käyttäytymisen aktivointijärjestelmän herkkyys liittyy aivojen μ-opioidireseptorien saatavuuteen

Abstrakti

vahvistusherkkyysteorian mukaan käyttäytymisen aktivointi-ja inhibitiojärjestelmät (BAS ja BIS) ohjaavat lähestymistapaa ja välttämiskäyttäytymistä mahdollisesti palkitsevissa ja rankaisevissa tilanteissa. Heidän perustoimintansa oletettavasti selittää yksilölliset erot käyttäytymismalleissa, kun henkilö kohtaa merkkejä palkitsemisesta ja haitasta. BAS: n ja BIS: n neurokemialliset emäkset ovat kuitenkin säilyneet huonosti. Tässä käytimme in vivo positroniemissiotomografiaa µ-opioidireseptorin (Mor) spesifisellä ligandilla karfentaniililla testataksemme, liittyisivätkö yksilölliset erot MOR: n saatavuudessa BAS: iin tai BIS: ään. Skannasimme 49 tervettä koehenkilöä ja mittasimme heidän BAS-ja BIS-herkkyytensä bis / BAS-asteikoilla. BAS, mutta ei bis-herkkyys oli positiivisesti yhteydessä Mor-saatavuuteen frontaalisessa aivokuoressa, amygdalassa, ventraalisessa striatumissa, brainstemissa, cingulate cortexissa ja insulassa. Voimakkaimpia assosiaatioita havaittiin BAS-alalajissa ”hauskaa etsimistä”. Tuloksemme viittaavat siihen, että endogeeninen opioidijärjestelmä on BAS: n taustalla ja että erot MOR: n saatavuudessa voivat selittää yksilöiden väliset erot palkitsemiskäyttäytymisessä.

Johdanto

vahvistaminen-herkkyysteoria (rst) ehdottaa, että kaksi neurofysiologisesti erotettavaa järjestelmää ohjaa ihmisen käyttäytymistä mahdollisesti hyödyllisten ja haitallisten kohtaamisten aikana ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Behavioral activation/approach system (BAS) on appetiivis–motivoiva järjestelmä, joka aktivoituu palkitsemisen kulutuksesta ja ehdollistetuista palkitsemisen tai rankaisemattomuuden signaaleista, laukaisemalla lähestymiskäyttäytymisen. Bis (behavioral inhibition system), toisaalta, on aversiivinen motivaatiojärjestelmä, joka aktivoituu rangaistuksesta, palkitsemisen menetyksestä, uutuudesta tai epävarmuudesta, ja se estää käyttäytymistä, joka voi johtaa negatiivisiin tuloksiin. ( Pickering ja Gray, 1999 ) näiden järjestelmien suhteellinen toiminta oletettavasti selittää, lähestyvätkö yksilöt mahdollisesti palkitsevia tavoitteita tai estävätkö tai poistavatko ne käyttäytymistään niihin liittyvien riskien vuoksi (Gray, 1970 ). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että herkkyys (ts. perusaktiivisuus) näiden järjestelmien vaikuttaa laajasti yksilöiden käyttäytymistaipumuksiin: ihmiset, joilla on korkea BAS-herkkyys, etsivät innokkaasti palkintoa, ovat sosiaalisesti ulospäin suuntautuneita ja avoimia uusille kokemuksille, kun taas matala BAS-herkkyys liittyy introversioon ja masennukseen ( Carver and White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch ym. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). Toisaalta korkea BIS-herkkyys liittyy ahdistuneisuuteen ja välttämiskäyttäytymiseen, ja henkilöt, joilla on korkea BIS-herkkyys, välttävät usein ahdistusta aiheuttavia tilanteita ( Carver and White, 1994 ).

