on useita erilaisia suurjännitesidonnaisia kalsiumkanavia (Hvgcc). Ne ovat rakenteellisesti homologisia eri tyyppien kesken; ne ovat kaikki samanlaisia, mutta eivät rakenteellisesti identtisiä. Laboratoriossa ne on mahdollista erottaa toisistaan tutkimalla niiden fysiologisia rooleja ja / tai tiettyjen toksiinien estoa. Suurjännite-aidattuja kalsiumkanavia ovat hermo-n-tyypin kanava, jonka estää ω-conotoksiini GVIA, R-tyypin kanava (R tarkoittaa resistenttiä muille salpaajille ja toksiineille, lukuun ottamatta SNX-482: ta), joka osallistuu huonosti määriteltyihin prosesseihin aivoissa, läheistä sukua oleva ω-agatoksiinien salpaama P/Q-tyypin kanava ja dihydropyridiinille herkät L-tyypin kanavat, jotka vastaavat luuston, sileän lihaksen ja sydänlihaksen heräte-supistumiskytkennästä ja hormonierityksestä endokriinisissä soluissa.
| Current type | 1,4-dihydropyridine sensitivity (DHP) | ω-conotoxin sensitivity (ω-CTX) | ω-agatoxin sensitivity (ω-AGA) |
| L-type | blocks | resistant | resistant |
| N-type | resistant | blocks | resistant |
| P/Q-type | resistant | resistant | blocks |
| R-type | resistant | resistant | resistant |
viittaus taulukkoon löytyy osoitteesta Dunlap, Luebke and Turner (1995).
α1–alayksikkö
α1-alayksikkö (molekyylimassaltaan~190 kDa) on kanavan toiminnan edellyttämä ensisijainen alayksikkö hvgcc: ssä, ja se koostuu ominaispiirteistä neljästä homologisesta I-IV-domeenista, joissa kussakin on kuusi transmembraanista α-heliisiä. Α1-alayksikkö muodostaa Ca2+ – selektiivisen huokosyksikön, joka sisältää jännitettä aistivat koneet ja lääkkeen/toksiinin sitoutumispaikat. Ihmisillä on tunnistettu yhteensä kymmenen α1-alayksikköä: α1-alayksikkö sisältää 4 homologista domeenia (merkitty I-IV), joista jokainen sisältää 6 transmembraania (S1–S6). Tämä asetelma on analoginen homo-tetrameerille, joka muodostuu jännitteisistä kaliumkanavista koostuvista yhden domeenin alayksiköistä (jotka myös sisältävät 6 TM: n heliksiä). 4-domain-arkkitehtuuria (ja useita keskeisiä sääntelypaikkoja, kuten EF hand ja IQ domain C-terminuksessa) jakavat myös jännitteellä aidatut natriumkanavat, joiden arvellaan olevan evolutionaarisesti sukua Vgccc: ille. Transmembrane helices alkaen 4 domains line up muodostaa kanavan oikea; S5-ja S6-kierteiden ajatellaan linjaavan sisemmän huokospinnan, kun taas S1-4-kierteillä on roolit poraus-ja jännitemittauksessa (erityisesti S4). Vgcc: t ovat alttiita nopealle inaktivoinnille, jonka arvellaan koostuvan 2 komponentista: jännitteellä (VGI) ja kalsiumilla (CGI). Nämä erotetaan toisistaan käyttämällä joko Ba2+ – tai Ca2+ – varauskantajana ulkoisessa tallennusliuoksessa (in vitro). CGI-komponentin katsotaan johtuvan Ca2+-sitovan signalointiproteiini kalmoduliinin (CaM) sitoutumisesta vähintään 1 kohtaan kanavalla, koska Ca2+-null CaM-mutantit poistavat CGI: n L-tyypin kanavissa. Kaikilla kanavilla ei ole samoja säätelyominaisuuksia, ja näiden mekanismien yksityiskohdat ovat vielä suurelta osin tuntemattomia.
