JOP. Journal of the haima

Keywords

setuksimabi; Drug Therapy; Epidermal Growth Factor; erlotinibi; Haimakasvaimet; panitumumabi; Protein Kinase Inhibitors; Receptor, Epidermal Growth Factor

lyhenteet

ADL: activities of daily life; BSA: body surface area; CTC: common toxicity criteria; CTCAE: common terminology criteria for adverse events; CTG: Clinical Trials Group; HR: hazard ratio; NCI: National Cancer Institute, USA National Institute of Health; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: sunburn protection factor

Conflict of eturistiriidat

tekijöillä ei ole mahdollisia eturistiriitoja

johdanto

vuonna 2008 arvioitiin noin 37 680 uutta tapausta ja 34 290 kuolemantapausta, haiman adenokarsinooma on neljäs johtava syöpäkuolemien aiheuttaja Yhdysvalloissa . Diagnosointihetkellä 80% potilaista sairastaa paikallisesti levinnyttä, leikattavaa tai metastasoitunutta tautia, mikä on merkittävä terapeuttinen dilemma . Leikkaus on haimasyövän ainoa parantava hoito, mutta silloinkin pitkäaikainen elossaoloaika on alle 20%, mikä viittaa liitännäishoidon (kemoterapia tai/ja sädehoito) tarpeeseen. Toisen sytotoksisen aineen (5-FU, sisplatiini, oksaliplatiini) lisääminen osoitti merkittävää etua hoitovasteen ja taudin etenemisvapaan elinajan kannalta, mutta se ei tuottanut merkittävää kokonaiselinaikahyötyä .

äskettäin faasin III National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) – tutkimus osoitti, että gemsitabiinin ja epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) estäjän erlotinibin yhdistelmällä saavutettiin tilastollisesti merkitsevä eloonjäämishyöty verrattuna pelkkään gemsitabiiniin . Yhdistetyssä hoitoryhmässä kuolemanriski pieneni 18% tai elossaoloaika parani 22% verrattuna pelkkään gemsitabiiniryhmään, ja se oli tilastollisesti parempi 1 vuoden elossaolossa (23, 8% vs. 19, 4%; P=0, 028) ja mediaanieloonjäämisessä (6, 4 vs. 6, 0 kuukautta) . Näiden tietojen perusteella Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) on antanut luvan erlotinibin antamiseen yhdessä gemsitabiinin kanssa pitkälle edenneen haimasyövän hoitoon.

erlotinibi on erittäin spesifinen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (HER1 / EGFR) tyrosiinikinaasin estäjä . Se estää ATP: n sitoutumista her1/EGFR-tyrosiinikinaasiin normaaleissa soluissa ja kasvainsoluissa. Useat ihmisen maligniteetit liittyvät epidermaalisen kasvutekijän reseptorin poikkeavaan ilmentymiseen. Jälkimmäinen on liittynyt kemoresistenssiin ja huonoon ennusteeseen . Tyrosiinikinaasi HER1 / EGFR on mahdollinen kohde hoidollisille toimenpiteille munasarja -, pää -, kaula -, keuhko -, rinta -, virtsarakko-ja muissa levyepiteelisyövissä .

erlotinibia saavien potilaiden yleisin haittavaikutus on jäljempänä kuvattu ihottuma ja ripuli. Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat interstitiaalinen keuhkosairaus erityisesti gemsitabiini-ja erlotinibihoidon jälkeen, mahdollisesti yhteisvaikutuksesta johtuva .

ihottuma on erlotinibin yleisin haittavaikutus metastasoituneilla haimasyöpäpotilailla, mikä johtaa joskus tämän mahdollisesti hyödyllisen hoidon lopettamiseen. Lisäksi tämän nimenomaisen potilasryhmän hoito on pääasiassa palliatiivista, ja elämänlaadun säilyttämisen tulisi olla hoitavan lääkärin tärkein prioriteetti. Ihottuma heikentää usein merkittävästi elämänlaatua ja vaatii siksi itsepintaista hoitoa. Tässä käsikirjoituksessa käymme läpi erlotinibin aiheuttaman ihottuman patogeneesiä koskevia tietoja ja annamme ohjeet sen hoidosta

