Irisin, kaksi vuotta myöhemmin

Abstrakti

tammikuussa 2012 Boström kollegoineen tunnisti uuden erittämänsä lihaskudoksen peptidin, jonka he nimesivät irisiniksi, korostaakseen sen roolia viestinviejänä, joka tulee luurankolihaksista kehon muihin osiin. Irisiini on pilkkoutunut ja erittynyt fndc5: n (tunnetaan myös nimillä FRCP2 ja PeP) fragmentti, joka kuuluu fibronektiinityypin III toistoon, joka sisältää geeniperheen. Suuri kiinnostus tätä proteiinia kohtaan heräsi, koska sen suuri terapeuttinen potentiaali diabeteksessa ja ehkä myös lihavuuden hoidossa. Tässä tarkastelemme irisinin toiminnan tärkeimpiä näkökohtia ja keskustelemme sen osallistumisesta Energia-ja metaboliseen homeostaasiin sekä siitä, voisiko tämä proteiini välittää liikunnan hyödyllisiä vaikutuksia näissä tautitiloissa. Lisäksi korostuvat irisiinin vaikutukset keskushermostoon. Päätellään, että vaikka irisiiniä koskeva nykyinen ja tuleva tutkimus on erittäin lupaava, sitä on edelleen tarpeen syventää useilta osin, jotta voidaan selventää sen kaikkia mahdollisuuksia mielekkäänä huumekohteena ihmisten tautitiloissa.

1. Johdanto

lihavuus on tällä hetkellä teollisuusmaiden yleisin ravitsemussairaus, joka on ensisijainen terveysongelma. Se liittyy sydän-ja verisuonitautien, tyypin II diabeteksen, tiettyjen syöpämuotojen ja muiden sairauksien aiheuttamien hengitystiekomplikaatioiden kehittymiseen, mikä johtaa korkeampaan kuolleisuuteen ja sairastuvuuteen, mikä vähentää suoraan tai välillisesti sairastuneiden laatua ja elinajanodotetta . Elämäntapamuutos, erityisesti ruokavalion, liikunnan ja liikunnan muutokset, on tällä hetkellä edelleen paras vaihtoehto lihavuuden hoitoon. Tässä mielessä liikunnan hyödyt on dokumentoitu laajasti . Lisäksi viime aikoina on raportoitu, että erityisesti liikunnan aikana tai heti sen jälkeen luurankolihas vapauttaa liikkeeseen useita hormoneja. Nämä myokiineiksi nimetyt hormonit voivat vaikuttaa aineenvaihduntaan ja muuttaa sytokiinin tuotantoa eri kudoksissa ja elimissä. Tämän perusteella luurankolihaksen käsitettä on harkittava uudelleen ja sitä on todella pidettävä hormonitoimintaelimenä .

koska ihmisen ruskea rasvakudos, erityisesti aikuisilla, löydettiin uudelleen useita vuosia sitten positroniemissiotomografian (PET) avulla , sen on oletettu olevan merkittävä ehdokas liikalihavuuden hoidossa. Tämä perustuu siihen, että ruskeat rasvasolut voivat haihduttaa energiaa lämmön muodossa, joka johtaa painonpudotukseen. Tämä prosessi tapahtuu erikoistuneen mitokondrioproteiinin eli uncoupling proteiini 1: n (UCP1) kautta. UCP1: n irtoava aktiivisuus selittyy sillä, että se kykenee kuljettamaan protoneja sisemmän mitokondriokalvon läpi välttäen ATP: n synteesiä ja haihduttamalla energiaa lämpönä . UCP1: n säätely tapahtuu pääasiassa transkriptiotasolla, jossa peroksisomiproliferaattorilla aktivoidulla reseptorilla ϒ coaktivaattorilla 1α (PGC1a) on keskeinen rooli .

