maailmankuulu syöpätutkija johtaa Sandra ja Edward Meyerin syöpäkeskusta Weill Cornell Medicinessä ja NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Centerissä.
missä kasvoin Länsi-Virginian maaseudulla, lähes kaikki perheet olivat kotitarveviljelijöitä. Vain muutama perheestäni oli käynyt Collegen. Äitini valmistui collegesta neljässä vuodessa kasvattaessaan neljää 12-4-vuotiasta lasta. Isä ei käynyt yliopistoa, vaan luki koko tietosanakirjan äidin opiskeluaikana. Tämä perhe painotti koulutusta johti minut saada Ph. D. kemian, veljeni Larry ja Lloyd tulla lääkäri ja siskoni Linda saada tutkinto sosiologian.
tiesin jo varhain haluavani tiedemieheksi. Isäni, joka oli nerokas mies, vaikutti minuun suuresti. Kun olin pieni, kysyin häneltä: ”miksi sataa?”Hän käsittelisi yksityiskohtaisesti veden tiivistymisen nukleaatiota, joka aiheutti pilvet, ja sitä, miksi ne vapauttaisivat sateen. Hän oli oppinut kaiken sen, koska oli rannikkovartiostossa toisen maailmansodan aikana-ja kävi kursseja sään ennustamisessa ja vuoroveden ennustamisessa. Hän tiesi, miksi vuorovesi oli kaksi päivässä yhden sijaan ja osasi selittää kaiken tämän 6-vuotiaalle lapselle. 12-vuotiaana pystyin purkamaan ja kokoamaan traktorin tai auton jokaisen osan ja palauttamaan sen toimintakyvyn. Joululahjojani olivat mikroskoopit, kemiasarjat tai rikkinäiset ajoneuvot, jotka kaipasivat korjausta.
olen opiskellut kemiaa ja matematiikkaa West Virginia Wesleyan Collegessa, ja tohtorin arvoni Cornellin yliopistosta on biofysikaalisessa kemiassa. Tehtyäni tutkijatohtorin töitä Harvardissa minulle tarjottiin apulaisprofessorin paikkaa Harvardista, jossa opetin biokemiaa ja biofysikaalista kemiaa. Minusta tuli myöhemmin professori Tuftsin yliopistoon ja sitten siirryin Harvard Medical Schooliin, jossa olin solubiologian osaston jäsen ja myös Beth Israelin Diakonissalaitoksen osastonylilääkäri.
perustaessani omaa laboratoriota 1970-luvun puolivälissä työstin perusmekanismeja, joiden avulla molekyylit pääsevät soluihin ja ulos: miten se toimii? Miten natriumionit tai kaliumionit saadaan ulos solusta? Miten insuliini aiheuttaa glukoosin pääsyä lihas-ja rasvasoluihin? Emme tienneet. Teos johtaisi lopulta merkittävään löytöön.
mieleeni oli juolahtanut, että koska solukalvot koostuvat lipideistä, lipidin kemiallisella muunnoksella saattaa olla rooli glukoosin tai muiden ravintoaineiden tai suolojen kuljetuksen säätelyssä solukalvon poikki. Aloin etsiä entsyymejä, jotka laittavat fosfaattiryhmiä lipideihin (lipidikinaaseihin), ja laboratorioni löysi lopulta yhden, jota säätelivät insuliini ja muut kasvutekijät.
olin keväällä 1987 laboratoriossa jatko-opiskelijani Malcolm Whitmanin kanssa, kun hän näytti järkyttävän tuloksen. Puhdistamamme insuliinin aktivoiman lipidikinaasin tuottama rasva ei ollut sitä, mitä olimme luulleet sen olevan. Olimme luulleet sen tuottavan fosfatidyylinositoli-4-fosfaattia (PI4P), tunnettua lipidiä, joka löydettiin lähes 40 vuotta aiemmin ja jolla tiedettiin olevan rooli solujen säätelyssä. Insuliinin aktivoiman lipidikinaasin tuottama lipidi voitiin kuitenkin erottaa pi4p: stä kromatografialla. Olimme löytäneet täysin uuden väylän solujen säätelyyn, jota kaikki olivat kaivanneet. Fyysikoille tämä olisi kuin löytäisi kvarkin, jota kukaan ei ollut ennen nähnyt. Joimme samppanjaa sinä iltana.