RST postulates separable yet interacting neuroanatomical systems based BAS and BIS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ). Aivojen dopaminergisten palkitsemispiirien, mukaan lukien ventraalinen tegmental-alue, ventraalinen striatum ja niiden ennusteet etuotsalohkoon, on ehdotettu säästävän BAS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ; Depue and Collins, 1999 ). Suurin osa fMRI-tutkimuksista tukee tätä väitettä osoittamalla, että BAS—herkkyys-mitattuna itse—raporteilla-liittyy positiivisesti palkita-cue-aktivoituihin hemodynaamisiin vasteisiin palkitsemispiireissä ( Beaver et al. , 2006 ; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). BIS: n tärkein anatominen substraatti on septo-hippokampusjärjestelmä, joka koostuu varsinaisesta hippokampuksesta, hammasproteesigyruksesta, entorhinaalisesta aivokuoresta, subikulaarisesta alueesta ja posteriorisesta cingulate-aivokuoresta ( Gray ja McNaughton, 2000 ). Myös mantelitumake ja etuotsaluun ja cingulate cortices on yhdistetty BIS-funktioon ( Gray, 1987 ; Gray ja McNaughton, 2000 ).

vaikka BAS: iin ja BIS: ään liittyvien aivojen toiminnallisten mekanismien ymmärtäminen on edistynyt, niitä palvelevat neurokemialliset mekanismit ovat edelleen epäselviä. Vaikka dopaminerginen neurotransmissio liittyy usein BAS ( Gray, 1987 ; Pickering ja Gray, 1999) sekä eläinkokeiden että ihmisen molekyylitason neuroimaging-tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että endogeeninen opioidijärjestelmä ja erityisesti µ-opioidireseptorit (MORs) saattavat olla toinen tärkeä neurokemiallinen väylä, joka tukee HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN toimintoja. Eläimillä opioiderginen järjestelmä moduloi lähestymiskäyttäytymistä ja palkitsemistoimintoja ( Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), jotka molemmat ovat BAS: n olennaisia piirteitä. Ihmisen positroniemissiotomografia ( PET) tutkimukset viittaavat myös siihen, että yksilölliset erot BAS-ohjautuvassa käyttäytymisessä ovat yhteydessä MOR-järjestelmään, koska MOR-saatavuus liittyy ominaisuuteen impulsiivisuus (Love et al. , 2009 ). Lisäksi korkea BAS herkkyys voi altistaa yksilöiden kehittää riippuvuuksia (Johnson et al. , 2003)ja vuorostaan sekä alkoholia (Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011)ja kokaiini (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005) riippuvuudet liittyvät lisääntyneeseen MOR-saatavuuteen palkitsemispiireissä. Lopuksi MOR-saatavuuteen liittyy myös ihmissuhteiden läheisyys ( Nummenmaa ym. , 2015), joka sopii aiemmin vakiintuneeseen BAS: n ja prososiaalisuuden yhdistykseen ( Carver and White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

rajalliset todisteet yhdistävät morsin myös BIS: ään. Ensinnäkin opiaattien anksiolyyttiset vaikutukset (Colasanti et al. , 2011) viittaavat siihen, että opioidergisten piirien aktivoituminen saattaa heikentää lähtötason BIS-aktiivisuutta. Toiseksi ihmisillä, jotka tyypillisesti välttävät haitallisia tilanteita, on kohonnut MOR-saatavuus frontaalisessa aivokuoressa ( Tuominen et al. , 2012 ). Tällainen käyttäytyminen on yleistä myös high-BIS-potilailla ( Carver And White, 1994 ), mikä viittaa siihen, että BIS voisi liittyä tonic MOR up regulation-hoitoon.

kaiken kaikkiaan aiemmat tutkimukset osoittavat, että hätäjarrutusjärjestelmä vaikuttaa palkitsemishaluun ja sosiaalisuuteen—jotka molemmat liittyvät MORs: iin—kun taas rajalliset todisteet viittaavat myös BIS: n ja MORs: n väliseen yhteyteen. MORs: n ja BAS: n (ja mahdollisesti BIS: n) tarkkaa yhteyttä ei kuitenkaan ole vielä saatu selville. Tutkittaessa, liittyykö MOR: n lähtötilanteen saatavuus BAS-ja BIS-herkkyyksiin, käytimme in vivo PET: tä erittäin selektiivisellä MOR-agonistisella ligandilla karfentaniililla yhdistettynä bas-ja BIS-asteikkoihin ( Carver And White, 1994 ). Perustuen heidän keskinäiseen osallistumiseensa palkitsemiseen, me erityisesti oletimme, että BAS olisi positiivisesti yhteydessä aivojen MOR-saatavuuteen aivojen palkitsemispiireissä.

