Trastutsumab on prototyyppinen biologinen lääke. Se on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu erbb2: een, joka sitoutuu solunulkoiseen domeeniinsa IV, ja se on mullistanut erbb2+: n rintasyöpäprotokollat sen käyttöönoton jälkeen vuonna 1998. Se voi myös aiheuttaa CTX: ää, joka ulottuu LV-ejektiofraktion (LVEF) oireettomasta vähenemisestä kongestiiviseen HF: ään.1, 10, 54 useimmat potilaat, joilla on vain vähän tai ei lainkaan riskitekijöitä, voivat sietää trastutsumabia pitkiä aikoja. Koska tämä lääke on tärkeä erbb2+ – rintasyövässä, HER2 + – rintasyöpäpotilaiden Sydänturvallisuustutkimus (SAFE-HEaRt study) on suunniteltu arvioimaan, voidaanko anti-HER2-hoitoja antaa naisille, joilla on lievästi heikentynyt sydämen toiminta ja optimoitu sydänhoito ja seuranta.
ErbB2-salpaajien indusoiman CTX: n mekanismeja ei ole täysin selvitetty (kuva 2). Sydämessä neureguliini, joka erittyy endoteelisoluista sitoutuessaan erbb4: ään, indusoi erbb4: n ja ErbB2: n dimerisaation ja aktivoi siten suojaavia troofisia ja selviytymisreittejä vastauksena stressiin, kuten verenpaineeseen, hypertrofiaan tai muurahaisille altistumiseen, ja on myös osoitettu, että se voi moduloida kardiomyosyyttien proliferaatiota nisäkkäiden sydämissä.9,12,56-60 neuregulin-1/Erbb2-akselin esto heikentää sydänlihasta ja tekee siitä haavoittuvan sydänlihasvauriolle. Timolati ym. osoittivat neureguliini-1: n roolin doksorubisiinin aiheuttaman oksidatiivisen vaurion modulaatiossa, jolla on vaikutusta antioksidanttientsyymeihin, kuten glutationireduktaasiin, mikä viittaa siihen, että trastutsumabi saattaa toimia antiin liittyvän toksisuuden modulaattorina.
Antin ja trastutsumabin yhteisvaikutuksia on tutkittu paljon. Trastutsumabin samanaikainen anto muurahaisten kanssa rintasyöpää sairastavilla ihmisillä, lisääntynyt MUURAHAISTOKSISUUS varhaisissa tutkimuksissa ja on nyt vältetty.61-63 itse asiassa on nyt osoitettu, että anti-HER-2-lääkkeet estävät Her-2: n suojamekanismit pahentaen muurahaisten aiheuttamia oksidatiivisia vaurioita.12, 64
ErbB2 knockout-hiirille kehittyy laajentunutta kardiomyopatiaa ja kardiomyosyyttikuolemien esiintyvyys on suurempi, kun niitä hoidetaan Antilla.65 toisaalta, Belmonte et al. osoitti, että sydämen erbb2: n yliekspressio alensi ROS-tasoja, mikä lisäsi glutationiperoksidaasi 1: n ja sen yhdessä aktivoivien tekijöiden, kuten c-Abl: n ja Arg: n, aktiivisuutta.66 sama ryhmä ilmoitti kaksisuuntaisesta ristisäätelystä ErbB2: n ja beeta-adrenergisten merkinantoreittien välillä.On mielenkiintoista, että trastutsumabilla, muurahaisilla tai molemmilla hoidetuilla potilailla on osoitettu olevan pienempi LV-toimintahäiriön riski, kun niitä annetaan samanaikaisesti beetasalpaajien kanssa.68 viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että beetasalpaajat, kuten bisoprololi ja metoprololi, eivät pysty täysin estämään trastutsumabin aiheuttamaa kardiomyopatiaa, mikä osoittaa, että beeta-1-salpaus ei yksinään riitä suojaamaan sydäntä.69, 70 vaikka ei-selektiivisistä beetasalpaajista ei ollut todellista hyötyä MUURAHAISHOIDOSSA, nämä kliiniset ja kokeelliset löydökset tukevat niiden käyttöä trastutsumabi-hoidossa.67,71
verisuonten endoteelin Kasvutekijälääkkeet