tutkimukset kuolemattomilla preadiposyyttilinjoilla hiirten ruskeasta rasvakudoksesta, joilta puuttui pgc1a, vahvistivat niiden merkityksen lämmöntuotannossa . Toinen tärkeä ominaisuus on sen rooli mitokondrion biogeneesissä; itse asiassa pgc1a: n lisääntynyt ilmentyminen on yhdensuuntainen oksfos-järjestelmän mitokondrio-DNA: n ja geeniekspression lisääntymisen kanssa (oksidatiivinen fosforylaatio) BAT: ssa . Vaikka PGC1a ilmaistaan pääasiassa BAT: llä, sitä ilmaistaan myös korkeammilla pitoisuuksilla punaisessa, oksidatiivisessa lihaksessa. Itse asiassa sen ilmaisua lisää liikunta hiirillä, rotilla ja ihmisillä . Liikunta lisää nopeasti ja voimakkaasti PGC1a: n ilmentymistä, mutta tämä vaikutus on ohimenevä, sillä sekä mRNA-että pgc1a: n proteiinipitoisuudet palautuvat nopeasti preexercise-arvoihin . Liikunta aktivoi myös amp-aktivoitua proteiinikinaasia (AMPK), joka on soluaineenvaihdunnan pääsäätelijä. AMPK fosforyloi suoraan PGC1a: n, jota tarvitaan pgc1a: sta riippuvaiseen pgc1a-promoottorin induktioon . Vaikka lyhyt harjoittelu aiheuttaa vain ohimenevän pgc1a: n nousun, kestävyysharjoittelu johtaa pysyvään pgc1a: n nousuun . Lisäksi hiirillä, joiden lihasten PGC-1α oli transgeenisesti suurentunut, metabolinen vaste parani ikään liittyvänä lihavuutena ja insuliiniherkkyytenä . Kun näiden siirtogeenisten hiirten rasvakudosta analysoitiin, havaittiin, että ihonalaisen rasvan nivuset olivat merkittävästi lisänneet termogeenisten geenien ohjelmaa. Näissä ”Briteissä” (ruskeavalkoisissa) adiposyyteissä on useita klassisia ruskeita adiposyyttien ominaisuuksia, kuten kohonneet UCP1: n mRNA-ja proteiinipitoisuudet . Lisäksi muut raportit osoittivat, että liikunta parantaa myös tiettyjä ruskeita adiposyyttispesifisiä geeniekspressioita BAT: ssä sekä valkoista rasvakudosta (Wat), mikä viittaa siihen, että harjoitusharjoittelu voi aiheuttaa merkittäviä muutoksia BAT: n ja/tai BAT: n kaltaisissa fenotyyppisissä muutoksissa WAT: ssa . Tässä yhteydessä on ehdotettu, että Irisin, äskettäin löydetty myokiini, voi olla molekyyli, joka yhdistää liikunnan lisääntynyt lämmöntuotanto. Irisin onkin saanut nimensä kreikkalaisesta jumalattaresta Iriksestä, joka toimi kuriirina jumalten keskuudessa .

2. Irisin, Silta liikunnan ja lämmöntuotannon välillä

2.1. Ensimmäiset kokeelliset tutkimukset

äskettäin Spielgmanin ryhmä kuvaili, että siirtogeenisillä PGC-1α-hiirillä oli enemmän tyypin III fibronektiinia (FNDC5) sisältävää domeenia kuin villeillä hiirillä . FNDC5 (tunnetaan myös FRCP2 ja PeP) on transmembraaniproteiinityyppi, jonka kaksi ryhmää kloonasi vuonna 2002. Siinä on solukalvoon asetettu signaalipeptidi, kaksi fibronektiinidomeenia ja yksi hydrofobinen domeeni . Itse asiassa tällä hetkellä jotkut kirjoittajat kyseenalaistavat, voisiko FNDC5 olla transmembraanireseptori . FNDC5 pilkkoutuu ja erittyy proteolyyttisesti. Fndc5: tä yli-ilmentävien solujen väliainejakeiden läntinen läikkä villin tyypin Fndc5 vasta-aineilla tunnisti useita vyöhykkeitä; 32 kDa: sta 20 kDa: han . Useita tämän proteiinin proteolyysiin liittyviä näkökohtia ei kuitenkaan vielä täysin selvitetty. Näyttää siis siltä, että nämä mahdolliset poikkeamat molekyylipainossa saattavat johtua glykosylaatiosta viljelyaineissa, kun taas plasmahiirillä tätä ei ole havaittu. Lisäksi teoreettisesti liukoisen erittämän muodon, nimeltään irisiini, molekyylipaino olisi 12 kDa (Kuva 1). Merkittävä piirre irisinissä on se, että aminohappojärjestys on 100% identtinen useimmilla nisäkäslajeilla, mikä viittaa erittäin säilyvään toimintaan .