erlotinibin aiheuttaman ihottuman

ilmaantuvuus

ihottuma on dokumentoitu yhdeksi yleisimmistä haittavaikutuksista erlotinibia ja muita EGFR-estäjiä saaneilla potilailla, joita esiintyi vähintään 79%: lla erlotinibia saaneista potilaista . EGFR: n estäjiä saaneilla potilailla esiintyy usein ihottumaa, joka vaihtelee 50-100%: lla . Luokan 3-4 ihottuma (kirjoittajat käyttivät yleisiä Terminologiakriteerejä v2.https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) dokumentoitiin 9%: lla erlotinibihoitoa saaneista potilaista, joiden annosta pienennettiin 6%: lla ja hoito keskeytettiin 1%: lla potilaista . Haimasyöpätutkimuksessa tulokset olivat samansuuntaisia (5%): annosta pienennettiin 2%: lla potilaista ja hoito keskeytettiin 1%: lla potilaista .

erlotinibin aiheuttaman ihottuman patogeneesiä

Erlotinibiin liittyvän ihottuman taustalla olevaa patogeneesiä ymmärretään edelleen puutteellisesti, mutta follikulaarisen ja interfollikulaarisen epidermaalisen kasvun signalointireitin häirinnällä katsotaan olevan suuri merkitys. Ihottuma kehittyy jo kolmen päivän kuluttua erlotinibihoidon aloittamisesta, keskimäärin kahdeksan päivän kuluttua . Se muistuttaa akne ja on makroskooppisesti kuvattu hyvin rajattu punoittava papulopustulaarinen leesiot vaihtelevat pin-head linssikokoon. Myös karstaa ja kutinaa on havaittu , joskus samanlainen seborrooinen dermatiitti tai Pityrosporum follikuliitti. Vaikka ihottuma on yleisesti kutsutaan ”acneiform”, se ei ole akne ja ei pitäisi käsitellä akne. Yleisesti kärsivät alueet ovat kasvot, kaula ja ylempi rintakehän. On mikroskooppinen tasolla, lymfosyyttinen perifolliculitis tai märkivä pinnallinen follikuliitti toissijainen follikulaarinen repeämä on visualisoitu Busam et al. .

follikulaarisen ja interfollikulaarisen epidermaalisen kasvun signalointireitin häiriintymisellä katsotaan olevan suuri merkitys. Ihottuma kehittyy jo kolmen päivän kuluttua erlotinibihoidon aloittamisesta, keskimäärin kahdeksan päivän kuluttua . Se muistuttaa akne ja on makroskooppisesti kuvattu hyvin rajattu punoittava papulopustulaarinen leesiot vaihtelevat pin-head linssikokoon. Myös karstaa ja kutinaa on havaittu , joskus samanlainen seborrooinen dermatiitti tai Pityrosporum follikuliitti. Vaikka ihottuma on yleisesti kutsutaan ”acneiform”, se ei ole akne ja ei pitäisi käsitellä akne. Yleisesti kärsivät alueet ovat kasvot, kaula ja ylempi rintakehän. On mikroskooppinen tasolla, lymfosyyttinen perifolliculitis tai märkivä pinnallinen follikuliitti toissijainen follikulaarinen repeämä on visualisoitu Busam et al. .

epidermaalisen kasvun stimuloinnin, erilaistumisen estämisen lisäksi EGFR: llä on myös tärkeä rooli UV-säteilyn aiheuttamilta vaurioilta suojautumisessa, tulehduksen estämisessä ja haavan paranemisen nopeuttamisessa. EGFR: n tiedetään ilmentyvän epidermaalisissa keratinosyyteissä, talirauhasissa ja ekcriinirauhasissa sekä karvatupen epiteelissä, ja suurin ilmentymä tapahtuu lisääntyvissä ja erilaistumattomissa keratinosyyteissä, jotka sijaitsevat epidermiksen tyvi-ja suprabaalikerroksissa ja karvatupen ulkojuuressa. EGFR: n Druginduced inhibition uskotaan muuttavan keratinosyyttien proliferaatiota, erilaistumista, migraatiota ja kiinnittymistä, ja tämä saattaa auttaa selittämään papulopustulaarisen reaktion ja kseroosin.