aineistot ja menetelmät

osallistujat

tutkimusprotokolla hyväksyttiin Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin eettisessä lautakunnassa, ja tutkimus tehtiin Helsingin julistuksen mukaisesti. A priori power analysis based on effect sizes in a priori PET study on associations between personality trait variabilities and MOR availability ( Tuominen et al. , 2012) ehdotti, että n = 45 ylittävillä otoskooilla olisi yli 0,90: n teho tilastollisesti merkittävien vaikutusten havaitsemiseen R = 0,44: llä. Näin ollen tutkimme yhteensä 50 tervettä aikuista (20 naarasta, keskiarvo ± SD Ikä 32 ± 6 vuotta, vaihteluväli 19-58). Yksi koehenkilö poistettiin näytteestä, koska magneettikuvauksessa paljastui aiemmin diagnosoimaton neurologinen sairaus. Poissulkukriteereinä olivat noudattamatta jättäminen, tupakointi, yli kahdeksan viikkoannoksen alkoholinkäyttö, haastattelun ja verikokeiden perusteella määritetty päihteiden käyttö, aiempi tai nykyinen psykiatrinen tai neurologinen sairaus, keskushermostoon vaikuttava lääkitys sekä tavanomaiset PET-ja MRI-poissulkukriteerit. Koehenkilöt allekirjoittivat eettisen komitean hyväksymiä, tietoon perustuvia suostumuslomakkeita ja saivat korvauksen aika-ja matkakuluistaan. Nämä tiedot on alun perin kerätty kliinisissä tutkimuksissa SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) sekä PLEASUREPET-hankkeessa. PET: n tiedoista, jotka eivät liity tähän tutkimukseen, on julkaistu aiemmin osia (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummenmaa ym. , 2015; Tuominen ym. , 2015 ).

kyselylomakkeet

osallistujat täyttivät bis / BAS-asteikot ( Carver And White, 1994), jotka mittasivat yksilöllisiä eroja BIS: n ja BAS: n herkkyyksissä ja kuvastivat affektiivisia reaktioita lähestyvään palkkioon ja rangaistukseen. Kyselylomake koostuu 20 Likert-asteikon kysymyksestä, ja se on psykometrisesti validoitu, jotta saadaan vakaita ja luotettavia tuloksia ( Carver And White, 1994 ) eri kulttuureissa (Leone et al. , 2001 ). Kyselylomake koostuu yhdestä BIS-asteikosta ja kolmesta BAS-alaluokasta: Drive, Reward responsibility ja Fun Seeking. Kaikilla kyselylomakkeen alaluokilla on hyvät sisäisen johdonmukaisuuden reliabiliteetit (0,66 … 0,76) (Carver and White, 1994). Koska BIS: n ja BAS: n kokonaispisteet eivät korreloineet ( r = -0, 05), niitä molempia käytettiin kovariaatteina täyden volyymin regressioanalyyseissä (KS.jäljempänä). Koska MOR-järjestelmä liittyy sekä mielialaan että ahdistukseen liittyviin prosesseihin (Colasanti et al. , 2011; Lutz and Kieffer, 2013 ) osallistujat suorittivat myös Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) ja State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al. , 1983) kyselylomakkeet, joilla pyritään sulkemaan pois se, että ahdistuneet tai masennusoireet voisivat selittää tulokset.

PET-kuvantaminen ja-analyysi

tiedot hankittiin Turun PET-Keskuksen Philips nerokkuus PET-MR ja GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT-skannereilla. Radiotrakettien tuotantoa on kuvattu aiemmin (Karlsson ym. , 2015a). Laskimonsisäisen radioligand-injektion bolusannoksen (tavoiteannos 250 MBq; keskiarvo 251 MBq, SD = 11 MBq) jälkeen aivojen radioaktiivisuutta mitattiin PET-kameralla 51 minuutin ajan (Kuvan pituus kasvoi: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min), jonka resoluutio oli 3,75 mm. tutkittavat makasivat selällään koko tutkimuksen ajan. Tiedot korjattiin dead-time, decay ja mitattu fotonivaimennus ja dynaamiset PET-skannaukset rekonstruoitiin toimittajan toimittamilla standardeilla MRAC-ja MRP-menetelmillä (Alenius ja Ruotsalainen, 1997 ).