Boström kollegoineen osoitti, että irisiini vaikuttaa voimakkaasti tiettyjen valkoisten rasvakudosten ruskistumiseen sekä viljelyssä että In vivo. Kun fndc5: tä käytettiin subkutaanisiin valkoisiin adiposyytteihin erilaistumisen aikana, hapenkulutus kasvoi huomattavasti, mikä viittaa korkeampaan energiankulutukseen. Lisäksi yhdistämättömän hengityksen lisääntymiseen liittyi tärkeä ucp1 mRNA: n ja muiden tunnettujen ruskean rasvan geenien induktio. WAT: lle tyypillisiä geenejä kuitenkin säädeltiin alaspäin. Yllättävää kyllä, FNDC5 osoitti lähes mitään vaikutuksia klassisen ruskea rasvasolujen eristetty interscapular depot .

Tämä näyttö avasi joitakin kysymyksiä irisiinin fysiologisesta roolista. Samassa tutkimuksessa in vivo osoitettiin, että kokopitkää fndc5: tä ilmentävien adenovirusvektoreiden suonensisäinen antaminen johti Ucp1: n mRNA-arvon suurenemiseen ihonalaisessa Depotissa. Lisäksi kohtalainen nousu veren irisiinipitoisuuksissa paransi merkittävästi energiankulutusta, ruumiinpainoa ja insuliiniresistenssiä hiirillä, joille syötettiin runsasrasvaista ruokavaliota. Lopuksi osoitettiin, että irisiiniä tarvitaan liikunnan vaikutuksesta ihonalaisen valkoisen rasvan ruskistumiseen, ja tultiin siihen tulokseen, että irisiinin nousu välittyy pgc1a: n lisääntyneinä pitoisuuksina lihaksessa, kun taas PPAR-α (peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptori-α) toimii tämän hormonin loppupään kohteena .

2, 2. Vuorovaikutus muiden myokiinien kanssa

on laaja kirjallisuus erilaisista liikuntaan liittyvistä signaaleista, joilla voidaan säädellä erilaisten myokiinien ilmaisua ja / tai eritystä . Tässä yhteydessä on äskettäin julkaistu, että irisiinin ja myostatiinin välillä on tiivis yhteisvaikutus. Sen lisäksi, että myostatiini on kriittinen itsevaltius/parakriini-inhibiittori luurankolihasten kasvulle, sillä on osoitettu olevan tärkeä rooli aineenvaihdunnassa . Itse asiassa sitä on kuvattu myostatiini-knockout-hiiriksi (), jotka osoittavat lihasmassan kasvua ja samanaikaisesti rasvamassan vähenemistä. Lisäksi nämä hiiret osoittavat Wat ominaisuuksia BAT, vaikutus välittyy AMPK-PGC1a-FNDC5 reitti lihas .