erlotinibi estää epidermaalisen kasvun faktorista solujen proliferaatiota nanomolaarisena pitoisuutena ja estää myös solusyklin proliferaation . Näihin muutoksiin liittyy in vitro tulehduksellisten solumyrkkyjen vapautuminen, jotka värväävät leukosyyttejä, jotka johtavat keratinosyyttien apoptoosiin ja sen jälkeen arkuuteen, papulopustuluksiin ja periungaaliseen tulehdukseen. Nämä muutokset voivat myös suosia bakteerien liikakasvua, mikä pahentaa tulehdusta. Hiirimallien mukaan ihottuma on ohimenevää ja häviää pitkäaikaisessa hoidossa, ehkä EGFR-reseptorin salpauksen seurauksena. Mitra ja Simcock ovat osoittaneet, että erlotinibin aiheuttama ihottuma säästi ihoa aiemmassa säteilykentässä. Itse asiassa Lacouture et al. ovat selittäneet, että sädehoito johtaa terveiden karvatuppien ja talirauhasten tuhoutumiseen. Näin ollen EGFR-estäjät eivät vaikuta aiemmin säteilytettyihin alueisiin. Sen sijaan akuutti säteily voi johtaa kohdealueen tulehdukseen, koska lisääntyvät kantasoluperäiset ihosolut ovat radiosensitiivisiä. Lopuksi Harari ym. ovat ehdottaneet, että erlotinibi voi toimia radiosensitisaattorina: papulopustulaarinen purkaus tapahtui äskettäin säteilytetyssä kohdassa erlotinibihoidon aloittamisen jälkeen. Ihottuman aiheuttamiseen tarvittavan säteilyn määrä ei ole selvä. Lopuksi näyttää siltä, että säteilytyksen ja erlotinibin annostelun välinen aika on ratkaiseva ihottuman kehittymisessä säteilytetyillä alueilla.

ihottuman ilmentyminen

keskeisissä tutkimuksissa ihottuman vaikeusaste luokiteltiin NCI-CTC version 2.0 kriteerien mukaan (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) ennen vuotta 2006 ja sen jälkeen NCI: n Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 criteria (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (kuva 1, Taulukko 1). Tämä kriteeri on kuitenkin suunniteltu ensisijaisesti seurantavälineeksi, eikä sen käyttö interventioiden valinnassa ja niiden tehokkuuden ennustamisessa ole selvää. Lisäksi EGFR-estäjään liittyvät ihottumat ovat yleensä

rajoittuu kasvoihin ja ylävartaloon, ja voi olla hyvin vaikea tällaisissa anatomisissa kohdissa. Lisäksi luokan 1 kynnen muutoksiin liittyviä värimuutoksia, kuoppaantumista ja harjaantumista ei tapahdu EGFR-inhibiittorihoidon seurauksena. Näiden rajoitusten poistamiseksi on ehdotettu yksinkertaisempaa EGFR-estäjiin keskittyvää luokitusjärjestelmää (Taulukko 2).

kliininen merkitys

on esitetty, että ihottumaa voitaisiin käyttää objektiivisena hoitovasteena ja että se mahdollisesti liittyisi pidentyneeseen elossaoloon. Useilla eri EGFR-aineilla tehdyt tutkimukset osoittavat korrelaatiota ihottuman ja kliinisen tehon välillä. Ihoihottuma näyttää olevan kliinisen hyödyn korvike.

NCIC-CTG-tutkimuksessa suurimmalle osalle potilaista (81%) kehittyi 2.asteen ihottuma. Erlotinibia saaneilla potilailla, joille kehittyi ihottuma, elinajan mediaani oli 7, 1 kuukautta (luokka 1) tai 11, 1 kuukautta (luokka 2), kun taas 3 kuukautta.3 kuukautta potilailla, joille ei kehittynyt ihottumaa erlotinibin käytön aikana. Ihottuman kehittyminen oli yhteydessä yleiseen ja taudin etenemisvapaaseen elinaikaan ja nämä korrelaatiot lisääntyivät vaikeusasteella (aste 1 vs. ei ihottumaa: riskisuhde (HR) 0, 47, p<0, 001; aste 2 tai enemmän vs. ei ihottumaa: HR 0, 29; p<0, 001) . Ihottumaa esiintyi kuitenkin myös 18%: lla lumelääkettä saaneista potilaista, joiden elinajan mediaani oli 8, 2 kuukautta. Lumelääkettä saaneilla potilailla, joille ei kehittynyt ihottumaa, elinajan mediaani oli 4, 7 kuukautta. Yhdistelmähoitoryhmässä (gemsitabiini ja erlotinibi) 81%: lle potilaista kehittyi ihottuma, kun vertailuryhmän potilaista vastaava luku oli 30%.