pään liikkeen korjaamiseksi dynaamiset PET-kuvat muotoiltiin ensin uudelleen kehyksestä kehykseen. Korkearesoluutioiset anatomiset Mr-kuvat (1 mm 3 resoluutiota) hankittiin Philips nerokkuus PET-MR-tai Philips Gyroscan Intera-skannereilla käyttäen T1-painotettuja sekvenssejä. Yksittäiset MR-kuvat rekisteröitiin uudelleenohjatuista kehyksistä laskettuihin summauskuviin. Takaraivokuori rajattiin käsin MR-kuviin PMOD 3.4-ohjelmistolla (PMOD Technologies Ltd., Zürich, Sveitsi) ja käytetty viitealueena. Reseptorisitoutuminen ilmaistiin bpnd: nä , joka on spesifisen ja ei-siirrettävän sitoutumisen suhde aivoissa käyttäen takaraivokuorta viitealueena. BPND laskettiin kullekin vokselille käyttäen yksinkertaistettua viitekudosmallia, jossa vertailukudoksen aika-aktiivisuuskäyrät ovat lähtötietoja(Gunn et al. , 1997 ). Aihekohtaiset parametriset bpnd-kuvat normalisoitiin MNI-tilaan T1-painotettujen MR-kuvien avulla ja tasoitettiin 8 mm: n täysleveydellä puolen maksimin kohdalla.

BAS-ja BIS-pisteiden vaikutuksia MOR: n saatavuuteen arvioitiin spm12: ssa ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) käyttäen lineaarista regressiomallia, jossa kovariaattina oli PET-kamera. Tilastollinen kynnysarvo asetettiin tasolle p < 0,05, FDR-korjattu klusteritasolla. Suoritimme myös täydentävän alue kiinnostaa (Roi) analyysi kymmenen a priori anatominen ROIs mukana palkita ja tunteita käsittely (anterior cingulate cortex, amygdala, dorsolateral prefrontal cortex, hippokampus, insula, nucleus accumbens, orbitofrontal cortex, pallidum, putamen ja thalamus). FreeSurfer 5.3: a (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) käytettiin segmentoimaan MNI-templaattiaivoja, ja Freesurferin synnyttämät segmentit yhdistettiin sitten Roi-maskien tuottamiseksi. Myöhemmin maskeja käytettiin poistamaan vokselit jokaisen ROI: n sisällä normalisoiduissa bpnd-kuvissa. Keskimääräinen ROI-wise BPND laskettiin ja sen jälkeen ennustettiin BAS-ja BIS-pisteillä käyttäen lineaarista regressioanalyysiä ja vaiheittaista lineaarista regressioanalyysiä.

tulokset

täydestä tilavuudesta tehty analyysi paljasti positiivisen yhteyden BAS-herkkyyden ja karfentaniilibnd: n välillä suuressa ryppäässä, joka ulottui molemmilla aivopuoliskoilla otsalohkosta parieto-takaraivolohkoon ( Kuva 1 ). Merkittäviä assosiaatioita havaittiin myös insulassa, talamuksessa, mantelitumakkeessa, aivorungossa ja ohimokorteissa. Lisäanalyysissä kävi ilmi, että HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN Subscale Fun Seeking vaikutus johtui pääasiassa siitä, että tilastollisesti merkittävät assosiaatiot olivat suurelta osin päällekkäisiä niiden alueiden kanssa, jotka havaittiin HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN kokonaispisteiden analyysissä. Muut osamäärät ja BIS eivät korreloineet tilastollisesti merkitsevästi MOR-saatavuuteen täyden volyymin analyysissä. Tulokset pysyivät pääosin muuttumattomina, kun koehenkilön Ikä, kallonsisäinen kokonaistilavuus (johdettu Dartel-segmentoiduista T1-kuvista), STAI-tai BDI-pisteet sisällytettiin haittakovariaateiksi.