kuten edellä on todettu, ROS: llä on keskeinen rooli muurahaisten ja ErbB2-salpaajien indusoiman CTX: n mekanismeissa. AMPK, jolla voi olla rooli Antin aiheuttamassa kardiotoksisuudessa, näyttää kohdistuvan myös tyrosiinikinaasin estäjään sunitinibiin. Itse asiassa sunitinibi tunnetaan ensisijaisesti verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjänä, mutta se on myös useita tyrosiinikinaasin estäjiä. Monista muista kinaaseista (>30) se voi estää ribosomaalista S6-kinaasia, mikä aktivoi luontaisen apoptoottisen reitin, ja AMPK: ta (joka aktivoituu yleensä energeettisen stressin vaikutuksesta), mikä vähentää adenosiinitrifosfaattipitoisuutta.52,72,73 alustavat tuloksemme osoittavat, että CK voi myös moduloida sunitinibin vaikutusta kardiomyosyyttien supistumiskykyiseen laitteeseen säätelemällä oksidatiivista stressiä.74,75
lisäksi näyttää siltä, että sunitinibi voi pidentää mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokosten avautumisaikaa, mistä seuraa paineen ylikuormituksesta kärsivien hiiren kardiomyosyyttien mitokondrioiden turpoamista ja muodonmuutosta.Tutkimukset ovat sitä vastoin osoittaneet, ettei sunitinibi vaikuta merkittävästi oksidatiiviseen fosforylaatioon, ja viittaavat siihen, että sen CTX: ää esiintyy ennustettua harvemmin.
on osoitettu, että sunitinibi vahingoittaa perisyytejä ja voi vaikuttaa sydämen mikrovaskulaariseen verenkiertoon sen sijaan, että se heikentäisi suoraan kardiomyosyyttien toimintaa, ja tuoreessa tutkimuksessa on tutkittu jälkikuormituksen ja sunitinibin aiheuttaman CTX: n välistä yhteyttä.78, 79 prekliinisellä mallilla valmistettujen kardiomyosyyttien (ensin hiiren ja sitten ihmisen), Truitt et al. on osoitettu, että sunitinibi voi kliinisinä annoksina aiheuttaa kardiomyosyyttikuoleman, vähentää sydämen supistumisvoimaa ja aiheuttaa spontaanin sykkeen. He löysivät myös korrelaation jälkikuorman kasvun ja sunitinibin aiheuttaman CTX: n välillä. Näiden havaintojen mukaan sunitinibin vaikutuksia voidaan vähentää verenpainelääkkeillä.
sorafenibi on toinen tyrosiinikinaasin estäjä, jolla on merkittävä CTX. Suurin osa tiedoistamme sunitinibin ja sorafenibin aiheuttamasta CTX: stä on peräisin kahdesta meta-analyysistä, joissa on mukana lähes 7 000 sunitinibia ja 900 sorafenibia saanutta potilasta. Nämä osoittivat, että 4.1%: lle sunitinibia saaneista potilaista kehittyi HF, kun taas 1%: lla sorafenibia saaneista potilaista oli merkkejä sydämen toimintahäiriöstä.80,81 on tärkeää korostaa, että molemmat meta-analyysit sisälsivät vain retrospektiivisiä tutkimuksia. Toistaiseksi prospektiivisista tutkimuksista on saatu vain vähän tietoa, vaikka Schmidinger et al. osoitti, että kolmella 14: stä sorafenibia saaneesta potilaasta, joilla oli sydäntapahtuma, kehittyi LV-toimintahäiriö, joka arvioitiin LVEF: n merkittävällä vähenemisellä.
edellä mainituista tutkimuksista huolimatta sorafenibin aiheuttaman CTX: n todellinen esiintyvyys ei ole vielä selvillä, ja tästä syystä tarvitaan lisää tutkimuksia. Sorafenibi voi estää ainakin 15 eri kinaasia, kuten VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 ja C-Kit.52,83,84 lisäksi vuonna 2018 julkaistu tutkimus osoitti, että sorafenibilla on luontainen kardiotoksinen vaikutus kardiomyosyytteihin, mikä heikentää kalsiumin homeostaasia.