| Tyyppi | jännite | α1 alayksikkö (geeninimi) | liittyvät alayksiköt | useimmin esiintyvät |
| l-tyypin kalsiumkanava (”pitkäkestoinen” eli ”DHP-reseptori”) | hva (suurjänniteaktivoitu) | cav1.1 (cacna1s) cav1.2 (cacna1c) cav1.3 (cacna1d) cav1.4 (CACNA1F) |
α2δ, β, γ | Skeletal muscle, smooth muscle, bone (osteoblasts), ventricular myocytes** (responsible for prolonged action potential in cardiac cell; also termed DHP receptors), dendrites and dendritic spines of cortical neurones |
| P-type calcium channel (”Purkinje”) /Q-type calcium channel | HVA (high voltage activated) | Cav2.1 (CACNA1A) | α2δ, β, mahdollisesti γ | Purkinjen neuronit pikkuaivojen / pikkuaivojen raesoluissa |
| n-tyypin kalsiumkanava (”hermosto”/”ei-L”) | hva (suurjännite aktivoitu) | Cav2.2 (CACNA1B) | α2δ/β1, β3, β4, mahdollisesti γ | koko aivoissa ja ääreishermostossa. |
| R-tyyppinen kalsiumkanava (”jäännös”) | välijännite aktivoitu | Cav2.3 (CACNA1E) | α2δ, β, mahdollisesti γ | pikkuaivojen raesolut, muut neuronit |
| T-tyypin kalsiumkanava (”transientti”) | matalajännitteinen aktivoitunut | Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I) |
neuronit, solut, joilla on sydämentahdistimen toimintaa, luu (osteosyytit) |
α2δ alayksikkö
α2δ geeni muodostaa kaksi alayksikköä: α2 ja δ (jotka ovat molemmat sama geeni). Ne liittyvät toisiinsa disulfidisidoksen kautta ja niiden yhteenlaskettu molekyylipaino on 170 kDa. Α2 on solunulkoinen glykosyloitunut alayksikkö, joka vuorovaikuttaa eniten α1-alayksikön kanssa. Δ-alayksikössä on yksi transmembraanialue, jossa on lyhyt solunsisäinen osuus, joka ankkuroi proteiinin plasmakalvoon. Α2δ geenejä on 4:
- CACNA2D1 (CACNA2D1),
- CACNA2D2 (CACNA2D2),
- (CACNA2D3),
- (CACNA2D4).
α2δ: n Koekspressio parantaa α1-alayksikön ilmentymistasoa ja aiheuttaa virran amplitudin nousun, nopeamman aktivaatio-ja inaktivaatiokinetiikan sekä hyperpolarisoivan muutoksen inaktivaation jänniteriippuvuudessa. Osa näistä vaikutuksista havaitaan beta-alayksikön puuttuessa, kun taas toisissa tapauksissa vaaditaan beeta-alayksikön rinnakkaisilmaisua.
α2δ-1-ja α2δ-2-alayksiköt ovat gabapentinoidien sitoutumiskohta. Tähän lääkeryhmään kuuluu kaksi epilepsialääkettä, gabapentiini (Neurontin) ja pregabaliini (Lyrica), joita käytetään myös kroonisen neuropaattisen kivun hoidossa. Α2δ-alayksikkö on myös keskeisen depressantin ja anksiolyyttisen fenibuutin sitoutumiskohta muissa kohteissa tapahtuvien vaikutusten lisäksi.
β-alayksikkö
solunsisäinen β-alayksikkö (55 kDa) on solunsisäinen MAGUKIN kaltainen proteiini (membraaniin liittyvä Guanylaattikinaasi), joka sisältää guanylaattikinaasin (GK) ja SH3: n (src-homologia 3) domeenin. Β-alayksikön guanylaattikinaasidomeeni sitoutuu α1-alayksikön I-II sytoplasmasilmukkaan ja säätelee HVGCC: n aktiivisuutta. Β-alayksikölle tunnetaan neljä geeniä:
- cacnb1 (CACNB1),
- cacnb2 (CACNB2),
- cacnb3 (cacnb3),
- cacnb4 (cacnb4).
on oletettu, että sytosolisella β-alayksiköllä on merkittävä rooli lopullisen α1-alayksikön konformaation stabiloinnissa ja sen toimittamisessa solukalvolle, koska se kykenee peittämään α1-alayksikön endoplasmaisen retikulumin retentiosignaalin. Endoplasmainen retentiojarru on α1-alayksikön I-II-silmukassa, joka peittyy β-alayksikön sitoutuessa. Tämän vuoksi β-alayksikkö toimii aluksi säätelemään virrantiheyttä säätelemällä solukalvolla ilmaistua α1-alayksikön määrää.
tämän salakuljetusroolin lisäksi β-alayksiköllä on tärkeitä tehtäviä, jotka ovat aktivointi-ja inaktivointikinetiikan säätely sekä α1-alayksikön aktivoitumiseen liittyvän jänniteriippuvuuden hyperpolarisointi, jotta suurempi virta kulkee pienempiin depolarisaatioihin. Β-alayksiköllä on vaikutuksia sydämen A1C: n kinetiikkaan Xenopus laevis-varhaismunasoluissa yhdessä β-alayksiköiden kanssa ilmaistuna. Β-alayksikkö toimii tärkeänä kanavan elektrofysiologisten ominaisuuksien modulaattorina.
hyvin säilyneen 18-aminohappoalueen solunsisäisessä α1-alayksikössä domeenien I ja II (Alfainteraktiodomeeni, AID) ja β-alayksikön GK-alayksikön alueen (Alfainteraktiodomiinisidontatasku) välisen vuorovaikutuksen uskottiin aivan viime aikoihin asti olevan yksin vastuussa β-alayksikön sääntelyvaikutuksista. Viime aikoina on havaittu, että β-alayksikön SH3-toimialue antaa myös lisää säätelyvaikutuksia kanavan toimintaan, mikä avaa β-alayksiköllä olevan useita säätelyvaikutuksia α1-alayksikön kanssa. TUKISEKVENSSI ei myöskään näytä sisältävän endoplasmaista retentiosignaalia,ja tämä saattaa sijaita I-II α1 – alayksikön muilla alueilla.