muissa tutkimuksissa on pyritty selvittämään irisiinin ja muiden myokiinien roolia erilaisissa fysiologisissa olosuhteissa. Kun urosrotille tehtiin kalorirajoitus (CR; 60% ad libitum), plasman myonektiini -, myostatiini-tai irisiinipitoisuuksissa ei havaittu merkittäviä ruokavalioon liittyviä eroja, vaikka rasva-ja vähärasvaisessa massassa sekä insuliiniresistenssissä tapahtui merkittäviä muutoksia . Nämä tulokset saattavat viitata siihen, että näiden proteiinien pitoisuuksien muutokset plasmassa eivät ole välttämättömiä CR: ään liittyvän insuliiniherkkyyden paranemisen kannalta rotilla; se ei kuitenkaan sulje pois sitä, että näillä plasman proteiineilla voi olla merkitystä joidenkin kalorien rajoittamisen metabolisten vaikutusten kannalta. Toisaalta Sánchez ja yhteistyökumppanit ovat tutkineet vapaiden rasvahappojen (FFA) ja adrenaliinin ja AICARIN (AMPK: n aktivaattori, joka toimii harjoitusmimeettisenä esiasteena) mahdollisia vaikutuksia myokiinien IL6, IL15 ja irisiini tuotannossa hiiren lihassoluissa in vitro . He havaitsivat, että FFA: lla, adrenaliinilla ja AICARILLA on suuri vaikutus IL6: n ilmaisuun ja eritykseen, pieni estävä vaikutus IL15: n ilmaisuun ja lähes olematon vaikutus FNDC5: n ilmentymiseen. Itse asiassa kirjoittajat havaitsivat vain, että FNDC5: llä oli taipumus pienentyä FFA: n ja AICAR: n avulla yksittäisinä tiettyinä ajankohtina. Siten olisi mahdollista, että fndc5-lausekkeen indusoimiseen voidaan in vivo tarvita enemmän signaaleja. Tässä mielessä viimeaikaiset todisteet ihmisen rabdomyosarkooman solujen käytöstä osoittivat, että 24 ja 48 tunnin hoito omega 3-rasvahapoilla indusoi merkittävästi irisiinin ilmentymistä . Lopuksi on myös havaittu, että aivan kuten FNDC5, sydänperäiset natriureettiset peptidit aktivoivat valkoista rasvakudosta termogeenisiä ohjelmia . Yhdessä nämä tulokset voivat viitata siihen, että kudokset, kuten luuston ja sydänlihaksen, osallistuvat paljon energiaa kuluttavaa toimintaa, lähettää signaaleja rasvakudokseen .

2, 3. Irisiini on myös Adipokiini

Roca-Rivadan tämänhetkiset tiedot ja työtovereiden mukaan irisiini ei erity ainoastaan lihaskudoksesta. Itse asiassa he osoittivat, että irisiini on uusi adipokiini, jolla on tärkeä itsevaltius ja hormonitoiminta. Lisäksi ne osoittivat, että FNDC5/irisiini erittää eri tavalla rasvakudoksen anatomisesta sijainnista riippuen. Näin ollen ihonalainen rasvakudos erittää enemmän FNDC5/irisiiniä kuin sisäelinten rasvakudos, mikä osoittaa jälleen kerran, että sisäelinten rasva liittyy enemmän metabolisiin komplikaatioihin, kun taas ihonalaisella rasvalla on mahdollisesti hyödyllinen rooli. He osoittivat myös, että lyhytaikaiset harjoitusjaksot indusoivat wat: n fndc5: n eritystä, että tämä eritys väheni merkittävästi paastonneilla eläimillä ja että Wat: llä lihavilla eläimillä oli lisääntynyt tämän hormonin eritys, mikä viittaa tietyntyyppiseen resistenssiin . Toinen mielenkiintoinen piirre, jonka myös nämä kirjoittajat raportoivat, osoittaa, että fndc5 / irisinillä on samanlainen eritysprofiili kuin muilla adipokiineilla, kuten leptiinillä. Lisäksi on esitetty, että tämä hormoni saattaa vaikuttaa verenkierrossa olevien fndc5/irisiinipitoisuuksien säätelyyn. Itse asiassa Zucker-lihavilla rotilla, joilla ei ollut toimivaa leptiinireseptoria, pitoisuudet pienenivät merkittävästi, kun taas Dio-rotilla (ruokavalio indusoi liikalihavuutta) pitoisuudet suurenivat merkittävästi. Loppujen lopuksi kaikki nämä tulokset viittaavat lihasten ja rasvakudoksen vuorovaikutukseen säätelevänä palautemekanismina.