tuloksia on vaikea analysoida, sillä gemsitabiinin tiedetään itsessään aiheuttavan ihottumaa. Ihottuma näytti korreloivan täydelliseen vasteeseen, osittaiseen vasteeseen ja vakaaseen sairauteen (asteen 2 tai useampi ihottuma vs. ei-ihottuma HR 0, 47, p<0, 001) . Erlotinibia ja gemsitabiinia saaneilla potilailla mediaalinen elinaika piteni 10, 8 kuukaudella (2.asteen ihottuma), 5, 7 kuukaudella (1. asteen ihottuma) ja 5, 4 kuukaudella (ei ihottumaa). Perez-Soler ym. ovat raportoineet, että ihottumaa saivat kaikki potilaat, joilla oli objektiivinen vaste erlotinibille, sekä 95%: lla 22 potilaasta, joilla tauti oli vakaa, kun taas 54%: lla 28 potilaasta, joilla tauti oli etenevä . Ihottumia on kuvattu myös muiden EGFR: n estäjien, kuten setuksimabin ja panitumumabin, käytön aikana, ja ne on yhdistetty parempaan eloonjäämiseen.

on arveltu, että ihottuma paranee kliinisesti hoitoa jatkettaessa. Vaikea ihottuma saattaa kuitenkin olla ratkaiseva syy erlotinibihoidon keskeyttämiseen potilailla, jotka saavat hoitoa kliinisten tutkimusten ulkopuolella. Jos ihottuma on itse asiassa korvaava merkki hoidon onnistumisesta, hoidon lopettavat potilaat saattavat lopettaa elämää pidentävän hoidon. Tämän vuoksi on erittäin tärkeää käyttää kaikkia käytettävissä olevia keinoja erlotinibin aiheuttaman ihottuman hoidossa, jotta potilaita ei estettäisi lopettamasta sitä.

annoksen suurentaminen

yksi tärkeä kysymys on, voiko erlotinibiannoksen suurentaminen aiheuttaa ihottumaa tai lisätä ihottuman vakavuutta potilailla, joille ei kehity ihottumaa määrätyn aloitusannoksen aikana. Erlotinibin vuorokausiannos ainoana lääkkeenä ja yhdistelmätutkimuksissa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa on 150 mg. Keskeisessä NCIC-tutkimuksessa 23 potilasta sai 150 mg: n erlotinibin aloitusannoksella hoitoa, ja heistä 11 vaati protokollan mukaan annoksen pienentämistä toksisuuden vuoksi, mikä viittaa siihen, että aloitusannos saattaa olla liian suuri . Erlotinibin farmakokinetiikka on aiemmissa tutkimuksissa vaihtellut merkittävästi puhdistumaprosentin ja AUC-arvon vaihdellessa jopa seitsenkertaiseksi. On mahdollista, että erlotinibiannoksen nostaminen yli 100 mg: n potilailla, joilla ei ole toksisuutta, voi olla hyödyllistä.

EGFR-polymorfismi

herää kysymys, miksi joillekin potilaille kehittyy ihottumaa ja toisille ei erlotinibia. Mahdollisia selityksiä voivat olla muun muassa yksilölliset erot lääkealtistuksessa, immuunijärjestelmän eheys tai EGFR: n polymorfismit. Kuten aiemmin on kuvattu, että ihottuma kehittyy yleensä 2 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta, ihottumaa voidaan käyttää biomarkkerina tulevissa tutkimuksissa, koska aloitusjakson jälkeen potilaat voidaan stratifioida sen mukaan, esiintyikö ihottumaa ja satunnaistetaanko ne eri hoitoihin tai erlotinibiannoksiin.

hoito

koska tiedot viittaavat siihen, että ihottuman kehittyminen potilaille, joille kehittyy ihottuma erlotinibin jälkeen, viittaa tehoon, on tärkeää kehittää tehokkaita strategioita ihottuman hallitsemiseksi erlotinibihoidon jatkamisen aikana. Ihottuman optimaalinen hoito erlotinibia saavilla potilailla on edelleen kiistanalaista, mutta on ryhdyttävä ennakoivaan lähestymistapaan, jotta potilaat voivat jatkaa hoitoa ilman annoksen keskeyttämistä tai lääkityksen lopettamista. On myös tärkeää neuvoa potilaita erlotinibin ihottuman kehittymisen myönteisistä puolista osana tämän haittavaikutuksen kliinistä hoitoa.