seuraavien kuukausien aikana osoitimme, että tämä entsyymi tuotti fosfatidyylinositoli-3-fosfaattia (PI3P), molekyyli, joka oli samanlainen kuin PI4P, mutta jota ei ollut ennen nähty. Lähivuosina osoitimme, että tämä entsyymi, jota kutsuimme fosfatidyylinositoli-3-kinaasiksi (PI3K), voisi tuottaa lipidien perheen (PI3P; PI3,4P2; PI3, 5P2); ja PI3,4, 5P3) vastauksena solujen stimulaatioon insuliinilla ja muilla kasvutekijöillä ja että nämä lipidit säätelivät solujen kykyä ottaa glukoosia ja muita ravintoaineita ja käyttää niitä kasvuun.
kun laboratorioni selvitti mekanismia, jolla PI3K välittää insuliinivasteita, teimme myös yhteistyötä Tom Robertsin Dana-Farberin laboratorion, Brian Schaffhausenin Tuftsin laboratorion ja Peter Vogtin Scrippsin laboratorion kanssa luonnehtiaksemme PI3K: n roolia syövän kasvun välittäjänä syöpää aiheuttavilla viruksilla. Oli käynyt selväksi, että syöpää aiheuttavat virukset käyttivät samaa mekanismia solujen kasvun ajamiseen kuin insuliini: molemmat yhtyivät PI3K: n aktivoitumiseen. Kukaan ei ajatellut niin. Endokrinologeille insuliini on ihmelääke, joka pelastaa potilaat sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksesta. Heillä ei ole huolta tämän lääkkeen käytöstä, edes tyypin 2 diabetesta sairastavien potilaiden superfysiologisilla annoksilla.
silti epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu yhteys lihavuuden, insuliiniresistenssin, diabeteksen ja tiettyjen syöpien lisääntyneen riskin välillä. Aloin epäillä, että insuliiniresistenssiä sairastavien potilaiden veren korkea insuliinipitoisuus voisi selittää tämän korrelaation. Tiedämme nyt, että aktivoivat mutaatiot PI3K: ta koodaavassa geenissä (PIK3CA) ja toiminnan menetys mutaatiot geenissä, joka hajottaa PI3K: n lipidituotteita (PTEN), ovat yleisimpiä tapahtumia ihmisen syövissä. Mikä tärkeintä, tiesimme, että näiden mutaatioiden avulla insuliini voi aktivoida PI3K: ta helpommin. Vaikka siis insuliiniresistenssiä sairastavan potilaan maksa ja lihas eivät reagoi insuliiniin, syöpäsolut reagoivat insuliiniin hyper-vasteella.
vaikka olemme viimeisten 30 vuoden aikana edistyneet paljon PI3K: n roolin ymmärtämisessä insuliinin signaloinnissa ja syövissä, se ei aina ollut sujuvaa purjehdusta. 1980-luvulla epäilimme suuresti väitettämme, jonka mukaan syöpää aiheuttavat geenit aktivoivat lipidikinaasin. Suurin osa alan tutkijoista oli virologeja tai molekyylibiologeja, eikä heillä ollut juuri lainkaan kokemusta kalvolipidien käytöstä. Alan johtavat laboratoriot julkaisivat papereita, joissa väitettiin, että havaintomme eivät olleet oikeita, ja tämä vaikeutti työmme julkaisemista tai apurahojen saamista sen tueksi. Jatko-opiskelijat laboratoriostani ja Tom Robertsin laboratoriosta, Malcolm Whitman ja David Kaplan, vierailivat muutaman skeptisen tiedemiehen luona ja näyttivät heille, miten lipidikinaasimääritys tehdään. Sen jälkeen he pystyivät toistamaan tuloksemme ja heistä tuli löydön tukijoita. Lipidikemistit olivat myös skeptisiä siitä, että he olisivat voineet missata tämän lipidiperheen yli 30 vuoden tutkimuksen aikana, mutta he lopulta pystyivät toistamaan tuloksemme. Silti oli kolme-neljä vuotta, kun Rahoitus ja julkaiseminen tämä työ oli vaikeaa.