immunoterapia
viime vuosina syövän immunoterapiat ovat mullistaneet monien kiinteiden ja hematopoieettisten maligniteettien kliinisen hoidon. Immunoterapian eturintamaa edustavat immuunitarkistuspisteen estäjät (ICIS), joiden tarkoituksena on estää molekyylejä, kuten sytotoksinen-T-lymfosyytteihin liittyvä antigeeni 4 (CTLA-4) ja ohjelmoitu solukuolema 1 (PD-1) ja sen ligandi PD-L1. T-soluilla ilmaistu CTLA-4 kilpailee cd28: n kanssa sitoutumisessa cd80: een ja/tai cd86: een, joka ilmaistaan antigeenia sisältävillä soluilla, moduloi T-solujen aktivaation amplitudia ja osoittaa immunosuppressiivista aktiivisuutta.86-88 tämä johtaa immunosuppressioon, jolloin T-auttajasolujen aktiivisuus vähenee ja säätelysolut tehostuvat.
PD-1, ilmaistuna pieninä pitoisuuksina T-soluissa, aktivoiduissa luonnollisissa tappajasoluissa, B-soluissa, monosyyteissä, epäkypsissä Langerhansin soluissa ja kardiomyosyyteissä, ja sen ligandilla PD-L1, konstitutiivisesti ilmaistuna pieninä pitoisuuksina sekä ammattimaisissa että ei-ammattimaisissa antigeenia esittelevissä soluissa sekä ei-hematopoieettisissa soluissa, on keskeinen rooli perifeerisen toleranssin ylläpitämisessä ja autoimmuunisairauksien ehkäisyssä.Ctla-4: ää (ipilimumabi), PD-1: tä (nivolumabi, pembrolitsumabi) ja PD-L1: tä (atezolitsumabi, avelumabi, durvalumabi) vastaan kohdistuvat monoklonaaliset vasta-aineet estävät nämä immuunivastetta estävät arvot ja palauttavat antitumour-immuunivasteen, mikä johtaa kasvainsolukuolemaan sytolyyttisten molekyylien, kuten tuumorinekroositekijä alfa, granzyme B ja interferoni-gamma, vapautumisen kautta (kuva 3).18 immuunitarkastuspisteet ovat kuitenkin keskeisessä asemassa itsetoleranssin ylläpitämisessä. Siksi näiden reittien estäminen voi johtaa immunologisen toleranssin epätasapainoon, joka johtaa immuunipuolustukseen liittyviin haittavaikutuksiin.90 nämä haittavaikutukset ovat yleisiä, mutta onneksi useimmissa tapauksissa ne ovat palautuvia eivätkä vakavia. Niihin liittyy enimmäkseen iho-oireita, kuten kutinaa, ihottumaa ja vitiligoa 43-45%: lla potilaista, mutta myös maksa-ja ruoansulatuskanavan tapahtumia, joita saattaa esiintyä 6-7 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. Suurempi huoli ilmenee endokrinopatioista, joita havaitaan noin 6-8%: lla potilaista. Ne ovat ainoat immuunipuolustukseen liittyvät haittatapahtumat, joilla on suuri palautumattoman myrkyllisyyden riski ja jotka johtuvat immuunijärjestelmän tunkeutumisesta joko kilpirauhaseen tai aivolisäkkeeseen aiheuttaen vastaavasti kilpirauhastulehduksen tai hypofysiitin.91-93
kun ici otettiin käyttöön syöpähoitoina, sydämeen kohdistuviin sivuvaikutuksiin kiinnitettiin vain vähän huomiota. Tämän jälkeen useat riippumattomat ryhmät raportoivat yksittäistapauksia fulminantista sydänlihastulehduksesta (kuva 3) ja muista sydän-ja verisuonitaudeista (perikardiitti, vaskuliitti ja AV-salpaukset).19,94-97 The 2018 study by Mahmood et al. on huomattavasti suurempi kuin aiemmat raportit.98 kirjoittajat esittävät myokardiitin retrospektiivisen monikeskustutkimuksen 35 potilaalla ja osoittavat, että sydänlihastulehdus ilmaantui varhain, mediaani yli 30 päivän kuluttua ICIs: n aloittamisesta ja 81% 3 kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Tämä viittaa valvontaprotokollan