tässä samassa yhteydessä Roberts et al. osoitti, että lihavilla/diabeetikoille alttiilla Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) – rotilla on enemmän lihasekspressiota FNDC5 kuin laihoilla Long Evans Tokushima Otsuka (LETO) – rotilla on kuitenkin korkeammat kiertävät irisiinitasot. Kirjoittajat havaitsivat myös, että triceps FNDC5 mRNA expression korreloi rasvamassan ja plasman leptiinin kanssa; in vitro leptiinihoidolla ei kuitenkaan ollut vaikutusta fndc5 mRNA: n ilmentymiseen myotubeissa . Koska leptiinihoidon vaikutus riippuu endogeenisestä hormonitasosta ja fysiologisesta tilasta , tarvitaan vielä monia tutkimuksia leptiinin ja irisiinin mahdollisen yhteisvaikutuksen määrittämiseksi niin sanotulla lihas-rasvakudos-akselilla.

3. Irisiini, mahdolliset roolit keskushermostossa

luustolihasten ja rasvakudoksen välisen vuorovaikutuksen lisäksi on kuvattu, että FNDC5 / irisiinillä saattaa olla rooli keskushermostossa. Itse asiassa se on jo aiemmin kuvannut, että fndc5: n alkupäässä oleva pgc1-α hyödyttää sellaisia kudoksia, joilla ei ole ensisijaista metabolista toimintaa, kuten aivoja . Tässä yhteydessä immunohistokemialliset tutkimukset ovat viime aikoina osoittaneet, että rotan ja hiiren pikkuaivot Purkinjen solut ilmentävät irisiiniä ja myös FNDC5: tä . Lisäksi samat kirjoittajat hypoteesi noin uusi neuraalireitti, jossa irisiini tuotettu pikkuaivoissa voisi säädellä adiposyyttien aineenvaihduntaa kautta useita välittäjäaineiden synapseja ydin ja selkäytimen, mielenkiintoinen ajatus, joka vielä on vahvistettava.

tukee fndc5 / irisiinin roolia hermostossa, on huomattava toinen tutkimus, jossa osoitettiin, että fndc5: tä tarvitaan hiiren alkion kantasolujen (mESCs) riittävään neuraaliseen erilaistumiseen . Kirjoittajat havaitsivat, että sekä fndc5: n kolhiintuminen messeissä niiden erilaistumisen aikana postneuronaalisen progenitorimuodostuksen jälkeen että hermosolujen erilaistuminen vähenivät. Lopuksi Moon et al. osoitti, että irisiini säätelee hippokampaalista neurogeneesiä annosriippuvaisesti. Vaikka irisiinin fysiologisilla pitoisuuksilla (5-10 nmol/L) ei ollut vaikutusta hiiren H19-7 hippokampaalisten hermosolujen proliferaatioon, farmakologiset pitoisuudet (50-100 nmol/L) lisäsivät proliferaatiota verrattuna kontrolliin. Tämä lisäys näyttää tapahtuvan transkription (STAT)3-signaalianturin ja-aktivaattorin avulla, mutta ei AMPK-ja/tai solunulkoisten signaalisäätelykinaasi – (ERK) – merkinantoreittien kautta .

kaiken kaikkiaan tämä näyttö viittaa siihen, että irisinillä on keskeinen rooli tässä suhteessa, koska hippokampus on yksi tärkeimmistä Alzheimerin tautia sairastavista alueista ja liikunta aiheuttaa ihmisillä neurogeneesiä vähentäen Alzheimerin , Parkinsonin ja eräiden muiden hermoston rappeutumissairauksien riskiä, irisiini saattaa olla linkki liikunnan ja terveiden aivojen välillä. Toinen mielenkiintoinen kysymys, jota on käsiteltävä, on se, voiko irisiiniä ilmaista ja näytellä roolia muilla energiatasapainon säätelyyn osallistuvilla aivoalueilla, kuten hypotalamuksessa ja aivorungossa.