kaikkien PI3K: n muodostamien lipidien kontrolloimien solutapahtumien selvittäminen on kesken. Kolmekymmentä vuotta myöhemmin on paljon muutakin löydettävää. Tiedämme paljon – pääpiirteittäin, tärkeimmät toimijat-mutta on vielä paljon hienouksia, miten tätä signalointiverkostoa säännellään ja mikä menee pieleen sairauksissa, kuten diabeteksessa ja syövissä.
syöpä kertoo paljon siitä, miten se toimii, sillä syntyvät mutaatiot vaikuttavat lähes poikkeuksetta johonkin kasvun säätelyvaiheeseen. Tutkimalla syöpien mutaatioita voimme alkaa ymmärtää sitä.
kuten totesin, PI3K: ta koodaava geeni PIK3CA on yleisimmin mutatoitunut onkogeeni kaikissa syöpätyypeissä ja erityisesti naisten syövissä. Noin 30 prosentilla rintasyövistä ja 50 prosentilla kohdun limakalvon syövistä on PIK3CA-mutaatioita.
vuonna 2009 stand Up To Cancer-niminen järjestö julkaisi yhdessä tieteellisen kumppaninsa American Association of Cancer Researchin kanssa ehdotuksen niin sanottujen ”dream Teamsin” rahoittamisesta.”Olin siihen aikaan Beth Israelin Diakonissalaitoksessa, joka on Dana-Farberin syöpäinstituutin yhteydessä, ja kokosin unelmatiimin maailmankuuluja syöpätutkijoita maan suurista laitoksista, muun muassa Tri. Ramon Parsons, sitten Herbert Irving Comprehensive Cancer Center Columbia ja NewYork-Presbyterian. Saimme yli 12 miljoonaa dollaria arvioidaksemme PI3K-estäjien käyttöä naisten syöpien hoidossa. Menimme lääkeyrityksiin, jotka kehittivät näitä lääkkeitä, ja sanoimme: ”voimme auttaa sinua suunnittelemaan kokeet, jotka ovat todennäköisempiä saamaan lääkkeesi hyväksytyksi.”
meillä oli rooli suunniteltaessa Ib-vaiheen tutkimusta Novartis-lääkkeelle nimeltä alpelisib estrogeenireseptoripositiiviseen rintasyöpään. 40 prosentilla näistä syövistä on mutaatioita PIK3CA: ssa.
matkan varrella jouduimme ratkaisemaan kysymyksiä, jotka liittyivät entsyymin kaksoisrooliin insuliinin signaloinnissa ja syövässä. Jos annat PI3K-estäjää, se osuu entsyymiin kasvaimen lisäksi myös maksaan, lihas-ja rasvasoluihin, mikä edistää insuliiniresistenssiä ja diabetesta. Tietoisina siitä, että korkeat insuliinitasot voisivat edelleen aktivoida PI3K: ta kasvaimessa ja ajaa kasvaimen kasvua, vaadimme, että PI3K-estäjiä käyttäville potilaille ei anneta insuliinia tai muita lääkkeitä, jotka lisäävät insuliinin tuotantoa haimassa.
hyvin vähähiilihydraattinen ruokavalio — joka rajoittaa sekä sokeria että tärkkelystä — voisi parantaa vastetta näille lääkkeille. Tutkimuksissa, joissa annoimme PI3K-estäjää hiirille, jotka oli suunniteltu kehittämään haima -, virtsarakko -, kohdun limakalvon-ja rintasyöpiä, laitoimme ne ketogeeniselle dieetille ja niiden kasvaimet sulivat pois.
viimeaikaiset tutkimuksemme osoittivat, että ketogeeninen ruokavalio, joka pitää veren matalat glukoosi-ja insuliinitasot vähäisen hiilihydraattikulutuksen vuoksi, voi parantaa PI3K-estäjien kykyä tappaa kasvainsoluja ihmisen syöpämalleissa hiirillä. PI3K-inhibiittori alpelisib (tuotenimi Piqray), jonka dream-tiimimme arvioi faasin I tutkimuksissa, hyväksyttiin äskettäin Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirastossa PIK3CA-mutanttien rintasyöpien varalta, ja teemme yhteistyötä Novartisin kanssa arvioidaksemme ketogeenisen ruokavalion kykyä parantaa vasteita tähän lääkkeeseen.