koska sairaalloiseen lihavuuteen liittyy alentunut painoindeksi (Karlsson et al. , 2015a, b) testasimme myös, ennustaisiko BMI MOR-saatavuutta tässä ei-lihavien henkilöiden otoksessa (keskiarvo BMI = 22,9). Analyysi ei kuitenkaan paljastanut merkittäviä klustereita. Myöskään painoindeksin sisällyttäminen kovariaattina pääanalyysiin ei muuttanut tuloksia.

taulukossa 1 esitetään bis / BAS-asteikkojen ja MOR-saatavuuksien väliset ROI-tason yhteydet. karfentaniili bpnd korreloi merkittävästi BAS – kokonaisasteikon kanssa anteriorisessa cingulate cortexissa, amygdalassa, insulassa ja orbitofrontaalisessa cortexissa ( kuva 2 ), ja BAS-subscale Fun Search-asteikon kanssa mantelitumakkeessa (Pearsonin korrelaatio r = 0, 29, P = 0, 04) ja nucleus accumbensissa ( R = 0, 29, P = 0, 04). BPND: n ja BIS: n pisteiden välillä ei havaittu merkittäviä negatiivisia korrelaatioita. Vaiheittaiset regressioanalyysit osoittivat, että mantelitumakkeen BPND oli ainoa BAS-pisteiden ennustaja (β = 4, 36; R2 = 0, 09; p < 0, 05).

Keskustelu

osoitimme, että yksilölliset erot BAS-herkkyydessä ovat positiivisesti yhteydessä MOR-saatavuuteen useilla palkitsemiseen ja kipuun osallistuvilla aivoalueilla, mukaan lukien ventraalinen striatum, orbitofrontaalinen aivokuori, brainstem, cingulate cortex, insular cortex ja talamus. MOR: n saatavuuden ja BIS: n, piirteen ahdistuneisuuden tai BMI: n välillä ei kuitenkaan havaittu yhteyksiä, mikä viittaa siihen, että MOR: n saatavuus on riippumaton yleisemmistä mielialaprosesseista ja ruumiinpainosta ei-lihavilla. Yhdessä aiempien ihmisillä ja eläimillä tehtyjen tutkimusten tulosten kanssa endogeenisen opioidijärjestelmän roolista sekä kannustavan motivaation että hedonisten toimintojen kannalta ( Berridge et al. , 2010), nämä tiedot viittaavat siihen, että yksilöllinen vaihtelu MOR-saatavuudessa liittyy herkkyyteen palkita vihjeitä. Lisäksi tämänhetkiset tulokset viittaavat siihen, että BIS ei ole riippuvainen MOR-järjestelmästä.

HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN opioiderginen perusta

HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN herkkyys oli positiivisesti yhteydessä MOR: n saatavuuteen laajalti aivoissa. Tällainen laaja yhteys ei ole yllättävää, koska MOR-ilmaisu, sellaisena kuin se on kvantifioitu karfentaniilin BP ND: llä, on yhdenmukainen eri aivokuoren ja subkorttisten alueiden välillä (Tuominen et al. , 2014 ). Nykyiset tulokset viittaavat siis siihen, että BAS-herkkyys liittyy maailmanlaajuisesti aivojen MOR-sävyyn alueellisesti erityisten muutosten sijaan. Vaikka hauskaa etsivät subscale oli useimmat johdonmukainen assosiaatiot MOR saatavuus, on huomattava, että kaikki subscales osoitti samanlainen, mutta hieman vähemmän johdonmukainen assosiaatiot MOR saatavuus (KS.Taulukko 1). Nämä vaikutukset kuvastavat siten todennäköisesti HÄTÄJARRUTEHOSTIMEN yleisen herkkyyden ja MARKKINATALOUSKOHTELUJÄRJESTELMÄN välistä yleistä yhteyttä.