Yleisohjeet

ihonhoito. Kaikkia potilaita on kannustettava käyttämään paksua alkoholitonta pehmentävää ainetta ihon kuivumisen estämiseksi ja lievittämiseksi .

Suojaa auringonvalolta. Potilaat voivat minimoida purkauksen laajuuden tai voimakkuuden välttämällä auringonottoa tai suoraa, voimakasta auringonvaloa, korkeaa lämpöä tai kosteutta hoidon aikana . Käytä aurinkosuojaa, jonka suojakerroin (SPF) on 15 tai korkeampi.

meikkiin liittyvät asiat. Ihottuman voi peittää meikillä. Ihotautilääkärin hyväksymä peite voidaan käyttää, vaikka mikä tahansa meikkivoide voi olla hyödyllinen. Meikki tulee poistaa hypoallergeenisella (ihoystävällisellä) nestemäisellä puhdistusaineella .

paikallinen hoito. Suurin osa paikallinen hoito mukana käyttö ajankohtaisia antibiootteja (clindamycin geeli tai lotion) ja ajankohtainen steroideja. Ajankohtaisista anti-inflammatorisista (akne) valmisteista on reported-raportteja. Ajankohtaisia antibiootteja käytetään yleensä, kun märkärakkulat ovat läsnä tai kehittymässä. Käyttö tai edut ajankohtainen steroideja on kiistanalainen. Setuksimabin valmistajat (Bristol-Myers Squibb, Co., New York, NY, Yhdysvallat; Imclone Systems, Inc., New York, NY, Yhdysvallat) neuvoo olemaan käyttämättä ajankohtaisia steroideja, koska se voi aiheuttaa infektiokomplikaatioita. Mutta muut laitokset ovat käyttäneet korkean potenssin aineita, kuten klobetasolipropionaattia 1. tai 2 .asteen ihottumassa tulehduksen torjumiseksi ja infektion estämiseksi. Myös hydrokortisoni Valerate ajankohtainen steroidi kerma tai voide on käytetty varhaisessa ihottuma hyvin tuloksin. EGFR-estäjien aiheuttaman ihottuman patologia eroaa acne vulgaris-bakteerista, joten aknen vulgaris-lääkkeitä, kuten bentsoyyliperoksidia, ei tule käyttää. Eräässä laitoksessa käytettiin aknepesua, kuten bentsoyyliperoksidia nukkumaan mennessä, ja se auttoi setuksimabiin liittyvän ihottuman hallinnassa, mutta johti ihon kuivumiseen ja polttavaan tunteeseen eikä ollut yhtä tehokas kuin steroidivoiteet ja ajankohtaiset antibiootit . Tällaisia tietoja ei ole erlotinibin käytöstä.

systeeminen hoito. Systeeminen hoito tällaisia steroideja (vähentää epämukavuutta) ja suun kautta antibiootteja on käytetty asteen 3 tai 4 ihottuma jotta kokea oireita tai hoitaa komplikaatio ihottuma. Jos infektio epäillään ihottumasta epäillään suun kautta antibiootteja, kuten tetrasykliinit (Minosykliini) voidaan käyttää infektion hoitoon. Tetrasykliinillä on heikot anti-inflammatoriset vaikutukset ja kohtuullisen hyvä aktiivisuus Staphylococcus aureusta vastaan.

ihottuman hoito suhteessa vaiheeseen

jos potilaalle kehittyy erlotinibiin liittyvä ihottuma, suositellaan seuraavia toimenpiteitä reaktion vaikeusasteen perusteella (Taulukko 3, kuva 2) .