4. Irisiini, tutkimukset ihmisillä

4. 1. Ihmisen Liikuntageeni

kuten edellä on todettu, irisiinillä on erittäin säilyvä tehtävä, ja kuten jyrsijöillä, myös ihmisillä tämä hormoni esiintyy pääasiassa lihaksissa . Vaikka käytettävissä olevat tiedot osoittavat, että tämä on tärkein tuotannon lähde, havaittiin myös, että sekä ihonalainen että sisäelinten rasvakudos ilmentyi ja eritti FNDC5/irisiiniä . Toisaalta kiertävä irisiini havaittiin kaikkien tutkittavien seerumissa tai plasmassa, kun taas kiertävä FNDC5 havaittiin vain vähemmistöllä tutkittavista , mikä voitiin selittää erilaisella käsittelyllä vähemmistöryhmässä ihmisiä.

viimeisten kahden vuoden aikana useissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa on pyritty selvittämään FNDC5 / irisiinin roolia fysiologisissa olosuhteissa ja tautitiloissa. Spielgmanin ryhmä osoitti, että kestävyysliikuntaharjoittelu 10 viikon ajan terveillä aikuisilla ihmisillä nosti plasman irisiinipitoisuuksia lähtötilanteeseen verrattuna. ; tästä on kuitenkin joitakin ristiriitaisuuksia. Kun taas Huh et al. havaittiin myös , että verenkierrossa olevat irisiinipitoisuudet nousivat merkittävästi 30 minuutin kuluttua akuutista liikunnasta, toisessa tutkimuksessa nämä tulokset asetettiin kyseenalaisiksi. Muissa tutkimuksissa ei siis ole pystytty toistamaan fndc5-geenin aktivoitumista aerobisen liikunnan avulla nuoremmilla koehenkilöillä tai 20-80-vuotiailla tehdyssä resistenssiharjoittelututkimuksessa . Kirjoittajat epäilevätkin, onko irisiini ihmisen liikuntageeni. Nämä eroavuudet voidaan selittää sillä, että Irisin-tasot nousevat valtioissa, joissa tarvitaan enemmän energiaa, kuten kouluttamattomilla yksilöillä, kun taas koulutetuilla yksilöillä se ei ole tarpeen . Samansuuntaisesti tuore tutkimus vahvistaa, että pitempiaikainen tai yksittäinen liikunta ei merkittävästi lisää luurankolihas FNDC5: n ekspressiota tai seerumin irisiiniä .

näyttää siis siltä, että liikunta saattaa vaikuttaa irisiinitasoihin fysiologisesta tilasta riippuen. Tässä mielessä uusi tutkimus kuvaa, että hemodialyysia saavilla potilailla näyttää olevan pienempi plasman irisiini kuin terveillä koehenkilöillä ja heillä on myös harjoitusvastus; joten lihasmassan lisääntymisestä huolimatta heillä ei ole korkeampia irisiinipitoisuuksia .

4, 2. Metaboliset sairaudet

analysoitaessa korrelaatiota kehon max-indeksin (BMI) ja irisiinipitoisuuksien välillä havaittiin myös eroja. Joissakin tutkimuksissa havaittiin positiivinen korrelaatio BMI: n kanssa , kun taas toisissa raportoitiin nollakorrelaatio tai jopa negatiivinen korrelaatio . Tällä alalla tarvittaisiin syvempää tutkimusta, ja mahdollinen resistenssi tälle proteiinille olisi kuvattava, kuten eläinkokeet antavat ymmärtää . Lisäksi bariatrisen leikkauksen aiheuttaman painonpudotuksen on raportoitu laskevan IRISIINITASOJA painoindeksistä riippumatta . Tämän havainnon toiminnallista merkitystä on kuitenkin tutkittava tarkemmin.

samoin eräät ryhmät ovat osoittaneet tyypin 2 diabetes mellituksen (dmt2) ja irisiinitasojen välisen suhteen, vaikka on myös raportoitu, että irisiinin ilmentyminen ei ole yhteydessä ihmisen diabetestilaan . Useimmissa tutkimuksissa irisiinipitoisuudet ovat alhaisempia potilailla, joilla on DMT2 . Fernandez-Realin ryhmä ehdottaa, että lihavien ja dmt2-potilaiden vähäisempi irisiinin tuotanto lihas – /rasvakudoksessa voisi olla syynä lihavuuteen liittyvään ruskeaan tai beigeen rasvakudokseen. Siksi he pitävät irisiinipitoisuuksien nostamista ja rasvakudoksen ruskistumista mahdollisena kohteena aineenvaihduntasairauksien hoidossa .