PREFRONTAALISILLA, cingulate-ja saaristolaisilla aivokuorilla sekä subkorttisilla alueilla, kuten ventraalisilla striatumilla, amygdalalla ja brainstemilla havaittiin alueellisia yhdistyksiä BAS-ja MOR-saatavuuden välillä. Nämä alueet käsittelevät sekä hedonisia että nociceptiivisiä signaaleja (Leknes and Tracey, 2008 ). Tietomme sopusoinnussa aiemman ihmisen PET tutkimus osoittaa, että lähtötilanne Mor saatavuus näillä alueilla liittyy impulsiivisuus (Love et al. , 2009), persoonallisuuden piirre läheistä sukua BAS ( Caseras et al. , 2003 ). Eläinkokeet ovat myös osoittaneet, että MOR-järjestelmä ajaa motivoitunutta käyttäytymistä ja palkitsemista ( Van Ree et al. , 2000; Berridge and Robinson, 2003 ). Erityisesti opioidijärjestelmä välittää mielihaluja palkitseviin ärsykkeisiin (Berridge and Kringelbach, 2008 ). Morfiinin mikroinjektiot MOR-tiheään tumakkeeseen accumbens lisäävät tykkäysreaktioita rotilla (Peciña ja Berridge, 2000 ), mikä viittaa siihen, että MORs välittää hedonisia tuntemuksia, jotka johtuvat palkitsemisesta. Näin ollen tuloksemme osoittavat, että yksilön MOR-saatavuus voi muuttaa hänen kykyään kokea hedonisia tuntemuksia ja siten vaikuttaa heidän herkkyyteensä palkita signaaleja.

PALKITSEMISPIIRIEN lisäksi BAS-herkkyys liittyi myös Mor-saatavuuteen aivoriihessä, insulassa ja anteriorisessa cingulate cortexissa. Kaikki nämä alueet osallistuvat nociceptiivisten signaalien käsittelyyn, ja MOR: lla on tärkeä rooli niiden välittämisessä ( Fields, 2004 ). MOR saatavuus striatum liittyy myös positiivisesti kipukynnys (Hagelberg et al. , 2012), mikä osoittaa, että MOR-tiheys voi vaikuttaa yksilön kipuherkkyyteen.

Tämä MORs: n kaksoisrooli sekä palkitsemisessa että kivunlievityksessä saattaa selittää, miksi henkilöt, joilla on korkea MOR: n saatavuus lähtötilanteessa, ovat motivoituneita lähestymään korkean kannustimen tavoitteita, jotka voivat johtaa fyysiseen tai sosiaaliseen kipuun. Ensinnäkin, korkea lähtötilanne Mor saatavuus voi tehostaa ilo vastauksia palkita vastaanotto. Tämän mukaisesti hiiret, joiden MOR-tiheys on alentunut, kuluttavat enemmän opiaatteja kuin verrokkinsa (Zhang et al. , 2015), mikä viittaa siihen, että he tarvitsevat suuremman opiaattiannoksen halutun mielihyvävasteen saavuttamiseksi. Samoin, ihmisen tutkimukset ovat ehdottaneet, että alhainen MOR saatavuus saattaa edistää ylensyöntiä ja liikalihavuutta, koska se voi tuottaa yksilöitä reagoimatta mielihyvää laukaisi maittava ruoan kulutus ( Karlsson et al. , 2015a, b). Toiseksi korkea MOR-tiheys tarjoaa myös parannetun kapasiteetin mahdollisen fyysisen (Zubieta et al. , 2001)tai sosiaalinen (Hsu et al. , 2013) harm experienced while trying to rewards ( Peciña et al. , 2015 ). Tämä yhdistelmä MOR-riippuvainen kohonnut euforinen kapasiteetti ja korkea kivunsietokyky voi tehdä korkea-BAS yksilöiden hyvin varustettu impulsiivisesti lähestyä palkintoja ( Love et al. , 2009 ).

on kuitenkin selvää, että MOR-järjestelmä ei yksin määritä ihmisen palkinnonhakutaipumuksia. Mor-järjestelmän lisäksi dopamiini-ja endokannabinoidijärjestelmät edistävät motivaatio-ja palkitsemistoimintoja ( Mahler et al. , 2007; Fields and Margolis, 2015). Itse asiassa jo RST: n varhaiset formulaatiot viittasivat siihen, että dopaminergiset piirit edistäisivät BAS: n toimintaa ( Gray, 1987 ; Pickering ja Gray, 1999). Nykyiset tiedot viittaavat siis siihen, että ihmisen palkitsemisherkkyys voidaan määrittää useiden neurotransmitterijärjestelmien välisillä vuorovaikutuksilla; tätä ajatusta tukee myös aikaisempi työ, jossa korostetaan, miten dopamiini-opioidi-vuorovaikutukset ovat kriittisiä palkitsemis-ja motivaatiojärjestelmään liittyvissä olosuhteissa, kuten riippuvuudessa ( Mick et al. , 2015) ja lihavuus ( Tuominen ym. , 2015 ).

aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että korkea Bass-herkkyys saattaa altistaa riippuvuushäiriöille ( Johnson ym. , 2003; Franken et al. , 2006), ja toiminnalliset neuroimaging tutkimukset viittaavat siihen, että tämä yhteys saattaa välittyä lisääntynyt neuraalinen herkkyys palkita signaaleja korkea-BAS yksilöiden ( Beaver et al. , 2006 ; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). Tietojemme mukaan korkea MOR-saatavuus voi lisätä yksilön palkitsemisherkkyyttä, mikä edistää käyttäytymistä, joka useammin aktivoi Mor-järjestelmän ja mahdollisesti tekee yksilöstä alttiimman riippuvuudelle. Tätä selitystä tukevat ihmiset, joilla on geneettisesti määritetty alentunut MOR saatavuus ( Peciña et al. , 2015)ovat vähentäneet todennäköisyyttä kehittää huumeriippuvuus ( Schwantes-an et al. , 2015 ). Lisäksi MOR: n saatavuus on koholla kokaiinin ja alkoholin väärinkäyttäjien päihteettömyyden alkuvaiheessa ( Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005; Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011), mikä viittaa siihen, että MORs: n sääntelyn lisääminen selittää näiden aineiden himon. Sopusoinnussa näiden kliinisten havaintojen, Mor saatavuus terveillä yksilöillä liittyy myös persoonallisuustekijän ominaisuus impulsiivisuus (Love et al. , 2009), osoittaen, että kliiniset esimerkit voivat olla yksinkertaisesti saman ilmiön äärimmäisiä muotoja. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että MOR: n saatavuus saattaa osittain selittää ihmisen palkitsemisherkkyyden sekä terveillä yksilöillä että potilasryhmillä.

MOR: n saatavuus on aiemmin yhdistetty lihavuuteen, joka liittyy myös BAS: n muuttuneeseen herkkyyteen ( Dietrich ym. , 2014 ). Erityisesti, lihavia yksilöitä on huomattavasti pienempi maailmanlaajuinen Mor saatavuus kuin normaalisti painotettu valvontaa ( Karlsson et al. , 2015a, b). Emme kuitenkaan löytäneet mitään yhteyttä MOR-saatavuuden ja BMI: n välillä tässä normaalipainoisten henkilöiden otoksessa. Tämä tulos viittaa siihen, että lihavuus voi muuttaa MOR-toimintaa ja BAS-herkkyyttä vain tietyn painorajan yläpuolella, kun taas normaalipainoisilla nämä prosessit eivät ole kertyneet.

koesuunnittelumme ei salli syysuhteen suunnan erottamista. On todellakin mahdollista, että nykyiset tulokset heijastavat endogeenisen MOR-järjestelmän geneettisesti määräytynyttä roolia ruokahalua hillitsevän käyttäytymisen säätelyssä tai vaihtoehtoisesti tällaisesta käyttäytymisestä johtuvia neuroplastisia muutoksia. On myös mahdollista, että vaikutus on kaksisuuntainen. Muut todisteet tukevat tätä selitystä. Ensinnäkin OPRM1-geenin tiedetään vaikuttavan MOR-ilmentymiseen (Zhang et al. , 2005; Mague et al. , 2009) ja karfentaniilisidonta (Peciña et al. , 2015 ). Toiseksi molemmat BAS herkkyys ( Salavert et al. , 2007)ja MOR availability (Karlsson et al. , 2015b ) yksilön voi vaihdella riippuen sisäisestä tilasta ja ympäristöstä. Näin ollen muutokset käyttäytymisessä voivat ohittaa geneettiset taipumukset ja muuttaa sekä MORs: n että BAS: n perussävyä.