γ-alayksikön
γ1-alayksikön tiedetään liittyvän luustolihasten vgcc-komplekseihin, mutta todisteet kalsiumkanavan muista alatyypeistä ovat epävarmoja. Γ1-alayksikkö glykoproteiini (33 kDa) koostuu neljästä transmembraanikierteestä. Γ1-alayksikkö ei vaikuta ihmiskauppaan, eikä sen tarvitse suurimmaksi osaksi säädellä kanavakompleksia. Γ2, γ3, γ4 ja γ8 liittyvät kuitenkin myös AMPA-glutamaattireseptoreihin.
gamma-alayksiköille on 8 geeniä:
- γ1 (CACNG1),
- γ2 (CACNG2),
- γ3 (CACNG3),
- γ4 (CACNG4),
- (cacng5),
- (CACNG6),
- (CACNG7) ja
- (cacng8).
Lihasfysiologisesti
kun sileä lihassolu depolarisoituu, se aiheuttaa jännitegeneroitujen (L-tyypin) kalsiumkanavien avautumisen. Depolarisaation voi saada aikaan solun venyttely, agonistisidos sen g-proteiinikytkettyyn reseptoriin (GPCR) tai autonomisen hermoston stimulaatio. L-tyypin kalsiumkanavan avautuminen aiheuttaa solunulkoisen Ca2+: n tulvan, joka sitten sitoo kalmoduliinia. Aktivoitunut kalmoduliinimolekyyli aktivoi myosiinin valoketjukinaasin (mlck), joka fosforyloi myosiinin paksuina filamentteina. Fosforyloitu myosiini pystyy muodostamaan ristisyitä aktiinin ohuiden filamenttien kanssa, ja sileä lihassyy (eli solu) supistuu liukuhehkulankamekanismin kautta. (Katso viite havainnollistamiseksi signalointi cascade mukana L-tyypin kalsiumkanavia sileän lihaksen).
L-tyypin kalsiumkanavia rikastetaan myös poikkijuovaisten lihassolujen t-tubuluksissa eli luuston ja sydämen myofibereissä. Kun nämä solut depolarisoituvat, L-tyypin kalsiumkanavat avautuvat sileän lihaksen tavoin. Luurankolihaksissa varsinainen kanavan avautuminen, joka on mekaanisesti aidattu kalsiumia vapauttavaan kanavaan (alias ryanodiinireseptori eli RYR) sarkoplasmisessa retikulumissa (SR), aiheuttaa RYR: n avautumisen. Sydänlihaksessa L-tyypin kalsiumkanavan avaaminen mahdollistaa kalsiumin tulon soluun. Kalsium sitoutuu SR: ssä oleviin kalsiumin vapautumiskanaviin (RYRs) ja avaa ne; tätä ilmiötä kutsutaan ”kalsiumin indusoimaksi kalsiumin vapautumiseksi” eli CICR: ksi. Kuitenkin RYRs avataan, joko mekaanisen gating tai CICR, Ca2+ vapautuu SR ja pystyy sitoutumaan troponiini C aktiinifilamentit. Tämän jälkeen lihakset supistuvat liukuhehkulangan mekanismin kautta aiheuttaen sarkomeerien lyhenemisen ja lihasten supistumisen.
ilmentymisen muutokset kehityksen aikana
kehityksen alkuvaiheessa esiintyy paljon T-tyypin kalsiumkanavia. Hermoston kypsymisen aikana n-tai L-tyypin virtausten ilmentyminen korostuu. Tämän seurauksena kypsät neuronit ilmaisevat enemmän kalsiumkanavia, jotka aktivoituvat vasta, kun solu depolarisoituu merkittävästi. Myös matalajänniteaktivoitujen (Lva) ja korkeajänniteaktivoitujen (hva) kanavien eri ilmentymistasoilla voi olla tärkeä rooli hermosolujen erilaistumisessa. Kehitettäessä Xenopus-selkäydinneuroneja LVA-kalsiumkanavilla on spontaani kalsiumvaihteisto, joka voi olla tarpeen, jotta hermosolu voi omaksua Gabaergisen fenotyypin sekä prosessin kasvun.