samassa yhteydessä on uutisoitu toisestakin kohusta. Tutkimus yhden nukleotidin polymorfismeista (SNP) ihmisen fndc5-lokuksessa, joka koodaa irisiinin esiastetta, osoitti, että tämän lokuksen yhteinen geneettinen vaihtelu määrittää insuliiniherkkyyden . Lisäksi ihmisen myotubeista saadut tiedot osoittivat fndc5: n ilmentymisen ja insuliiniherkkyyden in vivo-mittausten välisen negatiivisen yhteyden. Tämä tulos näyttää ristiriitaiselta Boström et al: n hiiritietojen kanssa. who ilmoitti vähentäneensä insuliiniresistenssiä runsasrasvaisilla hiirillä adenoviruksen aiheuttaman fndc5-yliekspression jälkeen . Kun otetaan huomioon dmt2: n ja sydän-ja verisuonitautien yhteys, irisinin roolia on myös houkuttelevaa spekuloida. Tässä mielessä havaittiin, että fndc5: n ilmentymä sydämen vajaatoimintapotilaiden luustolihasbiopsiassa liittyy ihmisen HF: n toimintakykyyn ja että fndc5: n ilmentymän väheneminen saattaa heikentää aerobista suorituskykyä HF-potilailla .

verenkierrossa olevan irisiinin on myös todettu olevan suoraan yhteydessä lihasmassaan ja estradiolitasoihin ja kääntäen yhteydessä ikään keski-ikäisillä naisilla. Lisäksi se on negatiivisesti korreloi Ikä, insuliini, kolesteroli , ja adiponektiini tasot, sekä intrahepaattinen triglyseridien sisällön lihavia aikuisia . Vaikka eräässä toisessa tutkimuksessa esitetään, että postmenopausaalisten naisten populaatiossa, jonka painoindeksi on 24-45, irisiinitasot eivät korreloi 24 tunnin energiankulutuksen (EE) kanssa; kuitenkin alapopulaatiossa, jonka EE on ennustettua suurempi, irisiinitasot ja EE ovat hyvin korreloivia .

samoin kuin fyysinen aktiivisuus, lääkkeet saattavat myös nostaa irisiinipitoisuuksia ja siten vaikuttaa rasva-aineenvaihduntaan ja parantaa riskiä dyslipidemisten ja / tai lihavien henkilöiden keskuudessa. Tuoreiden tietojen perusteella kaikki näyttää viittaavan siihen, että näiden lääkkeiden välillä statiineilla voisi olla tässä mielessä tärkeä rooli . Tässä yhteydessä Gouni-Berthold ja yhteistyökumppanit ovat äskettäin kuvailleet, että simvastatiini, statiineihin kuuluva hypolipideeminen lääke, lisää irisiinipitoisuuksia sekä in vivo että in vitro . Vaikka voidaan olettaa, että tämä nousu voisi olla hyödyllistä esimerkiksi vaikuttamalla rasvakudoksen aineenvaihduntaan ja insuliiniresistenssiin, on tarpeen selvittää, ovatko irisiinitasot seurausta myokyyttivauriosta tai/ja statiinin aiheuttamasta solujen stressisuojauksesta .

toinen sairaus, jossa on muuttunut energiankulutus ja jossa esiintyy runsaasti metabolista epätasapainoa ja epänormaalia energiatasapainoa, on myös krooninen munuaissairaus (CKD). Havaittiin, että kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden irisiinipitoisuudet levossa ovat alhaisemmat riippumatta korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin pitoisuuksista. IRISIININ vähenemisen taustalla olevaa mekanismia CKD: ssä ei tunneta, vaikka vaikuttaakin siltä, että indoksyylisulfaatti, joka on proteiiniin sitoutuva ureeminen toksiini, vähentää FNDC5: n ilmentymistä luurankolihassoluissa ja irisiinitasoa soluviljelyalustassa . Kirjoittajat katsovat, että nämä tulokset osoittavat hyvää näyttöä siitä, miten uremia voi vaikuttaa irisiinitasoihin. Vaikka tällä tutkimuksella on joitakin rajoituksia, on ehdotettu, että irisiini voi olla Uusi terapeuttinen aine hoidettaessa kroonista munuaistautia sairastavien potilaiden metabolisia sairauksia.