tuloksemme viittaavat siihen, että yksilölliset erot MOR-järjestelmässä eivät selitä BIS-riippuvaista käyttäytymistä. Tämä on sopusoinnussa aiemman tutkimuksemme kanssa, jossa ei havaittu yhteyttä kiintymysahdistuksen ja MORINVARAISUUDEN välillä ( Nummenmaa ym. , 2015 ). Sekä ihmisillä että eläimillä tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että Mor: n sijaan serotonerginen järjestelmä on uskottava neuromolekulaarinen ehdokas, joka ylläpitää BIS: stä riippuvia välttämistoimintoja. Serotonergisen järjestelmän aktivointi on ratkaisevaa jyrsijöiden välttämiskäyttäytymisen kannalta (Deakin and Graeff, 1991), ja serotoniinin kuljettajaproteiinin ilmentymisen geneettiset vaihtelut vaikuttavat pelkopiirin reagointikykyyn akuutteihin uhkasignaaleihin ihmisillä (Hariri et al. , 2002 ). Lopuksi serotoniinitasojen akuutti alentaminen tryptofaanin ehtymisen avulla poistaa rangaistuksesta riippuvan eston (Crockett et al. , 2009), mikä viittaa siihen, että serotoniinijärjestelmän yksilölliset erot voivat olla BIS: n taustalla. Tätä on kuitenkin testattava tulevissa tutkimuksissa.

rajoitukset

selvin rajaus tutkimuksessamme on se, että suorien mittausten sijaan käytimme omailmoituksia palkitsemis-ja rangaistussignaalien herkkyyden arvioimiseksi. Kuitenkin aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä self-raportit kuvaavat tarkasti taipumuksia harjoittaa lähestymistapa / välttäminen käyttäytymistä (Johnson et al. , 2003; Coplan et al. , 2006; Kimbrel et al. , 2010) ja ne liittyvät myös vastaavien neuropiirien toimintaan, kuten neuroimaging-kokeet ( Beaver et al. , 2006; Barrós-Loscertales et al. , 2006a, b; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010 ; Costumero et al. , 2013 ). On myös korostettava, että tulosmittarimme (BP ND) ei tee eroa reseptoritiheyden, affiniteetin ja endogeenisen välittäjäaineen miehityksen määrän välillä. Itse Mor-tiheys määräytyy kuitenkin pitkälti pitkän aikavälin endogeenisen välittäjäaineen sävyn perusteella.: matala opioidisävy johtaa suureen reseptoritiheyteen ja visa versa (McConalogue et al. , 1999; Lesscher ym. , 2003; Rajashekara et al. , 2003 ). Näin ollen voidaan olettaa, että perustason MOR-saatavuus liittyy pitkän aikavälin endogeeniseen MOR-sävyyn.

johtopäätökset

osoitamme, että opioiderginen järjestelmä välittää keuhkoahtaumatautia, mutta ei BIS: n toimintaa terveillä aikuisilla. Korkea BAS-herkkyys ilmeni kohonneena aivojen MOR-saatavuutena aivoalueilla, jotka osallistuvat palkinto-ja kiputietojen käsittelyyn. BAS: llä ja BIS: llä näyttää siten olevan itsenäinen neuromolekulaarinen perusta. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että yksilölliset erot aivojen MOR-saatavuudessa voivat selittää, miksi jotkut ihmiset hakevat palkkiota aktiivisemmin kuin toiset, ja siten tarjota mahdollisen neurobiologisen selityksen käyttäytymiseemme, kun kohtaamme palkitsemisen signaaleja.

Rahoitus

tätä tutkimusta on tukenut Suomen Akatemia (MIND program grant 265915 L. N., 138145 I. P. J. ja 218072 R. H.), ERC Starting Grant 313000 L. N. ja ERC Advanced Grant 232946 R. H. Rahoittajilla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelussa, tiedonkeruussa ja analysoinnissa, julkaisupäätöksessä tai käsikirjoituksen laatimisessa.

eturistiriita . Ei ilmoitettu.

., et al. . (

).

.

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.

J ., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

l div>., et al. . (

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

(

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.

., et al. . (

).

.

,

,

–

.