pyrimme myös kehittämään rokotteen BRCA-geenien mutaatioiden aiheuttamia rintasyöpiä vastaan, jolloin rinta-ja munasarjasyöpien riski on huomattavasti suurempi. Toivomme tunnistavamme uudenlaisia proteiineja kasvaimissa-proteiineja, jotka eivät ole normaaleissa soluissa-luodaksemme ennalta ehkäiseviä tai terapeuttisia rokotteita, itse asiassa tuhoten syövän varhain, ennen kuin se on edes tunnustettu syöväksi.
kun palasin Weill Cornell Medicineen vuonna 2012 johtamaan Sandra ja Edward Meyerin syöpäkeskusta, minua motivoi mahdollisuus rakentaa syöpäkeskus maan huippuyliopiston (Weill Cornell Medicine) ja New Yorkin huippusairaalan (NewYork-Presbyterian) ympäristöön, jossa perustutkijat ja kliinikot olivat todella kiinnostuneita yhteistyöstä. Yksi suurimmista haasteista useimmissa instituutioissa on, että ihmiset eivät kommunikoi asiantuntijoiden kanssa alueidensa ulkopuolella. Kokoamme yhteen eri alojen tutkijoita-perustutkijoita, patologeja, kirurgeja, radiologeja, onkologeja, endokrinologeja, epidemiologeja ja muita.
Tri-Institutional Therapeutics Discovery Instituten kautta Weill Cornell Medicinen, Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin ja Rockefeller Universityn yhteisprojekti Takeda Pharmaceutical Co., käännämme varhaisen vaiheen tutkimustulokset hoidoiksi. Voimme mennä heidän tiimiinsä ja sanoa: ”meillä on vahvistettu kohde; voidaanko tästä tehdä jotain, jota voidaan käyttää klinikalla?”Tämä askel on harvoin otettu akatemiassa, mutta täällä me perustetaan jotta se voi tapahtua.
tavoitteeni on luoda ryhmä ihmisiä, jotka työskentelevät penkistä vuoteen ja sängystä takaisin penkkiin, jotka ovat vuorovaikutuksessa ja joilla on tarvittavat resurssit saada asioita tapahtumaan. Työskentelemällä tiiviimmin kollegojemme kanssa Columbiassa, joka on myös sidoksissa NewYork-Presbyterianiin, voimme kehittää nopeammin kliinisiä tutkimuksia, jotka voivat muuntaa nämä uudet löydöt uusiksi syöpähoidoiksi. Tässä vaiheessa uraani haluan nähdä, että laboratoriossani tai muissa Weill Cornell Medicinen ja Columbian laboratorioissa löydetyt asiat muuttuvat uusiksi hoidoiksi potilaiden hyödyksi.
Lewis Cantley, Ph. D., on Sandra ja Edward Meyerin syöpäkeskuksen johtaja Weill Cornell Medicinessä ja NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Centerissä. Hän väitteli Biofysikaalisen kemian tohtoriksi Cornellin yliopistosta Ithacassa vuonna 1975 ja toimi professorina Tuftsin yliopistossa ja Harvardin yliopistossa Bostonissa ennen muuttoaan New Yorkiin. Hän on Kansallisen tiedeakatemian ja National Academy of Medicinen jäsen. Hän on saanut useita palkintoja PI3K: n löytämisestä ja sen roolista insuliinin toiminnassa ja syövässä, mukaan lukien 2000 Heinrich Wieland Preis Lipiditutkimuksesta, München; 2005 Pezcoller Foundation-AACR International Award for Cancer Research; 2009 Rolf Luft Award for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Tukholma; 2013 Breakthrough in Life Sciences Award; 2015 Kanada Gairdner international award, Toronto; 2015 Ross Prize in Molecular Medicine; 2016 Wolf Prize in Medicine, Tel Aviv; ja viimeksi 2018 Louisa Gross Horwitz Prize Columbian yliopistosta.
tohtori Cantley on ollut Novartisin palkattu konsultti ja saanut tutkimusapua Stand Up to Cancer-järjestöltä.