärin kanssa vuosittain tehtävää tarkastusta, joka aloitetaan 16-vuotiaana (nuorempaa ikää voidaan harkita, jos perheenjäsenellä on todettu varhainen uveaalimelanooma). Jotkut ehdottavat seulonnan aloittamista 11-vuotiaana, joka on viisi vuotta nuorempi kuin varhaisin raportoitu bap1: een liittyvä uveaalimelanooma . Puolivuosittaista silmäseulontaa suositellaan 30-vuotiaasta alkaen. Tutkimuksen tulee koostua epäsuorasta oftalmoskopiasta, jossa on hyvin laajentunut pupilli, laajakenttäkuvauksesta ja silmän ultraäänitutkimuksesta.

Ihomelanooma

melanoomaan erikoistuneen ihotautilääkärin tulee tutkia Ihomelanooma kahdesti vuodessa ja tehdä systemaattinen katsaus 18-vuotiaista otettuihin kokovartalokuvauksiin. On suositeltavaa suorittaa vaiheittainen digitaalinen ihonäyttötutkimus tai poistaa lievästi epäsäännöllinen naevus tai BAP1-inaktivoitu melanosyyttinen kasvaimen kaltainen vaurio. Myös aurinkosuojaa on syytä korostaa.

munuaissolusyöpä ja mesoteliooma

vuosittainen seulonta aloitetaan 30-55-vuotiailla vatsan ja hengitysteiden kliinisellä tutkimuksella, jossa etsitään vatsan massaa, pullistumaa, askitesta tai merkkejä pleuraeffuusiosta.

• potilaalla voi olla mahdollisuus oireiden tutkimiseen tai oireettoman kuvantamisen seurantaan kahden vuoden välein. Kuvantaminen liittyy ultraääni rintakehän ja munuaisten ja harkinta magneettikuvaus (MRI) tutkia keuhkopussin tai vatsakalvon sairaus.
• 55 ikävuoden jälkeen harkitaan vatsan/rintakehän tietokonetomografian (TT) lisäämistä kahden vuoden välein vaihtoehtona magneettikuvaukselle.
• harkitse von Hippel–Lindaun taudille vahvistetun protokollan noudattamista, johon kuuluu vatsan / munuaisten ultraäänitutkimus ja TT tai MK joka toinen vuosi .
• tupakointia ja asbestille altistumista tulee välttää.

mitkä ovat tulevat hoitovaihtoehdot pitkälle edenneille bap1-sukuisille syöville?

bap1-reitin eri osiin kohdistuvien lääkkeiden terapeuttista hyötyä tutkitaan bap1-mutanttisyöpien osalta. Tällä hetkellä vaiheen II ja III kliinisiä tutkimuksia Histoni deasetylaasin (HDACi) estäjä vorinostat ja tehostajana zeste homolog 2 (EZH2) estäjät (esim, tazemetosat) potilaille, joilla on edennyt keuhkopussin mesoteliooma ja metastasoitunut uveal melanooma. Bap1: n menetys johtaa Histoni H2A: n epänormaaliin ubikitinaatioon ja EZH2: n yliekspressioon, jota HDAC ja EZH2 voivat vastaavasti torjua .

kiitokset

haluamme kiittää kliinistä geneetikkoa, tohtori Annabel Goodwinia, a / Prof R Max Conwayta ja tohtori Rony Kapooria heidän keskustelustaan syövän ilmaantuvuudesta ja seurantakysymyksistä tässä kohortissa, sekä yhteistyötä viimeaikaisen bap1-seurantaehdotuksen laatijana .