Diego Colón oli Kristoffer Kolumbuksen esikoispoika (Cristobal Colón). Hänen arveltiin syntyneen Lissabonissa tai Porto Santossa, Portugalissa. Diegon Äiti Felipa Perestrello e Moniz kuoli hänen ollessaan 4-vuotias.
Diego kuului jo hyvin nuorena Espanjan hoviin prinssi Don Juanin sivumiehenä ja myöhemmin hän oli kuningattaren sivumies.
Diego meni naimisiin Maria de Toledon kanssa vuonna 1508. María de Toledo y Rojas o María Álvarez de Toledo oli Alban ensimmäisen herttuan tyttärentytär, Alban toisen herttuan veljentytär, Aragón El Católicon kuningas Ferdinand II: n serkku ja katolisten kuninkaiden veljentytär. Koska hän oli aatelissukua ja hänen suvullaan oli paljon vaikutusvaltaa Espanjan hovissa, tämä mahdollisti Diegolle virallisen tunnustuksen ja antoi hänelle näin monia etuoikeuksia.
Intian kuvernööri
vuonna 1509 Diego Kolumbus nimitettiin Intian kuvernööriksi, kun hän saapui Hispaniolaan Nicholas de Ovandon tilalle. Hänen mukanaan olivat hänen vaimonsa, setänsä, heidän veljensä Fernando ja suuri joukko hänen seuraajiaan.
Diego Kolumbuksen hallituksen aikana Hispaniolassa Kuubassa espanjalaiset valloittivat myös Puerto Ricon ja Jamaikan.
heti kun Diego asettui siirtokuntaan ja rakensi asuntonsa, Kolumbuksen palatsin / Alcazar de Colonin, hän alkoi myöntää erioikeuksia hänen mukanaan saapuneille ihmisille. Kaikille annettiin koteja ja omaisuutta, ja monille myönnettiin paikkoja hallituksessa. Tämä suosiminen aiheutti paljon keskustelua monien saaren asukkaiden keskuudessa. Nämä asukkaat valittivat tuomioistuimeen ja vaativat kuvernööriltä parempaa kohtelua. Kyllästyneenä Miguel de Pasamonten erikoiskohteluun rahastonhoitaja perusti ryhmän nimeltä kuninkaan palvelijat. He muodostuivat vastustamaan hallitusryhmää. Lopettaakseen näiden kahden ryhmän väliset taistelut monarkki loi todellisen yleisön, tuomioistuimen, joka vähensi kuvernöörin valtaoikeuksia.
yksi monista kuvernööriä kohdanneista ongelmista oli se, miten Dominikaanipapit puolustivat intiaaneja. Intiaanien puolustuksen aloitti Fray Antón de Montecinos. Hän piti saarnan, joka vaati alkuasukkaille parempaa kohtelua. Kuvernööri ja muut viranomaiset olivat kaikki läsnä, kun Montecinos piti kuuluisan puheensa vuonna 1511. Montecinoksesta tehtiin Intian varakuningas toukokuussa 1511 ja hän pysyi vallassa vuoteen 1518.
Diego palaa Espanjaan
Hispaniolan monet konfliktit pakottivat kuninkaan syrjäyttämään Diego Kolumbuksen ja hän palasi Espanjaan. Oltuaan Espanjassa muutaman vuoden hän pääsi jälleen kuninkaan suosioon. Diego palasi kuvernööriksi vuonna 1520.
kaksi vuotta myöhemmin tapahtui mustien orjien ensimmäinen valtaannousu. Uusi hallitus oli rauhallisempi kuin edellinen. Silti kuningas Carlos V erotti Kristoffer Kolumbuksen pojan Hispaniolan hallituksesta toisen kerran.
Kolumbus palasi Espanjaan vuonna 1523. Kolumbuksen ja katolisten kuninkaiden allekirjoittamien Santa Fen antautumisten mukaan kaikki kristofferille myönnetyt arvonimet perisi Diego. Diegon kuollessa vuonna 1526 hän ei kuitenkaan koskaan saanut isänsä hänelle lupaamia perittyjä oikeuksia luvatuksi tunnustukseksi.