5. Tulevaisuudennäkymät

kun Böstrom kollegoineen kuvaili irisiiniä nopeasti, nähtiin sen suuri terapeuttinen potentiaali. Irisin nähtiin mahdollisena hoitona diabetekseen ja ehkä myös lihavuuden hoitoon. Lisäksi pidettiin mahdollisuutena hoitaa Alzheimerin, Parkinsonin ja joidenkin muiden hermoston rappeumasairauksien potilaita. Uudet tutkimukset ovat kuitenkin alkaneet kyseenalaistaa alkuperäisiä odotuksia . Vaikka jyrsijöistä on raportoitu selkeitä tietoja, irisiinin termogeeninen vaikutus ihmisiin on edelleen kiistanalainen, eikä ole selvää, onko liikunnalla vaikutusta irisiinitasoihin . Itse asiassa Raschke ja työtoverit kuvailivat äskettäin, että fndc5-geeni ei aktivoidu ihmisen supistuessa eikä sillä ole vaikutusta ihmisen preadiposyyttien ”brite” – erilaistumiseen ; jopa he ehdottavat, että hiirten irisiinitoiminto menetetään ihmisillä. Vaikuttaa siis ilmeiseltä, että tarvitaan lisätutkimuksia tämän alan perusteellisen selventämiseksi.

ensimmäiset lisätutkimukset olisivat tarpeen sen selvittämiseksi, mikä on fndc5 / irisiinin eri muotojen tarkka rooli ja onko olemassa erilainen proteolyysin mekanismi, kuten on jo ehdotettu . Toisaalta on ehdottoman välttämätöntä luonnehtia reseptori ja signaalireitti, mikä mahdollistaa irisinin toiminnan paremman ymmärtämisen. Kuten muillakin hormoneilla, se näyttää olevan toleranssi-tai resistenssimekanismi irisinille . Siten määriteltäisiin myös tekijät, jotka vaikuttavat irisinin sietokykyyn ja/tai resistenssiin. Samoin odotetaan innokkaasti laajempia tutkimuksia eri kohorteilla, joissa arvioidaan Irisin-geenin geneettistä vaihtelua ja sen suhdetta lihavuuteen ja siihen liittyviin liitännäissairauksiin koko eliniän ajan. Toinen tärkeä näkökohta, joka meidän on otettava huomioon, on se, että ihmislepakko on läheistä sukua jyrsijän beigelle rasvalle eikä klassiselle LEPAKOLLE .jos siis haluamme tutkia Irisin-vaikutusta IHMISLEPAKASSA, tarvitaan beigellä rasvalla varustettu jyrsijämalli. BAT: n käyttö kohde-elimenä aineenvaihduntasairauksien hoidossa vaatii intensiivistä tutkimustyötä.

yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka irisiiniä koskeva nykyinen ja tuleva tutkimus on erittäin lupaava ja tiedämme siitä jo paljon (kuva 2), sitä on edelleen syvennettävä useilla osa-alueilla, jotta voidaan selventää sen kaikkia mahdollisuuksia mielekkäänä huumekohteena ihmisten tautitiloissa.

kiitokset

näihin tuloksiin johtanut tutkimus on saanut rahoitusta Euroopan yhteisön seitsemännestä puiteohjelmasta (FP7 / 2007-2013) avustussopimuksen nro mukaisesti. 281854—Oberstress European Research Council Project(ML) ja No. 245009-The Neurofast project (ML ja CD), ja Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR ja 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), MINECO saivat osarahoitusta EU: n FEDER-ohjelmasta (CD: BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición on isciii: n aloite. Rahoittajilla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelussa, tiedonkeruussa ja analysoinnissa, julkaisupäätöksessä tai paperin valmistelussa.