lievä toksisuus

erlotinibiannosta ei pidä muuttaa lievän toksisuuden vuoksi. Paikallisen hydrokortisonin (1% tai 2, 5% emulsiovoidetta) tai klindamysiinin (1% geeliä) käyttöä voidaan harkita.

kohtalainen toksisuus

erlotinibiannosta tulee muuttaa kliinisen arvion perusteella. Hoitovaihtoehtoja voivat olla:

* hydrokortisoni (2, 5% emulsiovoidetta);

* klindamysiini (1% geeliä);

• pimekrolimuusi (1% emulsiovoidetta);

* doksisykliini (100 mg kahdesti vuorokaudessa);

• Minosykliini (100 mg, po kahdesti vuorokaudessa).

vaikea toksisuus

erlotinibiannosta on pienennettävä. Metyyliprednisoloniannospakkauksen lisäämistä voidaan kuitenkin harkita. Jos ihottuma ei hoidosta huolimatta häviä 2-4 viikossa, suositellaan erlotinibihoidon keskeyttämistä.

tulevaisuudennäkymät

tämänhetkiset tiedot viittaavat siihen, että haimasyöpäpotilaiden eloonjäämishyödyn saamiseksi tarvitaan vähintään asteen 2 ihottuma. Monet kysymykset ovat edelleen ratkaisematta, kuten gemsitabiinin vaikutus ihottuman kehittymiseen, EGFR-tilan korrelaatio tai EGFR-mutaatioiden esiintyminen ihottuman kanssa. On erityisen tärkeää tutkia, lisäisikö erlotinibiannoksen suurentaminen kliinistä hyötyä, kunnes ihottuma kehittyy. Eston spesifisyyttä muihin tyrosiinikinaasireseptoreihin nähden ei ole vielä täysin määritelty. Vielä ei ole täysin ymmärretty, miksi lumelääkettä saaneille potilaille kehittyi ihottumaa ja elinaika piteni. Lisätutkimuksissa tulisi arvioida, millaisille potilaille ihottuma todennäköisesti kehittyy. Niiden potilaiden genotyypillä, joille kehittyy ihottuma ja jotka reagoivat hoitoon, saattaa olla merkittävä rooli hoidon etenemisessä.

johtopäätös

johtopäätöksenä erlotinibin aiheuttamaa ihoihottumaa tulee hoitaa mahdollisimman intensiivisesti, jotta mahdollisesti hyödyllistä hoitoa voidaan jatkaa. Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi, keillä potilailla on suurempi todennäköisyys sairastua ihottumaan ja onko erlotinibiannoksen lisäämisestä ja siten ihottuman kehittymisen mahdollisuudesta kliinistä hyötyä.