tärkeyteen erityisesti hoidon alkuvaiheessa, jolloin sillä voi olla eniten vaikutusta. Samat kirjoittajat osoittivat, että seerumin troponiini oli epänormaalia 94 prosentissa tapauksista, mikä korosti mahdollista roolia ICI CTX: n varhaisessa havaitsemisessa. Sen sijaan EF: n mittaamisesta voi olla vähemmän hyötyä seurannassa, sillä sydänlihastulehdukseen sairastunut EF oli normaali puolessa tapauksista. Itse asiassa säilynyt EF ei rauhoittaa ici sydänlihastulehdus, toisin kuin muut sydänlihastulehdus, jossa normaali EF on perinteisesti pidetty suhteellisen hyvänlaatuinen ja itsestään rajoittuva.99
sydänlihastulehduksen kehittymisellä ICIs-hoitoa saavilla potilailla on vankka biologinen perusta. Vuonna 2001 Nishimura et al. osoitettu, että hiirillä, joilla on autoimmuunit sydänlihastulehdus ja laajentunut kardiomyopatia, on ctla-4-ja PD-1-akselien vajaus, mikä osoittaa, että nämä molekyylit voivat estää autoimmuunitautia.Lisäksi PD-L1: n puuttuminen tai sen esto voi pahentaa sydänlihastulehduksesta selviytymistä, mikä viittaa PD-1/PD-L1: n ja CTLA-4: n rooliin t–soluvälitteisen autoimmuuni-sydänlihastulehduksen rajoittamisessa. Mielenkiintoista on, että PD-1: n ja PD-L1: n havaittiin lisääntyneen iskemia-reperfuusiolle altistuneiden rottien sydämien kardiomyosyyteissä.100,101
tulevaisuudennäkymät
sydän-onkologia on alati laajeneva tutkimusala. Tässä artikkelissa olemme keskustelleet vain ANTs anti-HER2-lääkkeillä ja anti-VEGF-lääkkeillä tehdyistä tutkimuksista, mutta useat muut lääkkeet (alkyloivat aineet, antimetaboliitit, proteasomin estäjät, muut, tyrosiinikinaasin estäjät, antimikrotubule-aineet) voivat tuottaa LV-toimintahäiriöitä.17 tiivis yhteistyö kardiologien ja onkologien välillä rakentuu nopeasti.102, 103
Immunoterapiat on otettu käyttöön viime aikoina, ja koska ICIs: n aiheuttama autoimmuunisokardiitti etenee fulminantisti, mukaan lukien immunologit tässä sydän-onkologisessa yhteistyössä, vaikuttaa tarpeelliselta ICI CTX: n paremman hallinnan kannalta.Tällä hetkellä tutkitaan ja kehitetään ICIs: n lisäksi uusia monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat useisiin immuunitarkastuspisteisiin, ja uusia syöpähoitoja, kuten suunniteltuja T-soluja, syöpärokotteita ja PI3K-estäjiä.105-108 perusteellinen sydän-immuno-onkologinen yhteistyö vaikuttaa keskeiseltä nykyisten ja uusien lääkkeiden mahdollisten toksisuuksien arvioinnissa sekä kliinisessä että perustutkimuksessa ottaen huomioon myös, että näitä lääkkeitä yhdistetään usein, mikä lisää niiden kardiotoksista potentiaalia.99,109
lisäksi uudet tiedot viittaavat suoraan syövän ja sydämen väliseen yhteyteen. Syövällä ja HF: llä on todellakin yhteisiä mekanismeja, riskitekijöitä ja liitännäissairauksia, kun taas useat tutkimukset ovat osoittaneet, että syövän kakeksia voi laukaista sydämen toimintahäiriön ja että sydän-ja verisuoniterveys voi ennustaa syöpäpotilaiden kokonaiskuolleisuutta.8110-117 viime aikoina Rudolf de Boerin johtamat kokeelliset tutkimukset ovat tyylikkäästi osoittaneet, että HF stimuloi kasvaimen kasvua verenkierrossa olevien tekijöiden avulla.118 tutkimus mekanismeista ja väylistä, jotka yhdistävät HF: n syöpään, on uusi, mutta erittäin lupaava tutkimusala, joka pyrkii vastaamaan jännittäviin kysymyksiin siitä, edistääkö HF maligniteetteja.111