1. Jemal a, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, Thun MJ. Syöpätilastot, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
2. Saif MW. Haimasyöpä: highlights from the 42nd annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 2006. JOP. J Haima (Online) 2006; 7: 337-48.
3. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, et al. Gemsitabiinin eloonjäämisen ja kliinisen hyödyn paraneminen ensilinjan hoitona pitkälle edennyttä haimasyöpää sairastaville potilaille: satunnaistettu tutkimus. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.
4. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer a, Hecht JR, Gallinger S, et al. Erlotinibi ja gemsitabiini verrattuna pelkkään gemsitabiiniin potilailla, joilla on pitkälle edennyt haimasyöpä: Kanadan kansallisen syöpäinstituutin kliinisen tutkimusryhmän faasin III tutkimus. J Clin Onkol 2007; 25: 1960-6.
5. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovski E. epidermaalinen kasvutekijän reseptori ja sen ligandit terapeuttisina kohteina ihmisen kasvaimissa. Sytokine Growth Factor Rev 1996; 7:133-41.
6. Davies DE, Chamberlin SG. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin kohdentaminen karsinoomien hoitoon. Biochem Pharmacol 1996; 51:1101-10.
7. Baselga J, Mendelsohn J. epidermaalinen kasvutekijäreseptori rintasyövän hoidon kohteena. Breast Cancer Res Treat 1994; 29: 127-38.
8. Mitchell EP, Perez-Soler R, Van Cutsem E, Lacouture ME. Egfrin dermatologisen toksisuuden kliininen esitystapa ja patofysiologia. Oncology (Williston Park) 2007; 21(11 Suppl 5): 4-9.
9. Gerdes S, Mrowietz U. follikulaarinen ihottuma erlotinibihoidon (Tarceva) aikana. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 855-7.
10. Boeck S, Hausmann A, Reibke R, Schulz C, Heinemann V. vaikea keuhko-ja ihotoksisuus gemsitabiini-ja erlotinibihoidon aikana metastasoituneen haimasyövän hoidossa. Syöpälääkkeet 2007; 18: 1109-11.
11. gutzmer R, Werfel T, Kapp a, Elsner J. EGF-reseptorin eston Ihovaikutukset ja niiden hoito. Hautarzt 2006; 57:509-13.
12. National Cancer Institute, Yhdysvaltain kansallinen terveysinstituutti. Yleiset Myrkyllisyyskriteerit v2. 0 (CTC). https://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_archive.html (Julkaisupäivä 30.4.1999. Accessed 14 Tammikuu 2008).
13. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Ihon haittavaikutukset syöpäpotilailla, joita hoidettiin antiepidermaalisella kasvutekijäreseptorin vasta-aineella C225. Br J Dermatol 2001; 144; 1169-76.
14. Tan AR, Steinberg SM, Parr AL, Nguyen D, Yang SX. Merkkiaineet epidermaalisen kasvutekijän reseptorireitissä ja ihotoksisuus erlotinibihoidon aikana. Ann Onkol 2008; 19: 185-90.
15. Pollack VA, Savage DM, Baker DA, Tsaparikos KE, Sloan DE, Moyer JD, et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor-associated tyrosiinifosforylation in human carinoomas with CP-358,774: dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 739-48.
16. Mitra SS, Simcock R. Erlotinib aiheutti ihottumaa, joka varasti ihoa aiemmassa sädehoitokentässä. J Clin Onkol 2006; 24: e28-9.
17. Lacouture ME, Hwang C, Marymont MH, Patel J. Temporal dependence of the effect of radiation on erlotinibin indusoima ihottuma. J Clin Onkol 2007; 25: 2140.
18. Harari PM, Huang S. säteily yhdistettynä EGFR-signaalin estäjiin: pään ja kaulan alueen syöpä keskittyy. Semin Radiat Oncol 2006; 13: 38-44.
19. National Cancer Institute, Yhdysvaltain kansallinen terveysinstituutti. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). https://ctep.cancer.gov/reporting/ ctc_v30.html (Publish date August 9, 2006; Accessed January 14, 2008)
20. Perez-Soler R. Ihottuma epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjien tehon korvikkeena keuhkosyövässä. Clin Lung Cancer 2006; 8 Suppl 1: S7 – 14.
21. Tang PA, Tsao MS, Moore MJ. Katsaus erlotinibiin ja sen kliiniseen käyttöön. Expert Opin Pharmacother 2006; 7: 177-93.
22. Saif MW, Kim R. Setuksimabiin liittyvien ihotoksisuuksien esiintyvyys ja hoito. Expert Opin Drug Saf 2007; 6: 175-82.
23. Saif MW, Cohenuram M. Panitumumabin rooli metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa. Clin Colorectal Cancer 2006; 6: 118-24.
24. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Korrelaatio ihottuman kehittymisen ja tehon välillä epidermaalisen kasvutekijän reseptorityrosiinikinaasin estäjällä erlotinibilla hoidetuilla potilailla kahdessa suuressa faasin III tutkimuksessa. Clin Cancer Res 2007; 13: 3913-21.
25. Lacouture ME, Melosky BL. Ihoreaktiot syöpälääkkeiden kohdistaminen epidermaalinen kasvutekijä reseptori: dermatologia-onkologia näkökulmasta. Skin Therapy Lett 2007; 12: 1-5.
26. Gridelli C, Maione P, Amoroso D, Baldari M, Bearz A, Bettoli V, et al. Erlotinibin aiheuttaman ihottuman kliininen merkitys ja hoito ei-pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla: asiantuntijapaneelin kokouksen tulokset. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 66: 155-62.
27. Peréz-Soler R, Saltz L. Ihohaittavaikutukset HER1 / EGFR-kohdeaineilla: onko niillä hopeareunus? J Clin Onkol 2005; 23: 5235-46.
28. Lynch TJ Jr, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated Cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management. Onkologi 2007; 12: 610-21.